KR100404965B1

KR100404965B1 - 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법

Info

Publication number: KR100404965B1
Application number: KR10-2000-0050557A
Authority: KR
Inventors: 김상웅; 이은주
Original assignee: (주) 리드제넥스
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2000-08-29
Publication date: 2003-11-10
Also published as: KR20020017324A

Abstract

본 발명은 조합화학(Combinatorial Chemistry)에서 특징적으로 고체상(solid phase) 반응을 이용하여 하기 식 1 의 히덴토인(Hydantoin) 유도체를 합성하는 방법에 관한 것으로, 가장 핵심인 고리화 반응단계에 트리에틸아민과 THF를 사용하여 쉽게 고리화 할 수 있고 아미노산의 유도체와, 벤즈알데이드의 유도체를 고체상에서 반응 시키고 환원시킨뒤 이소시아네이트 유도체를 사용하여 반응시킨 다음 고체상으로부터 생성물을 탈리시킨 후 재결정화 등의 후처리 작업이 필요 없는 고순도의 히덴토인 화합물을 고수율로 제조할 수 있다.

[식1]

(상기식에서 R1, R2 및 R3 는 명세서에 정의한 바와 같다)

Description

조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법{Novel Hydantoin Library Using Combinatorial Chemistry}

본 발명은 조합화학에서 특징적으로 고체상(solid phase) 반응을 이용하고 고리화 반응단계에서 지금까지 사용하지 않은 트리에틸아민과 THF를 사용하여 쉽게 고리화 반응을 가능하게 하고 보다 신속하게 크로마토그래피 등의 후처리 작업이 필요없는 경제적이면서 효과적인 히덴토인(hydantoin) 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.

히덴토인은 피브리노겐 수용체의 길항작용 (fibrinogen receptor antagonist) 및 효과적인 제초제로 잘 알려져 왔고 그 유도체는 지금까지 여러 방법에 의하여 용액상 및 고체상에서 제조 되어왔다.(용액상 제조:Kobayashi et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn.1994,67, 3082; Brandstetteret al., Tetrahedron Lett.1995,36, 2149; 일본국특허 JK P02-19363).

[반응식 1]

고체상으로 제조된 최초의 히덴토인 합성 방법은 상기 1 식에서 보여 주었듯이 1993 년 DeWitt와 연구자들에 발표된 것이다 (DeWittet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1993,90, 6909). 히덴토인 유도체 화합물 5 를 만들기 위하여 그들은 강산인 6M의 HCl과 90 ℃까지 온도를 올려 주어야 하는 과정이었으나 최초의 발명으로 매우 특징적이다.

[반응식 2]

상기 반응식 2 는 또한 목적화합믈 7 을 만들기 위하여 고리화 반응 단계의 중요성을 보여주기 위하여 고리화 단계만을 나타내주는 다른 보기이다. 여기서의 단점은 높은 온도와 2 일간의 긴 반응시간을 이용하여 합성한 것이다.(Dressmanet al., Tetrahedron Lett.1996,37, 937).

[반응식 3]

상기 반응식 3 은 일반적으로 화합물 13 까지는 이제까지 발표된 화학식과 거의 차이가 없는 반응식을 나타내어 주고 있고 고리화 반응 단계인 화합물 13 에서 1 의 반응의 특징이 본 발명의 가장 큰 특징이다.

본 발명의 목적은 히덴토인 유도체 화합물을 보다 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 R1 기를 가지는 아미노산 유도체 화합물로부터 만들어진 메틸에스터, R2 기를 가지는 벤즈알데이드 유도체 화합물에 왕 수지(Wang Resin)를 결합시킨 후 환원성 아민화 반응을시키고, 생성물을 용매 중에서 R3 기를 가지는 이소시아네이트 화합물과 반응 시키고 고리화 반응으로 고체상으로 부터 생성물을 떼어내는 단계를 포함하는 하기 일반식 1 의 히덴토인 유도체의 제조방법을 제공한다.

[식 1]

상기식 1 에서,

R1 은 각종 아미노산의 유도체로부터 만들어지는 메틸 에스터 군으로 알킬 또는 황이 치환된 알킬, 아릴, 또는 히도록시 아릴 기이고,

R2 는 벤즈알데이드로부터 유도되는 것으로 알킬, 할로젠, 등의아릴을 나타내고,

R3 는 이소사이네이트로 부터 유도되는 것으로 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 알콕시로 치환되거나 비치환되는 아릴, 헤테로 아릴등을 나타낸다.

본 명세서에서 상기식 1 의 화합물의 치환기를 정의하는데 사용된 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 옥틸을 포함하는 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.

용어 "사이클로알킬"은 사이클로헥실을 포함하는 탄소수 6 내지 8 의 사이클 알킬을 의미한다.

