KR820000368B1 - 티아졸 유도체의 신규 합성법 - Google Patents

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Description

티아졸 유도체의 신규 합성법

본 발명은 티아졸 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염의 신규합성법에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 제2위치에 치환체를 갖는 티아졸 유도체의 신규 합성법에 관한 것이다.

본 발명에 의해, 하기의 일반식 (Ⅰ)

(식중, A는 산소, 유황, 이미노, 알킬이미노, 또는 알케닐이미노기이고, R'는 알킬, 페닐 또는 치환테닐기임)으로 표시되는 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.

본 명세서에 기재된 여러가지 용어들은 다음과 같은 정의를 갖는다. “알킬”은 1∼5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 지방족기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸기 등을 의미한다. “알케닐”은 2∼5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 지방족기, 예를 들면 비닐, 알릴, 메탈릴, 1－펜테닐, 2－이소펜테닐기등을 의미한다. “치환페닐”은 1∼3개의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다. 본 발명의 방법에 역으로 영향을 미치지 아니하는 한 어떠한 기라도 페닐기에 배치시킬 수 있다. 그 예로서 알킬, 알케닐, 아랄킬, 알키닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 니트로 기등을 들 수가 있다. 또한, 페닐기에 구조식

(식중, R¹은 수소, 알킬, 사이클로알킬－알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬이고, R²는 카르복시, 보호된 카르복시 또는 시아노기임)로 표시되는 기를 치환시킬 수 있다. 보호된 카르복시는 알콕시, 아랄콕시, 아릴옥시로 에스테르화시킨 카르복시기를 의미한다. 상기한 기들은 R¹기가 알킬기일 경우 알킬기상에 있어도 좋다.

또한, “알키닐”은 2∼5개의 탄소원자를 갖는 기, 예를 들면 1－프로피닐, 2－프로피닐, 1－부티닐, 2－펜티닐기 등을 의미한다. “할로겐”은 불소, 옥소, 염소 및 취소를 의미한다. “알콕시”는 1∼5개의 탄소원자를 갖는 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i－프로폭시, 부톡시, t－부톡시, 펜톡시기를 의미한다. “사이클로알킬－알킬”은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로 부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등으로 치환시킨 알킬을 의미한다. “아랄킬”은 6∼10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 예를 들면 페닐 및 나프틸로 치환시킨 알킬을 의미한다. “아랄콕시”는 아랄킬기를 갖는 에테르기를 포함한다. “아릴옥시”는 6∼10개의 탄소원자를 갖는 기, 예를 들면 페녹서 및 나프톡시기를 의미한다.

본 발명자는 또한 제2위치에 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 페녹시, 페닐티오, 아닐리노기들의 치환체를 갖는 티아졸 유도체를 제조하는 합성법을 연구했다. 제2위치에 치환체를 갖는 혹종의 티아졸 유도체가 항염증제, 진통제, 류우머티즘치료제 및 해열제로서 유용한 약제인 것은 공지이다(일본국 특허공개 제69075호/1975참조). 초기의 방법은 1－알콕시－2－할로게노에틸 이소티오시아네이트를 구조식 R'AH(R' 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시되는 화합바물과 반응시킨 다음에 생성되는 티아졸린 유도체로부터 알코올을 제거하여 최종적으로 성취할 수 있다. 엘더피일드(Elderfield)에 의한“이종환식화합물 (Hetero

cyclic Compounds) 5,548에 기재된 바와 같이, 제2 위치에 알콕시 또는 하이드록시로 치환시킨 티아졸 유도체를 제조하는 다수의 방법이 개발되었다. 그러나, 이 방법들은 몇 가지 점, 예를 들면 수율이 나쁘고, 고가이거나 또는 출발물질을 구하기가 어렵고, 불리한 시약에 의한 공기오염등의 결점을 갖는다.

한편, 본 발명의 방법은 수율이 양호하고, 출발물질이 저렴하고 용이하게 구할 수 있으며, 조작이 간편한 이점을 갖는다.

