NO166712B

NO166712B - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.

Info

Publication number: NO166712B
Application number: NO850778A
Authority: NO
Inventors: Ugo Pfeiffer; Mario Pinza
Original assignee: Isf Spa
Priority date: 1984-02-27
Filing date: 1985-02-26
Publication date: 1991-05-21
Also published as: FI850505L; IL74448A; KR920002295B1; NZ211226A; ES552957A0; ES8700656A1; EP0154490A3; FI850505A0; DK86185A; US4797496A; NO850778L; DE3564264D1; FI81339C; KR850006171A; HUT38614A; AU3918085A; AU612000B2; HUT41391A; FI81339B; CA1256883C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av pyrrolidinonderivater som angitt i krav l's ingress, mer spesielt 2-okso-pyrrolidinonderivater som også kan kallles l-karbamoylmetyl-2-pyrrolid-inonderivater.

Det er kjent at 4-substituerte derivater av 2-okso-l-pyrro-lidinonacetamin er verdifulle psykotropiske midler som i mennesker og dyr substituerer den konjunktive funksjon som har vært skadet som et resultat av ulike sykdommer. Disse legemidler beskrives foreksempel i Pharm. Res. Commun. 16., 67 (1984) av Banfi et al, eller i Drug Development Re. 2, 447 (1982) av TM Itil et al.

Kjente fremgangsmåter ved fremstilling av de overfor nevnte pyrrolidinonderivater, som er beskrevet i GB 1588074 og 1588075, har gamma-amino-beta-hydroksybutyrsyre som utgangsforbindelse og innebærer flere trinn som beskyttelse med et silyleringsmiddel, alkylering, cyklisering og til slutt aminolyse for å danne karbamoylmetyl-gruppen som er bundet til det hetrocykliske nitrogenatom. Ved denne type kjente prossesser benyttes spesielle vannfrie løsningsmidler og baser eller syre-aksepterende forbindelser som krever spesielle tiltak og forholdsregler for å holde en vannfri omgivelse.

Hovedformålet med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte ved fremstilling av 2-okso-l-pyrrolidion-acetamider som ikke krever anvendelse av vannfrie betingelser og derfor heller ikke utstyr eller forholdsregler som ellers ville være nødvendig. Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte som benytter rimelige og lett tilgjengelige utgangsmateria-ler. Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en fremgangsmåte som gjør det mulig å oppnå de ønskede 2-okso-l-pyrrolidion- derivater med god selektivitet.

I henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes en fremgangsmåte ved fremstilling av pyrrolidinon derivater med struktur (1)

hvori R er hydrogen, rettkjedet eler forgrenet alkyl med 1:4 karbonatomer eller acyl som inneholder 1:10 karbonatomer som er særpreget ved at en forbindelse med struktur hvori R<1> er hydrogen og R<2> er benzyl eller substituert benzyl eller R<1> og R<2> kan sammen via et karbonatom kombineres for å danne eh forbindelse med formel

hvor R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller eventuelt substituert aryl eller sammen er 1,4 butylen eller 1,5 pentylen (-(CH2)5)-; R<3> er hydrogen eller retkjedet eller forgrenet alkyl med 1

til 4 karbonatomer og X er rettkjedet eller forgrenet alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, underkastes N-deblokkering for å danne en forbindelse med struktur (3)

som underkasets en intramolekylær cykliseringsreaksjon ved oppvarming til mellom 90° og 160°C, fortrinnsvis 100°C og 130'C i nærvær av vann eventuelt tilsatt et organisk løsningsmiddel, og eventuelt når R<3> er hydrogen omdannes produktet til en forbindelse hvori R er acyl eller alkyl.

I forbindelsen (2) danner fortrinnsvis R<1> og R<2> sammen en 2-metyl-propan-1,1-diyl gruppe (=CHCH(CH32)•

I forbindelsen 2 er R<3> fortrinnvis hydrogen.

