KR20000067979A - 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 살진균성 용도의 2-이미다졸린-5-온의 제조를 위한 중간체로서 유용한 신규 2-티오-티아졸리딘-5-온 화합물에 관한 것이다.
Description
살진균성 용도의 2-이미다졸린-5-온은 특히 유럽특허출원 EP 551048, EP 599749, EP 629616 및 국제특허출원 WO 93/24467 에 공지되어 있다.
본 발명은 살진균성 용도의 2-이미다졸린-5-온의 제조를 위한 중간체로서 사용가능한 신규 생성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 생성물의 제조방법 및 상기 신규 중간체로부터 2-이미다졸린-5-온의 수득에 유용한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 2-이미다졸린-5-온의 제조를 가능하게 하는 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 개선된 안전성을 갖는 살진균성 2-이미다졸린-5-온으로의 새로운 수득방법을 제안하는 것이다.
또한, 본 발명은 첫째로 하기 화학식 I 의 2-티오-티아졸리딘-5-온에 관한 것이다:
(식중:
- R1은 C1-C3알킬 또는 페닐 라디칼이고,
- R2는 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 라디칼로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 아릴기이며,
이때 4-에틸-4-페닐-2-티오-티아졸리딘-5-온은 제외된다).
또한, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 염 및 입체이성질체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비대칭 탄소의 존재로 생선되는 광학이성질체, 특히 R1및 R2라디칼이 상이할 경우, R1및 R2의 비대칭 탄소 운반체(porter)의 존재로 생성되는 광학이성질체에 관한 것이다. 상기 광학 이성질체는 광학적으로 순수하거나 거울상이성질체가 매우 많은 화합물이다. 하기에서, 결정된 거울상이성질체가 매우 많은 광학적으로 활성인 화합물은 이러한 거울상이성질체를 80 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상 함유하는 화합물을 의미한다. 상기 모든 화합물은 상기 정의된 화학식 I 의 화합물에 포함되는 것으로 간주된다.
화학식 I 의 화합물중에서,
- R1은 C1-C3알킬 라디칼을 나타내고,
- R2는 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 메틸 또는 메톡시 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물이 바람직하다.
특히, 화학식 I 의 화합물중에서 R2가 페닐이고 R1이 메틸인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 매우 바람직한 변형예에 따르면, R1이 메틸이고 R2가 페닐인 화학식 I 의 화합물은 R1및 R2의 비대칭 탄소 운반체에 대하여 거울상이성질체이다.
본 명세서에서, 화학식 I 에서 이미 정의되었거나 앞으로 나올 화학식에 나오는 기는 따로 명시되지 않는 한 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
이제 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 개시한다. 본 제조 방법은 R1및 R2라디칼의 탄소 운반체에 대한 라세미 혼합물인 화합물의 경우를 개시한다. 그러나, R1및 R2탄소 지지체에 대하여 거울상이성질체인 화학식 I 의 화합물을 수득하고자 할 경우, 당업자는 동일한 반응을 사용할 수 있다. 사실, 동일한 탄소의 절대적 위상(absolute configuration)의 변화를 초래하지 않는다는 점에서, 하기에 개시된 반응은 완전히 입체선택적 (perfectly stereoselective)이다.
화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물내에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 하기 도식에 따라 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 황화탄소와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
(식중, R3은 아미노기, 히드록시기, 또는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 직쇄 혹은 측쇄 알콕시 라디칼이거나, 할로겐원자에 의해 임의치환된 벤질옥시 라디칼이다).
임의로 사용된 염기는 수산화물이나 또는 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속 탄산염과 같은 무기 염기, 또는 일차, 이차, 또는 삼차 아민과 같은 유기염기일 수 있다. 상기 염은 염/화학물 (II) 가 0.05 내지 1.2, 바람직하게는 0.1 내지 1 의 몰비로 사용될 수 있다.
상기 도식에서, 화학식 III 의 화합물은 염기를 사용할 경우에, 중간체로서 염의 형태로 단리될 수 있다.