이소티오시아네이트로부터 티아졸린 유도체를 제조하기 위한 몇가지 방법이 공지이다[Synthetic Communications. 5,143(1975) 및 Heterocycles, 7,109(1977) 참조]. 이 참조문헌은 생성된 티아졸린으로부터 티아졸 유도체를 제조하는 방법을 기재하지 않았다.

한편, 일본국 특허공고 제31,346호/1975명세서에는 티아졸린으로부터 티아졸 유도체를 제조하는 방법이 기재되었다. 그러나, 이 방법은 4 및 5 양위치에 치환시킨 티아졸린만으로 행할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 신규하며, 제2위치에 치환체를 갖는 티아졸 유도체를 경제적으로 그리고 양호한 수율로 제조할 수 있다.

본 발명에 의한 방법은 다음식으로 나타낼 수 있다.

(식중, X는 할로겐이고, R은 알킬이고, A 및 R'는 상기한 것과 동일하다).

본 발명의 방법은 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 2단계, 즉 (Ⅰ)산수용체 존재하에 1－알콕시－2－할로게노에틸 이소티오시아네이트(Ⅳ)와 구조식 Ⅲ의 화합물 (식중, A 및 R'은 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다)과의 반응 및 (2)생성된 티아졸린 유도체(Ⅱ)의 알코올 제거반응.

제1단계(1단계)의 출발물질인 1－알콕시－2－할로게노에틸 이소티오시아네이트는 신규하며, 그 제조는 이후에 기술한다. 더 적합한 화합물(Ⅳ)은 1－이소부톡시－2－할로게노에틸 이소티오시아네이트인데, 그 이유는 휘발성이 적고 구하기가 용이하기 때문이다.

단계 1에서 사용한 구조식 Ⅲ의 화합물의 예로 저급알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 펜탄올), 알칸티올(예, 메탄티올, 에탄티올 및 프로판티올), 페놀, 치환페놀, 티오페놀, 치환 티오페놀, 알킬아민(예, 에틸아민, 프로필아민 및 이소부틸아민), 디알킬아민(예;디에틸아민 및 디프로필아민

), 알킬알케닐아민(예, 에틸 알릴아민), 아닐린, 치환아닐린, N－알킬아닐린(예, N－메틸아닐린, N－에틸아닐린 및 N－프로필아닐린), N－알케닐아닐린(예, N－알릴아닐린 및 N－메탈졸아닐린), N－알킬 치환 아닐린 및 N－알케닐치환 아닐린을 들 수가 있다. 치환페놀, 티오페놀, 아닐린, N－알킬아닐린 및 N－알케닐아닐린의 벤젠환 상의 치환체로 본 발명의 방법에 역으로 영향을 미치지 아니하고, R¹기에 대해서 이미 정의한 것들을 들 수가 있다.

단계 1의 반응은 산수용체 존재하에서 행한다. 사용되는 산수용체의 예로 알칼리 금속 알콕사이드(예, 소디움 에톡사이드, 또는 포태슘 t－부톡사이드), 알칼리금속 탄산염(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨), 수화나트륨, 알킬아민(예, 트리에틸아민), 마그네슘, 분자체등을 들수가 있다. 반응은 수화나트륨 또는 탄산칼륨 존재하에서 온화하게 진행시킨다.

반응용매의 예로서 알코올(예, 에탄올), 케톤(예, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴(예, 아세토니트릴), 에테르(예, 디옥산, 모노글림 및 디글림), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 할로게노탄화수소(예, 디클로로에탄 및 사염화탄소), 디메틸포름아미드등을 들수가 있다. 이 용매는 단독으로 또는 혼합형으로 사용한다. 산수용체로서 탄산칼륨을 사용할 경우 고수율을 얻기 위해 아세톤 및 아세토니트릴을 사용하는 것이 적합하다. 반응온도는 기타 반응조건에 따라 좌우되지만, 이 반응은 실온에서 온화하게 진행시킬 수 있다.