Når R<2> er benzyl eller substituert benzyl, kan forbindelsen med struktur (2) deblokkeres via katalytisk hydroginering under anvendelse av foreksempel en 5 % Pd/C katalysator ved temperaturer mellom 0° og 40°C og trykk mellom romtemperatur -og 10 Torr. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel foreksempel en alkohol, en alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, vann eller blandinger av disse. Fortrinnsvis er løsningsmiddelet en blanding av maursyre og metanol. Den påfølgende cyclisering finner sted ved 0 til 120"C fortrinnsvis mellom 60 og 80°C med eller uten løsningsmiddelet. Løsningsmiddelet hvis benyttet velges fra de nevnt ovenfor til hydrogeneringen eller er acetonitril.

Når R<1> og R<2> sammen via et karbonatom gir forbindelsen

kan deblokkeringen og den intramolykylære cycliseringen oppnås ved oppvarming med vann ved temperaturer mellom 90°C og 160°C, fortrinnsvis mellom 100°C og 130°C. Det er passende å benytte vann eller blandinger av løsningsmidler og vann. Fortrinnsvis er løsningsmiddelet en blanding av 95 % av et organisk løsningsmiddel med vann (5 %). Som organisk løsningsmiddeldel kan det benyttes dimetylformanid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), dimetylacetamid (DMA), acetonitril og alkoholer som etanol osv. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en karboksylsyre foreksempel eddiksyre eller benzosyre. Selv om katalytiske mengder av karboksylsyren er effektive anvendes, fortrinnsvis ca. en molar ekvalent av karboksylsyren.

Forbindelsen med struktur 1 hvori R er hydrogen er oksiracetam, og er et spesielt nyttig produkt av denne oppfinnelsen.

Forbindelsene med struktur 1 hvori R er hydrogen, kan omdannes til en forbindelse hvori R er acyl eller alkyl ved reaksjon med et syrehaloginid (fortrinnsvis et klorid) eller et syreanhydrid under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter eller ved anvendelse av et alkylhaloginid (fortrinnsvis et bromid eller iodid) eller sulfat under benyttelse av konvensjonelle fremgangsmåter.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse har et asymetrisk senter på karbonatomet i den stilling OR-substituenten er bundet, hvorved det er mulig å oppnå dem som separate enantiomere eller som en racemisk

blanding av disse.

Hvis ønsket kan de deblokkerte mellomprodukter med struktur (3) isoleres i form av et salt med en syre utvalgt fra organiske eller uorganiske syrer såsom salt av hydrogen-bromid-, svovel-, p-toluenesulfor-, eddik-, oksal-, malein-, maleinsyrer osv. Et foretrukket mellomprodukt med struktur (2) er det hvori R<3> er hydrogen og R<1> og R<2> sammen danner en 2-metyl-propan-l,1-diyl gruppe som med letthet kan isoleres som et oksalat eller maleatsalt.

Mellomproduktene med struktur (2) kan fremstilles ved å omsette

et alkyl 3,4-epoksybutanoat med struktur (4) hvor X er alkyl med 1-10 karbonatomer med et glysinamidderivat med struktur (5) (hvori R<1> og R<2> er definert som i struktur (2)) for å danne en forbindelse med struktur (2) hvori R<3 >er hydrogen, og eventuelt å omsette produktet med et alkyl-halogenid (fortrinnsvis bromid eller iodid)-dialkylsulfat, akylhalogenid (fortrinnsvis et klorid) eller anhydridsyre for å danne en forbindelse med struktur (2) hvor R<3> er ulik hydrogen.

Kondensasjonreaksjonen mellom (4) og (5) kan finne sted uten benyttelse av løsningsmidler eller i nærvær av organiske løsningsmidler, vann eller blandinger av disse i forhold på fra 1:5 til 20:1, fortrinnsvis fra 1:1 til 1:3 av organisk løsningsmiddel og vann. Som organisk løsnings-middel kan det benyttes mange ulike inverte løsningsmidler foreksempel acetonitril, alkoholer så som isopropanol, aceton osv.