용매로는, 물, 에테르, 시클릭 에테르, 알킬 에스테르, 상기 아세토니트릴 쌍극성(dipolar) 용매, 탄소수 1 내지 4 의 알콜, 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름, 황화탄소를 사용할 수 있다. 용매의 혼합물로는, 하나 이상의 알콜과 상기 기재된 하나 이상의 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
R3이 히드록시기인 경우, 용매로 물을 사용하는 것이 바람직하다.
R3이 히드록시기 이외의 것인 경우, 용매로 알콜/물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 III 의 화합물이 단리되는 경우, 25 ℃ 내지 사용된 용매의 환류온도로 가열함으로써 직접 화합물 (I) 로 전환될 수 있다. 또한, 중간체 화합물 (III) 을 염산 또는 황산등의 무기산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산과 같은 강산으로 처리하여 화합물 (I) 로 전환시킬 수 있다.
상기 방법은 염기 부재하에 또는 20 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 경우, 화학식 III 의 화합물은 단리되지 않는다.
화합물 (II) 로부터 화합물 (I) 의 제조를 가능하게 하는 다른 방법이 문헌 (A.C. Davis 및 A.J Levy, J. Chem. Soc., pp. 2419-25 (1951) 또는 K. Hofmann 등, J.Am. Chem. Soc., vol. 74 pp 470-476 (1952)) 에 개시되어 있다.
화학식 II 의 화합물중, R3이 알콕시 라디칼인 α-아미노-에스테르는 문헌 (M. Brenner 및 W. Huber, Helv Ch. Acta. 1953. vol. 36, pp. 1109-1115)에 개시된 유사한 방법에 따라 해당 α-아미노산을 에스테르시켜 수득될 수 있다.
화학식 II 의 화합물중, R3가 아미노기인 α-아미노 아미드는 문헌 (J.A. Garbarino, Ann. Chimica Ital. vol. 59, pp 841-849 (1969)) 에 개시된 바와 같이 암모니아의 작용에 의해 아미노에스테르로부터 수득될 수 있다.
α-아미노산은 본질이 공지된 반응 및 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II 의 화합물이 아미노-에스테르의 거울상이성질체인 경우, 특히
- 문헌 (R.S.Atkinson 등, Tetrahedron, 1992, 48 pp 7713-30) 에 개시되어 있는 비대칭 커플의 탈보호에 따른 프로키랄 화합물의 입체이성질체선별적 (diastereoselective)인 아미노화에 의해, 또는
- 문헌 (Y.Sugi 및 S.Mitsui, Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, pp 2984-89) 에 개시되어 있는 비대칭 화합물을 사용한 해당 라세미체의 레졸루션 (resolution)에 의해, 또는
- 문헌 (D.J.Cram 등, J.Am.Chem.Soc., 1961, 83, pp 2183-89) 에 개시되어 있는 비대칭 아미노산의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다.
화학식 II 의 화합물이 아미노-아미드의 거울상이성질체인 경우, 문헌 (H.Dahn 등, Helv. Chim. Acta, vol. 53, pp 1370-1378 (1970)) 에 나타나 있는 바와 같이 비대칭 아미노-에스테르에서 출발하든지 해당 라세미체의 레졸루션에 의해서든지 수득할 수 있다.
화학식 I 의 2-티오-티아졸리딘-5-온은 화학식 IV 의 살진균성 2-이미다졸린-5-온:
(식중 :
- M 은 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
- R30은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 혹은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬 라디칼을 나타내고,
- R4는 수소원자 또는 아실 라디칼을 나타내고;
- R5는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 메틸렌 디옥시페닐로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 각 라디칼은 하기에 정의된 R51의 정의로부터 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의치환되고;
- R51은 하기:
- 할로겐원자,
- 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼,
- 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼,
- 니트로 또는 시아노기, 혹은
- 탄소수 1 내지 6 의 알킬 또는 아실 라디칼, 혹은 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐 라디칼에 의해 임의로 단일 또는 이치환된 아미노 라디칼을 나타낸다);
또한, 상기 화합물의 농업적으로 허용가능한 염 및 이들의 입체이성질체, 특히 R1과 R2가 상이한 경우, R1및 R2라디칼의 비대칭 탄소 운반체의 존재로 생성된 광학이성질체의 제조에 유용하다.