제2단계(2단계)의 알코올－제거반응은 촉매량의 산존재하에 행한다. 유기 및 우기산 이외의 루이스산을 사용할 수 있다. 이 산의 예로서 벤젠슬폰산, p－톨루엔슬폰산, 초산, 염산, 황산, 황산수소칼륨, 인산 인산 2수소칼륨, 염화알루미늄 및 염화아연등을 들수가 있다. 부차적으로, 피리딘하이드로클로라이드와 같은 강산의 염류를 또한 사용할 수 있다.

화합물 Ⅳ는 1단계 반응도중 극히 소량이 분해를 일으켜, 이소티오시안산 또는 할로겐화수소산을 생성시킨다. 화합물 Ⅲ이 촉매량의 산을 생성시키고, 1단계 및 2단계 반응을 연속적으로 행하는 조건하에서 2단계 반응 도중 산을 부가할 필요가 없다.

알코올 제거반응은 생온 또는 가열하에 행할수 있다. 그러므로, 반응온도는 약 20℃내지 약 200℃사이이다. 필요에 따라 1단계 반응에서 예시한 용매를 사용할 수 있지만 용매는 반드시 필요한 것은 아니다.

1단계 및 2단계는 화합물 2를 단리시키지 않고 연속적으로 행할 수 있다. 2단계에서 산부가는 상기한 경우에 생략할 수 있다. 화합물 Ⅰ은 반응화합물 Ⅲ이 아민 또는 아닐린인 경우, 즉 구조식 R' AH에서 A가 이미노, 알킬이미노 또는 알케닐이미노기인 경우 1단계의 조작에 의해서만 수득될 수 있다.

원료화합물 Ⅳ는 신규한 화합물이며, 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

식중, Y 는 할로겐, 알콕시 또는 아실옥시이고, X 및 R는 상기한 것과 동일하다. 화합물 V의 아실옥시는 2내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 지방족 기로서 예를들면 아세톡시, 프로피오닐옥시 등을 들수가 있다.

상기한 바와 같이, 화합물 V에 이소티오시아노기를 도입하면 화합물 Ⅳ를 생성시킨다. 이소티오시안화는 1,1－디알콕시－2－할로게노에탄 및 1－아실옥시－1－알콕시－2－할로게노에탄올 반응시킬 경우, 임의로 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로에탄, 사염화탄소등의 불활성유기용매중에서 티오시안산의 염(예, 티오시안산 암모늄 또는 티오시안산 칼륨), 루이스산(예, 사염화규소, 염화 알루미늄, 염화아연, 사염화티탄, 또는 염화 제2구리) 또는 이소티오 시안산의 염(예, 테트라이소티오시안산 규소)으로 행할 수 있다. 반응은 상온 또는 필요에 따라 가열시켜 행할 수 있다.

티오시안산의 염 또는 이소티오시안산의 염을 알코올 중에서 반응시키면 이소티오시아노기를 1－알콕시－1,2－디할로게노에탄에 도입시킬 수 있다. 사용할 수 있는 알코올의 예로 메탄올, 에탄올, 프로판올, t－부탄올등을 사용할 수 있다. 이 반응은 실온 또는 가열시켜 행할 수 있다.

부차적으로, 알콕시에텐을 할로겐화시켜 제조한 1－알콕시－1,2－디할로게노에탄온 부서지기 쉬우면 휘발성이다. 그러므로, 이 화합물은 알콕시에텐을 할로겐화시켜 제조한 후에 단리시키지 않고 이소티오시안화시킬수 있다. 선택적인 방법으로, 이소티오시안화제를 알콕에텐용액에 부가한 다음에 할로겐화제를 부가한다. 통상으로, 할로겐화제는 상기한 화합물 Ⅳ의 제조에 사용할 수 있다. 이 방법에서, 염소 취소가 적합하다.

2단계 반응의 생성물은 필요에 따라 가수분해시킬 수 있다. 이 가수분해 반응은 카르복실산 에스테르를 예를들면 물 또는 적당한 용매를 함유하는 수용액 중에서 산(예, 염산, 황산, 취화수소산 또는 초산)또는 염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)로 가수분해 시키는데 흔히 사용되는 어떠한 방법으로든지 행할 수 있다.