Kondensasjonen utføres ved en temperatur på 20°C til 120'C fortrinnsvis 70 til 100"C. I kondensasjonsfasen kan de to reagenser benyttes i støkiometriske forhold eller et overskudd av en av dem kan benyttes, fortrinnsvis i et forhold på fra 1:1 til 1:1,1 av aminderivatet (5) og epo-ksyesteren (4).

Mellomproduktet med struktur (2) hvori R<3> er hydrogen som resulterer fra kondensasjonen, kan isoleres og renses, eller kan straks omdannes til forbindelse 1, ved deblokkering og cyklisering. Disse reaksjonene kan utføres i samme blanding som kondensasjonsreaksjonen, i fravær av løsningsmiddel, med det samme løsningsmiddel eller ved å erstatte det opprin-nelige løsningsmiddel med en eller flere løsningsmidler med høyt kokepunkt.

Alkylet 3,4-epoksybutanoat (4) kan fremstilles ved kjente metoder beskrevet i litteraturen, foreksempel fra alkyl 3,4-butanoater ved epoksidering med peroksydforbindelser såsom organiske og uorganiske persyrer, hydrogenperoksyd osv.

(foreksempel ved den generelle fremgangsmåte fra C. Ventu-rello et al. J. Org. Chem. 48 3831 (1983) eller dehydro-halogenering av 3-halo-4-hydroxybutyrater (cf R Rambaud and S Ducher, Bull. Soc. Chim. Fr.., 466 (1966).

Imidazolidonene med struktur (5) hvor R<1> og R<2> sammen

danner gruppen

kan fremstilles fra glycinamid

og egnede karbonylforbindelser eller fra alky<1> alkylid-enaminocetater og ammoniakk ved metoder beskrevet i litteraturen foreksempel A.C. Davis og A.L Levy, J. Chem. Soc, 3479 (1951); P.G Wiering og H. Steinberg, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 111. 284 (1971).

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende fremstillinger og eksempler:

Fremstilling 1

2- Metylpropvl- 3. 4- epoksybutonat

Natrium-wolframat-dihydrat (0.852g, 2.5 m mol), 85 % fos-forsyre (0.850 ml, 5 m mol) 36,3 % hydrogenperoksyd (5.6 ml, 60 m mol) ble oppløst i 20 ml vann og pH ble tilpasset til 1.6 med 10 % svovelsyre. Oppløsningen ble oppvarmet til 70°C og under sterk røring ble en oppløsning av 2-metylpropyl-3-butenoat (7.1 g, 50 m moll), trimetylkaprylam-moniumklorid (0.41 g) i 1,2-dikloroetan (15ml) tilsatt. Etter 6 timer ble blandingen avkjølt og deretter ble fasene adskilt. Den vandige fase ble vasket med 30 ml dikloretan. De organiske fasene ble samlet, vasket med 2 x 40 ml av en en mettet oppløsning med natriumsulfitt, tørket og destil-lert. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje, kokepunkt 104-108°C ved 30 mm Hg.

Fremstilling 2

(a) En strøm av hydrogen ble boblet inn i en oppløsning av 2-metylpropyl-4-N-(amonikarbonylmetyl) benzylamino)-3-hy-droksybutanoat (lg) i etanol (30 ml) som inneholder 5 % Pd/C (lOOmg) i en time. Katalysatoren ble avfiltrert og oksalsyre (0.28g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble avkjølt over natt og bunnfallet ble samlet for å gi 200mg av 2-metylpropyl-4-(aminokarbonylmetylamino)-3-hydro-ksybutanoat-oksalat, kokepunkt ved 145"C (spaltning). (b) På samme måte ble fra 3g av 2-metylpropyl-4-N-(amino-karbonylmetyl) benzylamino-3-hydroksybutanoat (3g) og maleinsyre (2.16 g) vunnet 210 mg av 2-metylpropyl-4-(ami-nokarbonylmetylamino) -3- hydroksybutanoatmaleat (smeltepunkt 109"C spaltning).