이제, 라세미 계열에서 뿐만아니라 거울상이성질체 계열에서도 사용가능한 방법에 따라, 본 발명의 목적인 화학식 I 의 2-티오-티아졸리딘-5-온으로부터 화학식 IV 의 살진균성 화합물의 제조를 개시한다.
하기 도식에 따라, 용매중에서 또한 +20 내지 +100 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃ 의 온도에서 화학식 V 의 화합물과 화학식 I 의 화합물을 반응시킨다:
용매로는, 에테르, 예를 들어 디옥산, 쌍극성 비양성자성 용매, 특히 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴, 탄소수 1 내지 4 의 알콜, 보다 특별하게는 메탄올, 방향족 용매 및 보다 더욱 정확하게는 피리딘 또는 모노클로로벤젠이 사용될 수 있다.
상기 반응은 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 삼차아민, 혹은 상기 아민의 유기 염, 예를 들어 트리부틸아민 아세테이트로부터 선택된 촉매를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 촉매는 0.05 내지 1, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 에 달하는 촉매/화합물 (I) 의 비율 (몰비로 표현) 로 존재한다. 이 경우, 향상된 순도를 수득한다.
유럽특허출원 EP 551048, EP 599749 또는 EP 629616 중 하나에 기재되어 있는 방법에 따라, 화학식 VI 의 티오히단토인이 화학식 IV 의 2-이미다졸린-5-온으로 전환된다.
하기의 실시예는 본 발명의 목적이 되는 화합물 및 그의 제조방법에 대한 단순한 일례로 주어진 것이다. 하기 실시예들은 어떤 경우에도 그 자체로 한정되지 않는다. 예시된 유도체의 구조는 하나 이상의 하기 스펙트럼 기술로 결정되었다:1H-NMR 스펙트로메트리,13C NMR 스펙트로메트리, 적외선 스펙트로메트리 및 질량 스펙트로메트리 및 통상적인 회전선광법.
실시예 1 : 아미노-아미드로부터 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2 티오-티아졸리딘-5-온의 제조:
교반장치를 갖춘 50 ml 둥근바닥 플라스크 내에 3.26g (20 mmole) 의 (2-S) 2-아미노-2-페닐 프로피온아미드, 6 ml (100 mmole) 의 황화탄소 및 4 ml 의 아세토니트릴을 도입한다. 비균일 매질은 20 ℃ 에서 교반하에 20 시간동안 유지된다. 과량의 황화탄소 및 아세토니트릴을 진공하에 증류시킨 후, 정제 및 여과를 거쳐 3.70g 의 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2 티오-티아졸리딘-5-온을 104 ℃ 에서 용융되는 흰색 고형물 형태로 수득하며, 이는 83 % 의 수율에 해당한다.
실시예 2 : 아미노-에스테르로부터 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2 티오-티아졸리딘-5-온의 제조:
교반장치를 갖춘 25 ml 의 시험관내에, 2g (11.1 mmole) 의 (2-S) 2-아미노-2-페닐 메틸 프로피오네이트, 15 ml 의 테트라히드로푸란, 1.82 ml (13 mmole) 의 트리에틸아민 및 0.78 ml (13 mmole) 의 황화탄소를 도입한다. 밀봉시킨 후에, 시험관을 45 ℃ 에서 유지시키고, 균일 매질을 상기 온도에서 교반하에 4시간동안 유지시킨다.
냉각 및 정제후, 흰색 분말 상태의 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2-티오-티아졸리딘-5-온 2g (수율 80 %) 을 수득한다.