2단계 반응의 생성물이 말로네이트일 경우, 가수분해 도중 탈카르복실화가 경우에 따라서 종료될지라도, 필요에 따라 상기한 말로네이트를 더욱 탈카르복실화 시킨다. 이 탈카르복실화는 생성물을 가열히키는 등의 종래의 방법으로 용이하게 행할 수 있다. 촉매량의 초산으로 가열시키는 것이 탈카르복실화에 대해서 극히 효과적이다.

한편, 프로피온산 잔류물은 물과 혼화할 수 있는 용매중에서 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 중탄산염으로 환류시켜 2－메틸 말론산의 디에스테르로부터 전이시킬 수 있다. 사용되는 알칼리금속 탄산염 및 중탄산염의 예로 탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 들수가 있다.

사용할 수 있는 용매의 예로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디옥산 에틸렌글리코올, 아세톤, 메틸에틸 케톤등을 들수가 있다.

또한, 이와 같이 수득된 화합물 Ⅰ은 종래의 방법으로 약리적으로 허용되는 비독성염으로 전환시킬 수 있다. 그 예로서, 알칼리금속염(예, 나트륨, 칼륨 및 리튬염), 알칼리토금속(예, 칼슘, 마그네슘 및 바륨염) 및 알루미늄염을 들 수가 있다.

상기한 바와 같이 본 발명의 방법은 제2위치에 치환된 티아졸 유도체, 특히 우수한 치료작용을 갖는 티아졸 유도체를 제조하는데 극히 유용하다.

그리하여, 본 발명은 2－치환 티아졸 유도체를 함유하는 유용한 약제를 제조하기 위한 신규하고 우수한 제조방법을 제공해 준다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

1－에톡시－2－브로모에틸 이소티오시아네이트

2－브로모아세토알데히드 디에틸아세탈(4.0g), 무수벤젠(40ml) 및 실리콘 테트라이소티오시아네이트(1.8g)의 혼합물을 교반시키면서 7.5시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 증발시켜 벤젠을 유거시켰다. 여기에 에테르 및 약간의 얼음편을 부가했다. 에테르층을 분리시키고, 냉수 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류시켜 유상물로서 표제 화합물을 생성하는 제1증류물(2.55g)을 유거했다. bp₂₀100∼108℃ 수율:61%

IR : νCCl₄cm^－12100(Δ/2 140)

NMR : τCDCl₃5.0t(6Hz), 6.5d(6Hz)

C^*13NMR : 140ppm

[실시예 2]

1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트

(a) 무수 아세토니트릴(12ml)중에 용해시킨 1,2－디클로로－1－에톡시에탄

(4g)의 용액에 암모늄 티오시아네이트분말(2.55g)을 빙냉하에 교반하면서 부가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 반응시킨 다음에 아세토니트릴을 유기시켰다. 여기에 벤젠을 부가했다. 벤젠용액을 냉수 및 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거했다. 이 잔류물을 감압하에서 유거시켜 표제화합물(4.3g)을 수득했다. bp₂₉103∼105℃ 수율

:93%

IR : νCCl₄cm^－12000(Δ/2 130cm^－1)

NMR : τCDCl₃5.0t(Hz). 6.4d(6Hz)

(b) 염소가스(4.8g)을 －20∼15℃에서 사염화탄소(25ml)중의 에톡시에텐(4.85g)의 용액으로 기포를 발생시키면서 부가하고 1.5시간 동안 광선차단하에 교반시켰다. 여기에, 이소티오시안산 암모늄분말(6.15g)을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 빙수를 부가했다. 사염화탄소층을 분리시켰다. 수용액층을 사염화탄소로 추출시켰다. 사염화탄소층을 추출물과 혼합하여 빙수와 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 유거했다. 잔류물을 감압하에서 증류시켜 유상물 bp₂₈102∼108℃의 표제 화합물(7.65g)을 생성하는 bp₂₈70∼99℃의 증류물을 얻었다. 수율:69%.