Eksempel 1

1.3 g av 1,4-diazaspiro-4,5-dekan-2-on ((5); R4 + R5 = -

(CH2)5~) (8.4) m mol) blir oppvarmet og rørt med en magnetisk røreanordning med 1.5g 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat ((4), X = isobutyl) (9.5 m mol) opp til 110"C (ytre temperatur) i 24 timer. Blandingen avkjøles og den

mørke masse som er dannet, vaskes med 10 ml kokende etylacetat. Dette dekanteres og det dannede faststoff krystal-liseres fra metanol for å gi oksiacetam som et krystallinsk hvitt pulver, smeltepunkt 167-70'C.

Eksempel 2

lg av 2,2-dimetyl-4-imidazonolidinon ((5); R4=R5= CH3)

(8.76 m mol) blir oppløst i 5 ml acetonitril. lg 2metylpropyl-3,4-epoksybutanoat ((4); X = isobutyl) (6.32 m mol) blir tilsatt, og blandingen blir kokt i 30 timer under røring.

Blandingen blir avkjølt, oppløsningen blir avdekantert, det resulterende mørke faststoff blir tatt opp i etanol, og det vunnede oksiacetam blir avfiltrert, kokepunkt ved 167-70'C.

Eksempel 3

0.650g 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ((5); R4=R5=CH3) (5.7 m mol) blir oppløst i 5 ml isopropanol. lg 2-metylpropanol-3,4-epoksybutanoat ((4); x = isobutyl) (6.32 m mol) blir tilsatt. Blandingen blir kokt i 9 timer. Ytterligere lg av epoksyester blir tilsatt og kokingen fortsetter for ytterligere 9 timer. Etter avkjøling blir oppløsningen dekantert og det vunnede mørke faststoff blir opptatt i metanol. Det vunnede faststoff blir filtrert for å gi oksiacetam, kokepunkt ved 167-70°C.

Eksempel 4

1 g av 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ((5); R4=R5=CH3) (8.76 m mol) blir oppvarmet ved 165°C (ytre temperatur) i en og en halv time med 2g 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat ((4); X = isobutyl) (12.64 m mol)). 0.17 ml vann og 5 ml metanol blir tilsatt, og kokingen fortsetter i ytterligere 2 timer. Blandingen blir avkjølt og filtrert. Oksiracetam blir dannet som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt ved 167-70°C.

Eksempel 5

lg av 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ((5); R4=R5= CH3) (8.70 m mol) er oppløst i 1 ml vann. 1.5g 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat ((4); X = isobutyl)(9,48 m mol blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 50" i en time mens den blir rørt av en magnetisk røreanordning. Oppvarmingen forsetter så ved kokepunktet i ytterligere 1 time. Blandingen blir

avkjølt, 10 ml aceton blir tilsatt røringen blir utført i 3 0 min., så blir blandingen filtrert. Det oppnådde produkt er krystallisert fra metanol for å gi oksiacetam med smeltepunkt ved 167-70°C som et hvitt krystallinsk pulver.

Eksempel 6

0.5g 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ((5); R4=R5=CH3) (4.38 m mol) blir varmet ved 115°C (ytre temperatur) i 12 timer under røring av en magnetisk røreanordning med 0.57g etyl 3,4-epoksybutanoat ((4); X=C2H5) (4.38 m mol). Blandingen blir avkjølt, opptatt med metanol og filtrert. Oksiacetam blir oppnådd med smeltepunkt på 176-70°C.