실시예 3 : (4-S) 4-메틸-4-페닐-1-페닐아미노-2-티오히단토인의 제조:
교반장치를 갖춘 25 ml 의 둥근바닥 플라스크 내에 893 mg (4 mmol) 의 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2-티오-티아졸리딘-5-온, 8ml 의 아세토니트릴 및 100 ㎕ (0.4 mmol) 의 트리부틸아민을 도입한다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2시간동안 가열한 후, 4.5 ml 의 아세토니트릴내 520 mg (4.8 mmole) 의 페닐히드라진 용액을 붓는다. 반응 매질을 80 ℃ 에서 6시간동안 가열한다. 냉각 후, 아세토니트릴을 감압하에 증류시켜 제거한다. 정제후, HPLC 로 측정한 순도가 100 % 이고 수율이 82 % 인, 167 ℃ 에서 용융되는 흰색 고형물 형태로 975 mg 의 (4-S) 4-메틸-4-페닐-1-페닐아미노-2-티오히단토인을 수득한다.
실시예 4 : (2S)-2-아미노-2-페닐 프로피온산으로부터 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2 티오-티아졸리딘-5-온의 제조:
교반장치를 갖춘 50 ml 의 둥근바닥 플라스크 내에 11g (10-2mole) 의 (2S)-2-아미노-2-페닐 프로피온산 (15 중량% 의 고체 NaCl 내에 아미노산의 혼합물의 형태), 10 ml 의 N-메틸피롤리돈, 0.8g (2.10-2mole) 의 NaOH 정제를 연속적으로 도입한다. 밀폐후, 반응 매질을 60 ℃ 에서 5시간동안 교반하에 가열한다.
냉각후, 50 ml 의 물과 5.4 ml 의 농축 H2SO4 를 반응 매질에 첨가한다. 유기상을 추출하여 세정하고, 건조시켜 농축시킨다. 84 % 의 수율로 (4-S) 4-메틸-4-페닐-2 티오-티아졸리딘-5-온을 수득한다.
Claims (8)
- 하기 화학식 I 의 2-티오-티아졸리딘-5-온 화합물, 그의 염 형태 및 대응하는 입체이성질체, 및 R1과 R2가 상이할 경우, R1과 R2의 비대칭 탄소 지지체의 존재에서 생기는 광학이성질체:(식중:- R1은 C1-C3알킬 또는 페닐 라디칼이고,- R2는 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 라디칼로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 아릴기이고;단, 4-에틸-4-페닐-2-티오-티아졸리딘-5-온은 제외된다).
- 제 1 항에 있어서,- R1은 C1-C3알킬 라디칼을 나타내고,- R2는 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 메틸 또는 메톡시 라디칼에 의해 임의치환된 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 페닐이고 R1이 메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2비대칭 탄소 운반체에 대하여 거울상이성질체인 화합물.
- 화학식 II 의 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물에서, 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 도식에 따라 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 황화탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:(식중, R3은 아미노기, 히드록시기, 또는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 알콕시 라디칼, 또는 할로겐원자에 의해 임의치환된 벤질옥시 라디칼이다).
- 제 5 항에 있어서, 염기 부재하에 또는 20 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 도식에 따라, 용매 내에서, 또한 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃ 도의 온도로 화학식 V 의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 의 화합물의 전환방법.(식중,- R4는 수소원자 또는 아실 라디칼을 나타내고;- R5는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 메틸렌 디옥시페닐로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 각 라디칼은 하기 R51의 정의로부터 선택된 동일한 또는 상이한 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의치환되고.- R51은 하기:- 할로겐원자,- 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼,- 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 라디칼,- 니트로 또는 시아노기, 혹은- 탄소수 1 내지 6 의 알킬 또는 아실 라디칼, 혹은 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐 라디칼에 의해 임의로 단일 또는 이치환된 아미노 라디칼을 나타낸다).
- 제 7 항에 있어서, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 트리부틸아민 아세테이트와 같은 삼차 아민 혹은 상기 아민의 유기 염으로부터 선택된 촉매의 존재하에 수행되고, 상기 촉매는 0.05 내지 1, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 의 촉매/화합물 (I) 의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
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