(c) 2－클로로아세토알데히드 디에틸아세탈(5.0g), 티오시안산암모늄 분말(3.0g)및 디클로로에탄(25ml)과의 혼합물에 디클로로에탄(9ml)중에 용해시킨 사염화규소(2.94g)의 용액을 적가했다. 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음에 빙수를 부가했다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 염화메틸렌으로 추출시켰다. 디클로로에탄 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거했다. 잔류물을 감압하에서 유거하여 표제화합물(2.75g)을 얻었다. bp₂₉103∼106℃. 수율:50.5%.

[실시예 3]

1－메톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트

(a) 2－클로로아세토알데히드 디메틸아세탈(4.0g) 및 테트라이소티오시안산규소(4.4g)의 혼합물을 80∼85℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음에 여기에 벤젠 및 빙수를 부가했다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 20분 동안 더 교반했다. 침전시킨 규소화합물을 여거했다. 분리시킨 벤젠층을 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 처리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거했다. 잔류물을 감압하에서 유거하여 bp₃₇99∼100℃의 표제화합물을 얻었다. 수율:90.5%.

IR : νCCl₄cm^－12000(Δ/2 125cm^－1)

NMR : τCDCl₃5.01qlH, 6.3d2H, 6.4s3H

(b) 1－메톡시－2－클로로에틸 아세테이트(4.9g) 및 테트라이소티오시안산규소(4.4g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 40℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음에 여기에 몇 조각의 얼음을 부가했다. 이 혼합물을 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 중화시키고, 여기에 염화메틸렌을 부가했다. 이 혼합물을 20분동안 교반시켰다. 침전물을 여기시켰다. 여액을 중탄산나트륨 및 물의 묽은 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거했다. 잔류물을 감압하에서 유거하여 bp₂₅91∼92℃의 표제화합물(4.34g)을 얻었다. 수율:89.5%.

[실시예 4]

1－이소부톡시－2－클로로에탄 이소티오시아네이트

(a) 염소가스(7.55g)를 사염화탄소(50ml)중에 용해시킨 이소부톡시에텐(10.6g)의 용액으로 거품을 일으키며, 도입시키고, -20∼-15℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음에 티오시안산 암모늄분말(9.7g)을 여기에 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 실시예 2(b)와 동일한 방법을 행하여 bp₅85∼90℃의 표제혼합물(16.4g)을 얻었다. 수율:80%.

IR : νCCl₄cm^－11995(Δ/2 140cm^－1)

NMR : τCDCl₃5.0t1H,6.4d2H,-6.6m2H, -8.2m1H, 9.08d6H

(b) 염소가스를 사염화탄소(50ml)중에 이소부톡시에텐(10.0g) 및 티오시안산암모늄(8.4g)혼합물에 거품을 일으키며 도입시키고 -7∼-2℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 실온에서 0.5시간 더 반응시킨 다음에 실시예 2(b)와 동일한 방법으로 처리하여 bp₈90∼90℃의 표제혼합물(12.4g)을 얻었다. 수율:70%.

[실시예 5]

2-에톡시티아졸

금속나트륨(126mg) 및 무수에탄올(6ml)로부터 제조한 소디움 에톡사이드의 에탄올 용액을 빙냉하에 교반시키면서 무수에탄올(3ml)중에 용해시킨 1-에톡시-2-브로모에틸 이소티오시아네이트(1.05g)의 용액에 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 초산으로 중화시킨 다음에 에탄올을 유거시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 물 및 중탄산나트륨의 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 에테르를 유거시켰다. 잔류물을 실리카겔로 크로마토그라피하여 유상물 2,4-디에톡시-2-티아졸린(550mg)을 수득했다. 수율:68%

IR : νCCl₄cm^－11625

NMR : τCDCl₃4.5 1H,-6.52H

생성물(100mg), 대응하는 모노하이드레이트로부터 제조한 무수 p-톨루엔슬폰산(130mg)및 무수벤젠(5ml)과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음에 50∼55℃에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에테르로 세척시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척시킨 다음에 10% 염산으로 추출시켰다. 이 추출물을 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음에 에테르로 추출시켰다. 에테르성 추출물을 탄산칼륨으로 건조시키고, 용매를 유거하여 휘발성 유상물로서 2-에톡시티아졸(50mg)을 수득했다. 수율:62%.