Eksempel 7

lg 2,2-dimetyl-4-imidiazolidinon ((4); R4=R5=CH3) (8.76 m mol) oppløses i 1 ml vann. 2g 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat tilsettes og røring fortsettes ved romtemperatur i 10 dager. Den dannede olje kromatograferes på silica, elueres med 1:1 aceton/metanol. Hovedfraksjonen samles, dehydratiseres ved bruk av magnesiumsulfat og inndampes. Det fås en olje som blir fast ved skraping, tas opp i heksan og filtreres. Det fås 1.8g av 2-metylpropyl-2,2-dimetyl-4-okso-l-imidiazolidin-P-hydroksybutyrat ((2); R3=H, R4=R5=CH3, X = isobutyl) smeltepunkt ved 76-8"C, et hvitt faststoff (75,5 %). Denne forbindelse oppløses i 3 ml acetonitril og 1 ml vann og kokes i 72 timer. Etter fordampning tas produktet opp med etanol og filtreres, og oksiacetam fås som et hvitt krystallinsk pulver med smel-

tepunkt 167-70°C.

Eksempel 8

6.25g 2-(1-metyletyl)-4-imidazolidinon hydroklorid ((5); R4=H,R5=isopropyl) (0.04 mol) blir oppløst i 40 ml vann og behandlet med 2.8g kaliumkarbonat (0.02 mol). 7g 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat er tilsatt ((4); X = isobutyl) (0.044) mol) og 25 ml aceton. Blandingen blir varmet ved 60'C i 48 timer under røring. Blandingen blir redusert til et lite volum, faststoffet blir filtrert og vasket med eter. 3.5g av et hvitt faststoff oppnås med smeltepunkt 135-40°C. Væsken som ble adskilt fra faststoffet blir fordampet til tørrhet og kromatografien på silica, elueres med 8:2 etylacetat/metanol. Hovedfraksjonene blir samlet og fordampet for å gi en ytterligere 2.9g forbindelse med smeltepunkt 135-40°C, som gir en total på 6.4g 2-metylpropyl 2-(1-metyletyl)-4-okso-l-imidazolidin-P-hydroksybutanoat ((2); R3=R4=H,R5=isopropyl, X=isobutyl).

lg av denne forbindelse (3.5 m mol) blir oppvarmet for koking i 8 timer i 6 ml dimetyl sulfoksid + 2 ml vann. Etter fordamping, blir det resterende tatt opp med aceton, filtrert, tørket i vakuum og krystallisert fra metanol. 0.32g oksiacetam blir oppnådd som et krystallinsk hvitt pulver, med smeltepunkt 167-70°C (utbytte 57.8 %).

Eksempel 9

5.8 g av 2-(1-metyletyl)-4-imidazolidinonhydroklorid ((5); R4 = H, R5 = isopropyl) (0.035 mol) blir ristet i 10 ml vann og behandlet med 2,4 g kaliumkarbonat (0.0174 mol). 4.5 g etyl-3,4-epoksybutanoat og 6 ml aceton blir tilsatt, og røringen opprettholdes i 45 timer ved 70°C. Etter fordamping, blir det resterende kromatografert på silica, eluert med 8:2 etylacetat/metanol. Hovedfraksjonene blir samlet og fordampet. Oljen som blir igjen blir tatt opp med etylacetat. Etter å ha stått over natten blir det oppnådde hvite pulver filtrert : 1.3 g etyl-2-(1-metyletyl)-4-okso-l-

imidazolidin-3-hydroksybutanoat med smeltepunkt ved 118-122°C. 0.95 g av denne forbindelsen (3.7 m mol) blir oppvarmet til koking i 15 timer i 4 ml DMF og 1 ml vann. Etter fordamping i vakuum, blir det resterende opptatt med metanol, og løsningen blir filtrert. 0.37 g oksiracetam oppnås som et hvitt krystallinsk pulver med smeltepunkt ved 167-7CC (63.2%).