용어 "아릴"은 6-원 모노사이클 방향족 그룹 또는 10-원 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 이들 그룹은 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환될 수 있다.

본 발명에서는 또한 R2 기를 가지는 벤즈알데이드 유도체 화합물에 왕수지(Wang Resin)와 결합반응을 하여 생성된 화합물을 R1 기를 가지는 아미노산 유도체 화합물로부터 만들어지는 메틸 에스터와 환원성 아민화 반응시키고, 생성물을 R3 기를 가지는 이소시아네이트 화합물과 톨루엔, DMF, 또는 톨루엔 DMF 혼합물(1:1 v/v) 용매에서 반응시키고 고리화 반응으로 트리에틸아민과 THF 용매를 사용하여 고체상으로부터 탈리시키는 단계를 포함하는 고체상 반응을 이용한 상기식 1 의 히덴토인 유도체의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

[반응식 4]

상기 반응식 4 에 따르면, 3.5 당량의 여러 가지로 치환된 아미노산 유도체 8 과 왕수지 (Wang Resin)9가 3.5 당량의 DIC, 0.1 당량의 DMAP를 DMF용매에서 하루동안 교반시킨다. 사용한 과량의 용매와 용질을 메탄올과 CH₂Cl₂를 사용하여 깨끗이 여러 번 필터를 하면 수지가 결합된 화합물 10이 만들어 진다. 본 발명에서 위와 같은 방법으로 결합한 것은 모두 4 가지 이다. 화합물 11 은 20%의 피페리딘을 DMF용매에서 30 분간 반응 시키면 얻어진다. 화합물 11에 대하여 3.5 당량의 벤즈알데이드를 10% 아세트산과 5 당량의 NaBH(OAc)₃CN, 그리고 DMF 용매를 사용하여 하루동안 실온에서 교반 시킨다. 교반이 끝난 후 과량으로 사용한 용매와 용질을 메탄올과 CH₂Cl₂를 사용하여 깨끗이 필터를 하면 수지가 결합된 화합물 12 가 만들어진다. 화합물 13 은 시판되는 이소시아네이트 및 목적화합물에 부합하도록 만든 이소시아네이트를 3.5 당량 사용하여 DMF/Toluene 용매를 사용하여 5 시간동안 교반 시킨 후 위의 화합물 12 를 만드는 방법과 같이 깨끗이 여러번 필터를 하면 쉽게 만들어 진다. 생성된 화합물 13 은 트리에틸아민과 THF 용매로 50℃에서 하루동안 교반 시키면 쉽게 얻을 수 있다. 본 발명에서는 총 36개를 합성 하였는데 아래와 같이 6 개만 실시예로 나타내었다.

본 발명에서 제조된 대표적인 히덴토인 유도체는 하기와 같은 화합물 들이 있다.

1)(s)-5-benzyl-1-(3-methoxybenzyl)-3-phenyl-2,4-imidazolidinedione

2)(s)-5-benzyl-1-(3-methoxybenzyl)-3-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-imidazolidinedione

3)(s)-5-isobutyl-1-(3-methoxybenzyl)-3-phenyl-2,4-imidazolidinedione

4)(s)-5-isobutyl-1-(3-methoxybenzyl)-3-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-imidazolidinedione

5)(s)-1-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-3-phenyl-2,4-imidazolidinedione

6)(s)-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-3-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-imidazolidinedione

[표 1]

또한 본 발명에서 합성한 총 36개의 경우의 수는 상기 표 1 에 나타내었다.

이하 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예는 모두 고체상을 이용한 방법이며 상기 반응식 4 의 과정으로 진행 시켰다.

실시예 1: (s)-1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3,5-dibenzyl-2,4-imidazolidinedione

3.5 당량의 Fmoc 이 보호된 페닐알라닌을 1 당량의 왕수지 (Wang Resin) 와 3.5 당량의 DIC, 0.1 당량의 DMAP를 DMF용매에서 하루동안 교반시켜서 반응을 마친후, 과량으로 사용한 용매와 용질을 메탄올과 CH₂Cl₂를 사용하여 깨끗이 여러 번 필터를 하면 수지가 결합된 에스터 화합물 10 이 만들어 진다. 수지가 연결된 화합물 10 을 20% 피페리딘과 DMF용매에서 30 분간 교반 시킨 후 과량으로 사용한 용매와 용질을 깨끗이 필터하면 화합물 11 이 생성된다. 탈보호기가 생성된 화합물 11 에 3.5 당량의 piperonal 화합물 30mg 10% 아세트산과 5 당량의 NaBH(OAc)₃CN, 그리고 DMF용매를 사용하여 하루동안 실온에서 교반 시킨다. 교반이 끝난 후 과량으로 사용한 용매와 용질을 메탄올과 CH₂Cl₂를 사용하여 깨끗이 필터를 하면 수지가 결합된 화합물 12 와 같은 형태의 화합물이 만들어 진다. 3.5당량 (15mg)의 벤질이소시아네이트 와 DMF/Toluene 용매를 사용하여 5 시간동안 교반 시킨 후 위에서 행한것과 같이 깨끗이 필터하면 13과 같은 화합물이 만들어 진다. 화합물 13 은 트리에틸아민과 THF용매에서 50℃로 하루동안 교반하면 수지로부터 탈리되어 원하는 목적화합물을 55%수율로 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ7.22(m, 9H), 7.10(m, 4H), 5.94(s, 2H), 5.03(d, 1H, J=15.0 Hz), 4.65(m, 2H), 4.02(d, 1H, J= 15.2 Hz), 3.84(m, 1H), 3.13(m, 2H).