NMR : τCDCl₃5.55q(7Hz)2H. 8.6t(7Hz)3H.

[실시예 6]

2ㅡ펜옥시티아졸

페놀(2.00g), 1-에톡시-2-클로로에틸 이소티오시아네이트(4.05g), 무수탄산칼륨 분말(4.40g) 및 아세토니트릴(10ml)과의 혼합물을 실에서 5시간 동안 교반시킨 다음에 용매를 유거시켰다. 여액을 2N 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거하여 4-에톡시-2-펜옥시-2-티아졸린(5.0g

)을 수득했다.

IR : νCCl₄cm^－11625

생성물(4.8g), p-톨루엔슬폰산 모노하이드레이트(40mg) 및 디메틸 포름아미드(24ml)의 혼합물을 130∼133℃에서 5분 동안 교반시킨 다음에 용매를 유거시켰다. 잔류물을 벤젠중에 용해시켰다. 벤젠용액을 10% 수산화나트륨의 수용액, 1N 염산 및 중탄산나트륨의 묽은 수용액으로 세척시킨 다음에 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 실리카겔 및 알루미나로 크로마토그라피 정제하여 2-펜옥시티아졸(3.07g)을 수득했다. 수율:81.6%

NMR : τCDCl₃2.7m6H, 3.2d(4Hz)1H

[실시예 7]

2-(4-클로로페닐티오)티아졸

p-클로로티오페놀(1.00g), 1-에톡시-2-클로로에틸 이소티오시아네이트(1.26g), 무수탄산칼륨분체(1.43g) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 광물질을 유거했다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 벤젠에 용해시켰다. 벤젠용액을 중탄산나트륨의 묽은 수용액 및 물로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거하여 4-에톡시-2-(4-클로로페닐티오)-2-티아졸린(1.98g)을 수득했다. 수율:94.2%.

IR : νCCl₄cm^－11565

생성물을 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(1.48g)을 얻었다.

NMR : τCDCl₃2.37∼2.88m

[실시예 8]

2-(4-아세틸펜옥시)티아졸

실시예 5에 기술한 것과 동일한 방법으로, 4-아세틸페놀을 나트륨염으로 전환시키고, 실온에서 디옥산 및 디메틸포름아미드의 혼합물에서 1-에톡시-2-클로로에틸 이소티오시아네이트와 반응시켰다. 융점 67∼69℃의 생성물 4-에톡시-2-(4-아세틸펜옥시)-2-티아졸린을 130∼135℃에서 10분 동안 p-톨루엔슬폰산과 반응시켜 융점 82∼83℃의 표제화합물을 얻었다. 수율:40.2%.

[실시예 9]

2-(N-메틸아닐리노)티아졸

N-메틸아닐린(2.00g), 1-에톡시-2-클로로에틸 이소티오시아네이트(3.40g), 무수탄산칼륨분말(3.87g) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 광물질을 유거시켰다. 여액을 증발시켜 용매를 유거했다. 잔류물을 벤젠으로 추출시켰다. 벤젠추출물을 중탄산나트륨의 묽은 수용액 및 물로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 증발시켜 용매를 유거했다. 잔류물을 알루미나로 칼럼 크로마토그라피했다. 헥산 용출물로부터, 2-N-메틸아닐리노)티아졸(3.35g)을 수득했다.

수율:94.3%

NMR : τCDCl₃2.6∼2.8m5H, 2.9d1H, 2.67d1H, 6.5s3H.

동일한 방법으로, 2-아닐리노티아졸을 탄산칼륨 존재하에 아닐린을 1-에톡시\-2-클로로에틸 이소티오시아네이트와 빙냉하에 4.5시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 융점 129∼130℃. 수율 : 58%.

비슷한 방법으로, 1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트를 실온에서 디에틸아민과 반응시켜 2－디에틸아미노 티아졸을 수득했다. 수율 100%.

NMR : τCDCl₃2.8d4(HZ)1H, 3.5d(4Hz), 6.5q(7Hz)4H, 8.75t(7Hz)6H.

[실시예 10]

에틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]프로피오네이트.

