HU222843B1 - Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására - Google Patents
Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222843B1 HU222843B1 HU9903525A HUP9903525A HU222843B1 HU 222843 B1 HU222843 B1 HU 222843B1 HU 9903525 A HU9903525 A HU 9903525A HU P9903525 A HUP9903525 A HU P9903525A HU 222843 B1 HU222843 B1 HU 222843B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propyl
- formula
- ethyl
- nitrophenylsulfonyl
- amino acids
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 title description 2
- -1 imidazolyl-2-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- IXRIVZOKBPYSPK-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxyurea Chemical compound NC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 IXRIVZOKBPYSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- IMXFORDDEMHILG-BYPYZUCNSA-N (2S)-5-amino-2-isocyanato-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(=O)=N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O IMXFORDDEMHILG-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 abstract description 4
- HYIFHHBKPRPXJC-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxyurea Chemical compound CC(C)(C)ONC(N)=O HYIFHHBKPRPXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPDXDBGEYHEBJ-UHFFFAOYSA-N alpha-(hydroxymethyl)serine Chemical compound OCC(N)(CO)C(O)=O ZRPDXDBGEYHEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SHOGZCIBPYFZRP-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-amino-3-benzhydrylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SHOGZCIBPYFZRP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FRFSNESSLOQABN-LJAQVGFWSA-N (2s)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FRFSNESSLOQABN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- QOLDIJJIEZPWIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfanylethyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SCCOC(Cl)=O)C=C1 QOLDIJJIEZPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRTMUZFUNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonylethyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)CCOC(Cl)=O)C=C1 SMXRTMUZFUNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBVQUQVTJAECP-YFKPBYRVSA-O CC(C)(C)[S+]=C([C@H](CS)N)O Chemical compound CC(C)(C)[S+]=C([C@H](CS)N)O QTBVQUQVTJAECP-YFKPBYRVSA-O 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N S-benzyl-L-cysteine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC1=CC=CC=C1 GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány N?-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavakraés ilyen aminosavak előállítására alkalmas eljárásokra vonatkozik. Atalálmány szerinti N?-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom; és R2jelentése hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 4-hidroxi-benzil-,imidazolil-2-metil-, benzil-oxi-metil-, 1-benzil-oxi-etil-, 4- benzil-oxi-benzil-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-(benzil-oxi-karbonil)-etil-, S-benzil-tio-metil-, S-(difenil-metil)-tio-- metil-, 4-(benzil-oxi-karbamido)-butil-, 3-guanidino-propil-, 3-(NG-toluolszulfonil)-guanidino-propil-, 3-(NG-nitro)-- guanidino-propil-, 3-[NG-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzolszulfonil)]-guanidino-propil-, N-(4,4'-dimetoxi-difenil-me- til)-karboxamido-metil-, 2-[N-(4,4'-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-, S-(terc-butil)-ditio-metil-, 4-[2-(4--nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbamido]-butil-, propil-, butil-,etil-, 3-(benzil-oxi-karbamido)-propil- vagy 3-(terc-bu- toxi-karbamido)-propil-csoport. A találmány szerinti eljárások egyikévelpéldául úgy állítanak elő (I) általános képletű vegyületeket, hogy(II) általá- nos képletű aminosavakat – a (II) általános képletben R1és R2 jelentése a fentiekben megadott – vizet és szerves oldószerttartalmazó elegyben, bázis jelenlétében klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil]-ész- terrel kezelnek. A találmányelőnye, hogy növeli a peptidszintézisekhez rendelkezésre állóaminosavak körét, különböző módszerek alkalmazását teszi lehetővé apeptidszintézisek során az oldalláncok megvédésére, és a szilárdfázisú pep- tidszintézisen kívül új lehetőségeket kínál afolyadékfázisú peptidszintézisek megvalósításához is. ŕ
Description
A találmány Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavakra és ilyen aminosavak előállítására alkalmas eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti új, peptidszintézisekhez felhasználható, védett aminosavszármazékok (I) általános képletében
Rj jelentése hidrogénatom; és
R2 jelentése hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 4-hidroxi-benzil-, imidazolil-2-metil-, benzil-oxi-metil-, 1-benzil-oxi-etil-, 4-benzil-oxi-benzil-, benzil-oxikarbonil-metil-, 2-(benzil-oxi-karbonil)-etil-, S-benzil-tio-metil-, S-(difenil-metil)-tio-metil-, 4-(benziloxi-karbamido)-butil-, 3-guanidino-propil-, 3-(NGtoluolszulfonil)-guanidino-propil-, 3-(NG-nitro)guanidino-propil-, 3-[NG-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzolszulfonil)]-guanidino-propil-, N-(4,4’dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido-metil-, 2-[N(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-, S-(terc-butil)-ditio-metil-, 4-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbamido]-butil-, propil-, butil-, etil-, 3(benzil-oxi-karbamido)-propil- vagy 3-(terc-butoxikarbamidoj-propil-csoport.