Eksempel 10

19 g 2-(1-metyletyl)imidazolidinon (5); R4 = H, R5 = isopropyl) (0.15 mol) blir oppløst i 100 ml vann og 150 ml aceton. 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat (0,15 mol) blir tilsatt og blandingen varmes og røres i 48 timer ved 70°C. Acetonet fordamper i vakuum og 100 ml DMF blir tilsatt,

fulgt av en koketid på 21 timer. Blandingen reduseres til et lite volum i vakuum, det resterende blir tatt opp med 40 ml vann og vasket med 2 x 40 ml metylenklorid. Den vandige fase fordampes til tørrhet og gjenoppløses i 15 ml metanol. Dette får stå ytterligere 3 timer ved 0°C, blir så filtrert og tørket for å gi oksiracetam som et hvitt krystallinsk pulver med smeltepunkt 167-79'C.

Eksempel 11

12 g 2-(1-metyletyl)-4-imidazolidinonhydroklorid ((5): R4 = H, R5 = isopropyl) (0,073 mol) blir ristet med 20 ml vann og behandlet med 5 g kaliumkarbonat (0,036 mol) og 12 ml aceton blir tilsatt. Blandingen røres i 45 timer ved 70°C. Etter fordamping blir det resterende kromatografert på silika, eluert med 8:2 etylacetat/metanol. Hovedfraksjonene blir kombinert og fordampet. 2.5 g av forbindelsen oppnås som et hvitt pulver (14.4%). 2.0 g av denne forbindelsen

blir varmet opp til koking i 15 timer med 8.8 ml DMF og 2.2 ml vann. Etter fordamping i vakuum blir det resterende tatt opp med metanol, og filtrert. 0,74 oksiracetam oppnås som et hvitt krystallinsk pulver, med smeltepunkt ved 167-70°C (57.4) .

Eksempel 12

En blanding av 0.7g 2-fenylmidazolidin-4-on og lg 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat blir varmet i 12 timer ved 70°C (ytre temperatur) i 2 ml vann og 2 ml aceton. Etter fordamping, blir det resterende tatt opp med eter og det oppnådde hvite faststoff blir filtrert og rekrystallisert fra etyl/acetat. 2-Metylpropyl-2-fenyl-4-oksidiamidazolidin-P-hydroksybutanoat oppnås som et hvitt pulver med smeltepunkt ved 126-128°C.

Eksempel 13

En løsning av 0.65g 2-metylpropyl 2-fenyl-4-oksimidazolidin -3-hydroksybutanoat i 1.5 ml dimetyl-sulfoksid og 0.5 ml vann blir oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter fordamping blir det resterende kromatografert på silica, eluert med 7:3 etyl acetat/metanol. Oksiracetam oppnås som et hvitt pulver med smeltepunkt ved 167-70°C.

Eksempel 14

A. 2-metylpropyl-4-N-(karbamoylmetyl) benzylamino-P-hydroksybutanoat((2);R2=C<H>2<C>6H5, R3 = H, X = isopropyl).

En blanding av benzylaminoacetamid ((5) Ri=H, R2 = CH2C6H5)

(1.64g) og 2-metylpropyl-3,4-epoksybutanoat (1.58g) blir oppvarmet i mange timer ved 30°C og rørt ved en magnetisk røreanordning. Reaksjonsblandingen blir tatt opp med ligroin og den resulterende faststoffmasse blir filtrert. Rekrystallisasjonen kommer fra eter/ligroin. 2.7g av blandingen i overskriften oppnås med smeltepunkt på 99-100°C.

B. 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinacetamid (oksiracetam).

En løsning av blanding A (lg) i 25 ml etanol blir hydrogen-ert ved passende temperatur og trykk i nærvær av 100 mg 5 %

Pd/C. Katalysatoren blir avfiltrert og løsningen fordampet for å gi 0.72g 2-metylpropyl-4-(karbamoylmetylamino)-3-hy-droksybutanoat. Denne blandingen oppløses in situ i 10 ml acetonitril og varmes under tilbakeløp i 8 timer. Etter fordampingen av oppløsningen, blir det resterende krystallisert fra etanol. Oksiracetam oppnås som et hvitt krystallint pulver med smeltepunkt ved 167-70°C.