(a) 에틸－(4－하이드록시페닐)－프로피오네이트(1.63g), 무수탄산 칼륨분말(1.74g) 및 무수 아세톤(16ml)의 혼합물에 교반하여 1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트(1.46g)을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시키고, 이어서 감압하에서 증발시켜 아세톤을 유거했다. 잔류물을 벤젠으로 추출시켰다. 벤젠추출물을 물로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 유거하여 에틸2－4－(4－에톡시－2－티아졸린－2－일옥시)－페닐 프로피오네이트(2.71g)을 수득했다.

IR:νCCl₄cm^－11735. 1630.

NMR : τCDCl₃2.7방향족 4H, 5.8q2H, 5.8d3H. 8.8t6H. 4.4m1H. 6.0∼6.7m5 H.

생성물(1.37g)을 황산수소칼륨(12mg) 및 디메틸포름아미드(6ml)와 혼합했다. 이 혼합물을 130∼135℃에서 5분 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켜 디메틸포름 아미드를 유거했다. 잔류물을 벤젠으로 추출시켰다. 벤젠추출물을 10% 수산화나트륨의 수용액, 10% 염산 및 중탄산나트륨의 수용액으로 연속해서 세척시킨 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 용매를 유거시켜 표제화합물(1.13g)을 수득했다. 수율 : 97.5%.

(b) 1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트 대신에 1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트(1.36g)을 사용하여 상기(a)에서 기술한 것과 동일한 방법을 행하여 에틸 2－[4－(4－메톡시－2－티아졸린－2－일옥시)페닐]프로피오네이트(2.67g)을 수득했다. 이 용액을 130∼135℃에서 p－톨루엔술폰산모노하이드레이트(4mg)존재하에 9분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을(a)와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 96%.

또, 상기의 티아졸화합물(2.26g)을 실온에서 1시간 동안 수산화칼륨(2.26g), 물(9ml) 및 에탄올(11ml)과 반응시켰다. 혼합물을 증발시켜 에탄올을 유거시켰다. 잔류물을 묽은 염산으로 pH4로 조정하여 상기의 표제화합물의 유리카르복실산(1.9 5g)을 얻었다. 초산에틸로 재결정하여 융점 121∼122℃의 결정을 얻었다.

[실시예 11]

에틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]－2－메틸말로네이트(a)에틸 2－(4－하이드록시페닐)－2－메틸말로네이트(1.12g)에 금속나트륨(97mg) 및 이소프로판올로부터 제조한 소듐 이소프로폭시드를 부가했다. 혼합물을 증발시켜 이소프로판올을 유거시키고, 여기에 디메틸포름아미드(5ml) 및 1－에톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트(700mg)를 빙냉하에 부가했다.

이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 또 150∼155℃에서 15분 동안 교반시킨 다음에 감압하에 증발시켜 용매를 유거했다. 잔류물을 벤젠으로 추출시켰다. 이 추출물을 물, 10% 수산화나트륨의 수용액, 10% 염산 및 중탄산나트륨의 수용액으로 연속해서 세척시키고, 건조시킨 다음에 용매를 유거하여 에틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]－2－메틸말로네이트(1.25g)을 얻었다. 수율 : 85%.

(b) 에틸 2－(4－하이드록시페닐)－2－메틸말로네이트(7.0g), 무수탄산칼륨분말(5.45g), 1－이소부톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트(5.82g) 및 무수 아세토니트릴(35ml)의 혼합물을 실온에서 8.5시간 동안 교반시켰다. 실시예 6과 동일한 방법을 행하여 에틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]－2－메틸 말로네이트(8.4g)를 수득했다. 수율 : 91.5%.

또한, 생성물(7.8g)에 수산화칼륨(40ml) 및 에탄올(40ml)의 20% 수용액을 부가했다. 이 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후에 염산을 부가하여 pH 8로 조정하고 증발시켜 에탄올을 유거했다. 잔류물을 pH2로 조정하여 결정을 얻었다. 생성물을 아세톤으로 재결정시켜 2－[4－(2－티아졸릴 옥시)－페닐－2－메틸 말론산(3.5g)을 수득했다. 융점 148∼150℃(분해). 수율:50%.