A (I) általános képletű Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak (Nsc-aminosavak) a peptidek kémiai szintéziséhez alkalmazott, védett aminosavszármazékok csoportjába tartoznak. Ezeknél a származékoknál az átmeneti Na-védettséget biztosító Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport (Nsc-csoport) a peptidlánc meghosszabbításának minden egyes lépése után szelektíven eltávolítható. A savas vegyszerekkel szemben meglehetősen ellenálló Nsc-csoport szerves bázisok hatására aprotikus oldószerekben a β-eliminációs mechanizmus szerint hasad le. A lehasításnál alkalmazott enyhe körülmények lehetővé teszik, hogy az átmeneti Na-Nsc-védelmet a peptidszintézis során a széles körben alkalmazott t-butil vagy benzil típusú, savérzékeny oldalláncvédelemmel együtt használják, és így a szintézisstratégia úgynevezett „ortogonalitását” biztosítsák.
A közelmúltban a WO 96/25394 számú nemzetközi közrebocsátási iratban beszámoltak N„-Nsc-aminosavakról, azok előállítására alkalmazott eljárásokról és ilyen aminosavak szilárd fázisú peptidszintézisekhez való felhasználásáról. Meg kell azonban említeni, hogy a proteogén aminosavak Na-Nsc-származékai közül csak minimális számban ismertettek olyanokat, amelyeket savra labilis terc-butil vagy azzal kompatibilis típusú teljes oldalláncvédelemmel együtt szándékoztak a szilárd fázisú peptidszintézishez felhasználni.
Szükség van tehát új, Na-Nsc-aminosavak kifejlesztésére, hogy több származék álljon rendelkezésre szilárd fázisú szintézisekhez. Másrészről hasznos, ha rendelkezésre állnak más típusú oldalláncvédelemmel (például benzil típusú vagy azzal kompatibilis oldalláncvédelemmel) együtt vagy oldalláncvédelem nélkül alkalmazható Na-Nsc-aminosav-származékok, amelyek folyadékfázisú peptidszintézisekhez új lehetőségeket biztosíthatnak.
A találmány kidolgozásakor az volt az egyik célunk, hogy olyan új, Na-Nsc-aminosav-származékokat hozzunk létre, amelyek Na-védett aminosavszármazékként felhasználhatók peptidszintézishez. Ezt a célt olyan Na-2-(nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak előállításával értük el, amelyek (I) általános képletében
Rj jelentése hidrogénatom; és
R2 jelentése hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 4-hidroxi-benzil-, imidazolil-2-metil-, benzil-oxi-metil-, 1-benzil-oxi-etil-, 4-benzil-oxi-benzil-, benzil-oxikarbonil-metil-, 2-(benzil-oxi-karbonil)-etil-, S-benzil-tio-metil-, S-(difenil-metil)-tio-metil-, 4-(benziloxi-karbamido)-butil-, 3-guanidino-propil-, 3-(NGtoluolszulfonil)-guanidino-propil-, 3-(NG-nitro)guanidino-propil-, 3-[NG-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzolszulfonil)]-guanidino-propil-, N-(4,4’dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido-metil-, 2-[N(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-, S-(terc-butil)-ditio-metil-, 4-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbamido]-butil-, propil-, butil-, etil-, 3(benzil-oxi-karbamido)-propil- vagy 3-(terc-butoxikarbamido)-propil-csoport.
A találmány kidolgozásakor az volt a másik célunk, hogy eljárásokat dolgozzunk ki az említett Na-Nsc-aminosavak előállítására. Ezeket a témákat a találmánnyal kapcsolatos egyéb témákkal együtt világosan kifejtjük a leírás következő részében.
A találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti, (I) általános képletű Na-Nscaminosavakat elő lehet állítani olyan módon, hogy (II) általános képletű aminosavakat - a (II) általános képletben R, és R2 jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott - vizet és szerves oldószert tartalmazó, kevert elegyben, bázis jelenlétében 0-40 °C hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten (III) képletű klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etil]-észterrel kezelünk (1. reakcióvázlat).
A reakcióelegyben a (II) általános képletű klórhangyasav-észtert az aminosavra számítva 0,5-1,5 mólekvivalens, előnyösen 0,7-0,9 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Az oldószer szerves komponenseként minden olyan aprotikus, szerves oldószer felhasználható, amely képes feloldani az acilezőszert és vízzel elegyedik. Ilyen oldószer például az acetonitril, a dimetil-formamid, a tetrahidrofurán és a dioxán. Bázisként bármilyen szerves vagy szervetlen bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, magnézium-oxid, kalcium-oxid, trietil-amin vagy N-metil-morfolin - alkalmazható.
Egy másik, ugyancsak a találmány tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű aminosavakat a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával először Ν,Ο-trimetil-szilil-származékokká alakítjuk, majd ezeket a származékokat vízmentes, szerves oldószerben - például diklór-metánban -, bázis - például tercier amin - jelenlétében ekvivalens mennyiségű (III) képletű klór-hangyasav-észterrel kezeljük. Az intermedier acilezett trimetil-szilil-származékok vizes hidrolizálása után szabad formában kapjuk meg a kívánt, (I) általános képletű Na-Nsc-aminosavakat.
Az Rj helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig N(4,4 ’ -dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido-metil-cso2
HU 222 843 ΒΙ portot vagy 2-[N-(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű származékok előállíthatok olyan módon, hogy R( helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig karboxamid-metil-csoportot vagy 2-karboxamido-etil-csoportot tártál- 5 mazó (I) általános képletű származékokat szerves oldószerben, erős sav jelenlétében 4,4’-dimetoxi-difenil-metanollal kezelünk. Oldószerként ecetsavat, erős savként pedig kénsavat vagy metánszulfonsavat lehet alkalmazni. 10
Az Rj helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig 3guanidino-propil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű származékot (Na-Nsc-Arg-OH) úgy lehet előállítani, hogy arginint vízben, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-tio)-etil]- 15 észterrel reagáltatunk, majd az így keletkezett Na-2-(4nitro-fenil-tio)-etoxi-karbonil-arginint szerves oldószerben - például etanolban vagy ecetsavban - hidrogénperoxiddal a kívánt Na-Nsc-argininné oxidáljuk.
Az R, helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig imidazolil-2-metil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű származékot (Na-Nsc-His-OH) elő lehet állítani Na20
Nsc-Nim-védett hisztidinszármazékból az imidazolgyűrűn lévő védőcsoport szelektív eltávolításával, például az ismert Na-Nsc-Nin,-trifenil-metil-hisztidin szelektív savas detritilezésével.
A szerkezeti képletből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus a-szénatommal rendelkeznek. Tekintettel arra, hogy az a-szénatom nem vesz részt az (I) általános képletű vegyületek előállításakor lejátszódó reakciókban, a keletkező (I) általános képletű Na-Nsc-származékokban ugyanaz marad a királis központ konfigurációja, mint amilyen volt a (II) általános képletű kiindulási aminosavakban. Magától értetődik tehát, hogy a találmány szerinti eljárásokat - a (II) általános képletű vegyületek konfigurációjától függően - alkalmazni lehet bármilyen királis alakú (L vagy D formájú), valamint racém (I) általános képletű Na-Nsc-aminosavak előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű származékok Rt és R2 szubsztituenseinek ismert, a szakterületen szokásosan alkalmazott védőcsoportot tartalmazó vagy nem tartalmazó aminosavak oldalláncainak felelnek meg (1. táblázat).
1. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek R, és R2 szubsztituenseinek jelentései
| Sorszám | R1 | r2 | Az aminosav megnevezése | Az aminosav rövidített megjelölése |
| 1-1. | H | hidroxi-metil | szerin | Nsc-Ser-OH |
| 1-2. | H | 1-hidroxi-etil | treonin | Nsc-Thr-OH |
| 1-3. | H | 4-hidroxi-benzil | tirozin | Nsc-Tyr-OH |
| 1-4. | H | imidazolil-2-metil | hisztidin | Nsc-His-OH |
| 1-5. | H | benzil-oxi-metil | O-benzil-szerin | Nsc-Ser(Bzl)-OH |
| j 1-6. | H | 1-benzil-oxi-etil | O-benzil-treonin | Nsc-Thr(Bzl)-OH |
| 1-7. | H | 4-benzil-oxi-benzil | O-benzil-tirozin | Nsc-Tyr(Bzl)-OH |
| 1 1-8. | H | benzil-oxi-karbonil-metil | aszparaginsav-P-benzil-észter | Nsc-Asp(OBzl)-OH |
| 1-9. | H | 2-(benzil-oxi-karbonil)-etil | glutaminsav-y-észter | Nsc-Glu(OBzl)-OH |
| 1-10. | H | S-benzil-tio-metil | S-benzil-cisztein | Nsc-Cys(Bzl)-OH |
| 1-11. | H | S-(difenil-metil)-tio-metil | S-(difenil-metil)-cisztein | Nsc-Cys(Dpm)-OH |
| 1-12. | H | 4-(benzil-oxi-karbamido)-butil | Νε-benzil-oxi-karbonil-lizin | Nsc-Lys(Z)-OH |
| 1-13. | H | 3-guanidino-propil | arginin | Nsc-Arg-OH |
| 1-14. | H | 3-(N°-toluolszulfonil)-guani- dino-propil | NG-toluolszulfonil-arginin | Nsc-Arg(Tos)-OH |
| 1-15. | H | 3-(N°-nitro)-guanidino-propil | NG-nitro-arginin | Nsc-Arg(NO2)-OH |
| 1-16. | H | 3-[NG-(4-metoxi-2,3,6-trime- tíl-benzolszulfonil)]-guanidino- propil | N°-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-ben- zolszulfonilj-arginin | Nsc-Arg(Mtr)-OH |
| 1-17. | H | N-(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)- karboxamido-metil | Νβ-(4,4 ’ -dimetoxi-difenil-metil)-aszparagin | Nsc-Asn(Mbh)-OH |
| 1-18. | H | 2-[N-(4,4’-dimetoxi-difenil-me- tíl)-karboxamido]-etil | Νγ-(4,4 ’ -dimetoxi-difenil-metil)glutamin | Nsc-Gln(Mbh)-OH |
| 1-19. | H | S-(terc-butil)-ditio-metil | S-(terc-butil)-tio-cisztein | Nsc-Cys(StBu)-OH |
| 1-20. | H | 4-[2-(4-nitro-fenil-szulfo- nil)-etoxi-karbamido]-butil | N8-[2-(4-nitro-fenil-szulfo- nil)-etoxi-karbonil]-lizin | Nsc-Lys(Nsc)-OH |
HU 222 843 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Sorszám | Rí | r2 | Az aminosav megnevezése | Az aminosav rövidített megjelölése |
| 1-21. | H | propil | norvalin | Nsc-Nva-OH |
| 1-22. | H | butil | norleucin | Nsc-Nle-OH |
| 1-23. | H | etil | a-amino-vajsav | Nsc-Abu-OH |
| 1-24. | H | 3-(benzil-oxi-karbamido)-propil | Νδ-benzil-oxi-karbonil-omitin | Nsc-Om(Z)-OH |
| 1-25. | H | 3-(terc-butoxi-karbamido)-propil | Νδ-terc-butoxi-karbonil-omitin | N sc-Om(Boc)-OH |
A WO 96/25394 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett Na-Nsc-aminosavakkal együtt az 1. táblázatban szerepeltetett (I) általános képletű vegyületeket fel lehet használni arra, hogy igen eltérő eljárásmódok alkalmazásával valósítsuk meg a peptidszintéziseket, beleértve nemcsak a szilárd fázisú, hanem az oldatban végzett szintéziseket is. Az Na-Nsc-védelem al- 20 kalmazásával most lehetőség nyílik arra, hogy peptidek oldatban való felépítésére az oldalláncok terc-butil típusú, benzil típusú vagy vegyes típusú védelmén alapuló szintézisterveket dolgozzunk ki, valamint arra is, hogy minimális oldalláncvédelemmel alkalmazzunk munka- 25 módszereket.