Eksempel 15

l-karbomoylmetyl-4-acetoksy-2-pyrrolidon.

En blanding av 5.53g oskiracetam og 44.3 ml acetylklorid blir varmet under tilbakeløp i 15 min. Etter avkjøling, blir oppløsningen fordampet i vakuum og den resterende olje blir tatt opp i litt vandig natriumbikarbonat, og fast natriumkarbonat blir tilsatt under røring til det er oppnådd nøytralitet. Mesteparten av det tilstedeværende vannet blir fjernet ved bruk av metylisobutyl i vakuum, det resterende blir tatt opp med metylenklorid, tørket med natriumsulfat og fordampet i vakuum. Den gjenværende oljen blir knust i isopropylalkohol/dietyleter og rekrystallisert fra 20:80 isopropylalkohol/isopropyleter for å gi 1-karbamoylmetyl-4-acetoksy-2-pyrrolidon som, når den er ublandet, smelter ved 84-86°C.

Eksempel 16

4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinacetamid (oksiacetam).

En oppløsning av 2-metylpropyl-2-(l-metyletyl-4-oksimidazo-lidin-3-hydroksybutanoat (15g, 52.4 m mol), bensosyre (6.4g, 52.4 m mol) og vann (3.75 ml 208 m mol) i n-pentanol (90 ml) ble tilbakeløpet i nitrogen i 6 timer. Etter av-kjøling ble blandingen ekstraktert to ganger med vann (35 ml). Det vandige ekstraktet ble fordampet til tørrhet og det resterende ble krystallisert fra metanol for å gi 5.15g (62.1 %) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 167-70°C. Beskrivelsen ovenfor illustrerer hvordan oppfinnelsens prossess når de fastsatte mål, tillater bruken av utgangs-materiale og et enkel og rimelig tilgjengelig glycinamid-derivat, og tillater bruk av vandig natrium uten behov for å sikre vannfrie betingelser.

Prossessen kan bli utarbeidet med god selektivitet for den ønskede forbindelse og liten dannelse av bi-produkter, takket være bruken av utgangsaminet avledet som et sekund-ært amin.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et pyrrolidinonderivat med struktur (1) hvori R er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller en acyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med struktur (2) hvori R<1> er hydrogen og R<2> er benzyl eller substituert benzyl, eller R<1> og R<2> sammen via et karbonatom kombineres for å danne en forbindelse med formel hvor R<4> og R<5> uavhenging er hydrogen, alkyl som inneholder 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller eventuelt substituert aryl eller sammen er 1,4-butylen eller 1,5-pentylen(-(CH2)5)-; R<3 >er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer og X er rettkjedet eller forgrenet alkyl som inneholder 1 til 10 karbonatomer; underkastes N-deblokkering for å danne en forbindelse med struktur (3) som underkastes en intramolekylær cykliseringsreaksjon ved oppvarming til mellom 90'C og 160°C, fortrinnsvis 100'C og 130"C, i nærvær av vann eventuelt tilsatt et organisk løsningsmiddel, og eventuelt når R<3> er hydrogen omdannes produktet til en forbindelse hvori R er acyl eller alkyl.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller hvori R<1> og R<2 >sammen med et karbonatom gir forbindelsen hvor substituentene har samme betydning som angitt i krav 1, karakterisert ved at N-deblokkering og den intramolekylære cyklisering utføres ved oppvarming til en temperatur mellom 90"C og 160°C i nærvær av en karboksylsyre.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes en utgangsforbindelse (2) hvori R<1> og R<2> sammen danner en 2-metyl-propan-1,1-diylgruppe (=CHCH(CH3)2) og R<3> er hydrogen.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes en utgangsforbindelse (2) hvori R<2> er benzyl eller substituert benzyl og forbindelsen med struktur (2) N-deblokkeres under anvendelse av katalytisk hydrogenering med en palladium-på-kull katalysator.