MS: 415 (M⁺+H⁺)

실시예 2: (s)-3,5-dibenzyl-1-(2-ethylbenzyl)-2,4-imidazolidinedione

반응 조건은 실시예 1 과 같고, 벤즈알데이드는 2-메톡시벤즈알데이드를 사용하였고, 이소시아네이트는 벤질이소시아네이트를 사용 하였다. 생성물 은 57%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ7.22(m, 8H), 7.18(m, 3H), 6.83(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.11(d, 1H, J=15.2 Hz), 4.59(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.13(m, 2H).

MS: 401 (M⁺+H⁺)

실시예 3: (s)-1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-benzyl-5-ethyl-2,4-imidazolidinedione

반응 조건은 실시예 1 과 같고, 벤즈알데이드는 piperonal사용하였고, 이소시아네이트는 벤질이소시아네이트를 사용 하였다. 생성물은 60%의 수율로 얻었다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ7.39(m, 2H), 7.31(m, 3H), 6.74(m, 3H), 5.94(s, 2H), 4.93(d, 1H, J=15.1 Hz), 4.65(m, 2H), 3.92(d, 1H, J= 15.2 Hz), 3.79(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.75(m, 1H), 0.71(t, 3H, J=7.4 Hz).

MS: 353 (M⁺+H⁺)

실시예 4: 3-benzyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2, 4-imidazolidinedione

반응 조건은 실시예 1 과 같고, 벤즈알데이드는 4-메톡시벤즈알데이드를 사용하였고, 이소시아네이트는 벤질이소시아네이트를 사용 하였다. 생성물은 52%의 수율로 얻었다.

MS: 325 (M⁺+H⁺)

이상에서 살펴본 바와 같이, Fmoc이 보호기로 있는 아미노산 유도체를 왕수지와 쉽게 반응 시킴으로써 고체상을 쉽게 접목 시킬 수 있고, 또한 알데이드와 반응 시킴으로써 다양성을 증가 시킬 수 있다. 이소시아네이트화합물과 반응 시키고 THF와 트리에틸아민으로 고리화 반응을 시킴으로써 고체상으로부터 원하는 목적 화합물이 탈리되어 나오는 본 발명은 신규 히덴토인 유도체를 고체상을 이용하여 만들기 때문에 가장 쉽고, 빠르고, 후처리 공정이 필요치 않는 매우 경제적이고 효과적인 제조 방법이다.

Claims

R1기를 가지는 아미노산 유도체 화합물에 왕 수지(Wang Resin)를 결합시킨 후 R2기를 가지는 알데이드 화합물을 환원성 아민화 반응시키고, 생성물을 용매인 DMF, 톨루엔 또는 그들의 혼합물을 이용하여 R3기를 가지는 이소시아네이트 화합물과 반응 시키고 고리화 반응을 시킴으로써 고체상으로부터 원하는 생성물을 탈리시키는 단계를 포함하는 하기 일반식 1의 히덴토인 유도체를 제조하는 방법.

[식 1]

상기 식에서,

R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 히드록시메틸, 티오메틸, 페닐등이나, 히드록시, 브롬, 요오드, 염소 등으로 치환된 아릴 등으로 천연 또는 비천연 아미노산의 유도체로부터 가져다 주는 기이고,

R2는 히드록시, 염소, 브롬, 프로린, 탄소수 1-4개가 있는 알킬등으로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴 등의 알데이드를 나타내고,

R3는 이소사이네이트로 부터 유도되는 것

으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 옥틸을 포함하는 탄소수 1내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 의미하는 저급알킬, 탄소수 6내지 8의 사이클로알킬, 알콕시로 치환되거나 비치환되는 6원 모노사이클 방향족 그룹 또는 10원 비사이클릭 방향족그룹인 아릴, 또는 질소 수 1-3개로 치환된 헤테로 아릴등을 나타낸다.
제 1항에 있어서 상기 반응을 온도범위 50 ℃ 내에서 하루동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제