A találmány ezért a már említett WO 96/25394 számú nemzetközi közrebocsátási irat kiegészítésének és folytatásának tekinthető.
A találmányt a következőkben példákkal ismertet- 30 jük. Ezeket a példákat minden korlátozási szándék nélkül, csak a találmány szemléltetése céljából közöljük,
A leírás következő részében más értelmű utalás hiánya esetén minden aminosav L-konfigurációjú.
1. példa
Na-Nsc-O-Benzil-tirozin (az I- 7. számú vegyület) előállítása
155 ml mennyiségű, vizet és dioxánt 3:1 térfogatarányban tartalmazó elegyben feloldottunk 8,15 g O-benzil-tirozint és 7,7 g kálium-karbonátot, majd a keletkezett oldatot jeges fürdőben lehűtöttük. Ezután keverés közben 15 perc alatt cseppenként beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 70 ml dioxánban feloldva 7,5 g (III) képletű klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-szul- 45 fonil)-etil]-észtert tartalmazott. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet további 20 percig kevertettük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml-re bepároltuk és átöntöttük választótölcsérbe. Beadagoltunk 100 ml vizet, és az így kapott oldatot 2 χ 50 ml etil-acetáttal ext- 50 raháltuk. A vizes réteget elpárlasztottuk, a 2 pH-érték eléréséig jeges fürdőben való hűtés közben 40%-os kénsavval megsavanyítottuk, majd 3x80 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítésük után vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett 55 nyomáson bepároltuk. A maradék etil-acetát-hexánból való átkristályosításával 70%-os hozammal, fehér színű kristályos por formájában kaptuk meg a kívánt, 1-7. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
2. példa
Na-Nsc-Treonin (az 1-2. számú vegyület) előállítása
Egy visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt, 250 ml-es gömblombikba bemértünk 3,58 g treonint és 100 ml vízmentes diklór-metánt. Az így kapott szuszpenzióhoz erőteljes kevertetés közben hozzáadtunk 9,7 ml klór-trimetil-szilánt, és az így kapott elegyet 1 órán át forraltuk. A keletkezett oldatot jeges fürdőben lehűtöttük, majd kevertetés közben hozzáadtunk 9,0 ml trietil-amint és 9,0 g (III) képletű klór-hangyasav-észtert. Az elegyet 20 percig jeges fürdőben, majd további 1,5 órán át a környezet hőmérsékletén kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetát és 250 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztottuk. A vizes réteget elválasztottuk, 50 ml dietil-éterrel mostuk, 1 N sósavoldattal az 1-es pH eléréséig megsavanyítottuk, majd 3 χ 70 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot petroléterrel eldörzsölve 35 75%-os hozammal, fehér színű por alakjában kaptuk meg a kívánt 1-2. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
3. példa
Na-Nsc-N&-(Benzil-oxi-karbonil)-omitin (az 1-24. számú vegyület) előállítása
Egy visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 250 ml-es gömblombikba bemértünk 8,0 g Ng(benzil-oxi-karbonil)-omitint és 120 ml vízmentes diklór-metánt. Az így kapott elegyhez erőteljes kevertetés közben hozzáadtunk először 12,7 ml trietil-amint, majd 7 ml klór-trimetil-szilánt. A kapott elegyet 1,5 órán át forraltuk. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtöttük, egyszerre hozzáadtunk 9,0 g (III) képletű klór-hangyasav-észtert, majd a kevertetést a környezet hőmérsékletén 1,5 órán át folytattuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot 250 ml etil-acetát és 250 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztottuk. A vizes réteget elválasztottuk, 50 ml dietil-éterrel mostuk, 1 N sósavoldattal a 2-es pH eléréséig megsavanyítottuk, majd 2x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. 60 A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályo4
HU 222 843 Bl sítva 84%-os hozammal, fehér színű por alakjában kaptuk meg a kívánt 1-24. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