생성물을 촉매량의 초산 존재하에 135∼140℃에서 10분동안 반응시켜 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]프로피온산음 정량적으로 수득했다.

[실시예 12]

메틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]－2－메틸말로네이트

(a) 메틸 2－(4－하이드록시페닐)－2－메틸말로네이트(80.0g), 탄산칼륨 분말(92.5g) 및 무수 아세톤(280ml)의 혼합물에 무수 아세톤중에 용해시킨 1－이소부톡시－2－클로로에틸 이소티오시아네이트 용액을 25℃ 이하의 온도에서 교반시키면서 5∼8분 동안 적가했다. 이 혼합물을 28∼30℃에서 8시간 동안 그리고 상온에서 철야반응시켰다. 감압하에서 광물질을 유거했다. 잔류물을 아세톤 및 톨루엔으로 세척시켰다. 아세톤 여액과 세척액을 화합시킨 뒤 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척시키고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 감압하에서 증발시켜 유상물로서 메틸 2－[4－(4－이소부톡시－2티아졸린－2－일옥시)페닐]－2－메틸말로네이트를 수득했다.

IR:νCCl₄cm^－11740. 1635. 1605. 1240.

NMR : τCDCl₃2.7m4H. 4.4m1H, 6.2s, 6.15∼6.9m1OH, 8.1s+m4H, 9.1d6H.

생성물을 실시예 6과 동일한 방법으로 p－톨루엔술폰산과 반응시켜 표제화합물(92.45g)을 수득했다. 융점 73∼74℃. 수율:86%.

상기의 생성물(92.45g)을 탄산칼륨(41.7g) 및 50% 메탄올 (462ml)과 혼합했다. 이 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 감압하에 증발시켜 메탄올을 유거시켰다. 잔류물을 초기량의 물에 용해시키고, 이 용액을 디클로로메탄으로 세척시킨 다음에 여기에 탈색탄을 부가했다. 이 혼합물을 여과하고, 잔류물을 온수로 세척시켰다. 여액과 세척액을 화합시킨 다음에 톨루엔(144ml)을 여기에 부가했다. 심하게 교반시키면서, 20% 염산(108g)을 적가하여 이 용액의 pH를 3으로 조정했다. 이 용액을 30분 동안 교반시켜 융점 120∼121℃의 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]프로피온산의 결정을 수득했다. 융점 120∼121℃.여과시켜 결정들을 수득했다. 전체수량 65.1g. 전체수율 78.2%.

[실시예 13]

메틸 2－[4－(2－티아졸릴옥시)페닐]프로피오네이트

메틸 2－(4－하이드록시페닐)2－메틸말로네이트 대신에 메틸 2－(4－하이드록시페닐) 프로피오네이트(63.05g)을 사용하여 실시예 12에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 유상물로서 메틸 2－[4－(4－이소부톡시－2－티아졸린－2－일옥시)페닐]-프로피오네이트를 수득했다.

생성물을 실시예 6과 동일한 방법으로 p－톨루엔술폰산과 반응시켜 유상물로서 표제화합물(86.55g)을 수득했다. 헥산으로 결정화를 행하여 융점 32∼35℃의 표제화합물을 얻었다. 수율:94%.

IR:νCCl₄cm^－11740, 1500, 1460, 1310, 1230, 1160.

NMR : τCDCl₃2.7m5H. 3.2d(5Hz)1H, 6.03+q4H, 8.5d(7.5Hz)3H.

[실시예 14]

실시예 9 또는 10에 기재한 것과 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득했다.

주 : *1 이 화합물의 티아졸릴옥시기는 3위치에서 벤젠환을 치환시킨다.

*2“Ca.H₂O”는 칼슘염. 모노하이드레이트를 나타낸다.

Claims (1)

1－알콕시－2－할로게노에틸 이소티오시아네이트를 산수용체존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 티아졸 유도체의 신규합성법.

식중, A는 산소, 유황, 이미노, 알킬이미노 또는 알케닐이미노이고, R'는 알킬, 페닐 또는 치환 페닐이다.