4. példa
Na-Nsc-N-(4,4 ’-Dimetoxi-difenil-metil)-aszparagin (az 1-17. számú vegyület) előállítása ml jégecetben feloldottunk 3,89 g Na-Nsc-aszparagint és 2,6 g 4,4’-dimetoxi-difenil-metanolt. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,4 ml metánszulfonsavat, majd a keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át állni hagytuk. A kapott elegyet ezután kevertetés közben 100 ml jéghideg vízbe öntöttük. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, vízzel, majd dietil-éterrel mostuk. A nyersterméket 10 ml meleg dimetil-formamidban feloldottuk, majd szűrés után a terméket dietil-éterrel újra kicsaptuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, dietil-éterrel mostuk és vákuumban megszárítottuk. Ilyen módon 80%-os hozammal, kristályos por alakjában kaptuk meg a kívánt 1-17. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
5. példa
Na-Nsc-Arginin (az 1-13. számú vegyület) előállítása ml vízben feloldottunk 1,7 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 4,22 g arginin-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz kevertetés közben a környezet hőmérsékletén öt egyenlő részletben 30 perc alatt hozzáadtunk 5,74 g klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-tio)-etil]észtert. A kevertetést ezután további 2 órán át folytattuk. Az elegyet a 8,5-es pH eléréséig koncentrált ammóniaoldattal elszappanosítottuk, majd 4 °C-on 3 órán át állni hagytuk. A keletkezett csapadékot összegyűjtöttük, jéghideg vízzel mostuk, nuccsolással szárítottuk, és 30 ml ecetsavban feloldottuk. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 4 ml 34%-os hidrogén-peroxidot, és az elegyet 30 órán át a környezet hőmérsékletén állni hagytuk. Az elegyet ezután szárazra pároltuk, és a maradékot etil-acetáttal trituráltuk, szűréssel összegyűjtöttük, dietil-éterrel mostuk, majd levegőn megszárítottuk. Ilyen módon 88%-os hozammal kaptuk meg a kívánt 1-13. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
6. példa
Na-Nsc-Hisztidin (az 1-4. számú vegyület) előállítása ml 90%-os vizes ecetsavoldatban feloldottunk 6,6 g Na-Nsc-Nim-trifenil-metil-hisztidint, majd az így kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük és szűréssel összegyűjtöttük. Ilyen módon 95%-os hozammal kaptuk meg a kívánt 1-4. számú terméket, amelyre vonatkozóan a 2. táblázatban közlünk adatokat (7. példa).
7. példa
Az (1) általános képletű Na-Nsc-aminosavak tulajdonságai
A 2. táblázatban szerepeltetjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket az 1-6. példákban részletesen ismertetett módszerek alkalmazásával állítottunk elő. A „módszer” oszlopban szereplő számok megegyeznek azoknak a példáknak a sorszámaival, amelyekben az egyes módszereket ismertettük. A táblázatban szereplő Rf kromatográfiás mobilitási adatokat Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck, Darmstadt, Németország) vékonyréteg-kromatográfiás lemezekkel mértük. Előhívó oldószerként az (A) esetben kloroform, metanol és ecetsav 95:5:3 arányú elegyét, a (B) esetben pedig benzol, aceton és ecetsav 100:50:3 arányú elegyét használtuk. A foltokat az UV-abszorpcióképesség alapján és/vagy ninhidrines reakcióval detektáltuk. Az (M+H)+ molekulaion-tömegeket a repülési időt mérő MS-BC-1 típusú tömegspektrométerrel besugárzással promoveált Cf252 deszorpció útján mértük (Electrom SPA, Szúrni, Ukrajna).
2. táblázat (I) általános képletű Na-Nsc-aminosavak tulajdonságai
| Sorszám | Vegyület | Módszer | Rf(A) | Rf(B) | Molekulaképlet | (M+H)+ molekulaion | |
| Számított | Mért | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1-1. | Nsc-Ser-OH | 2 | 0,40 | 0,30 | C12H14N2O9S | 363,32 | 363,6 |
| 1-2. | Nsc-Thr-OH | 2 | 0,42 | 0,35 | CijHjgNzOíS | 377,35 | 377,6 |
| 1-3. | Nsc-Tyr-OH | 2 | 0,40 | 0,37 | CigHigNjOyS | 439,44 | 439,9 |
| 1-4. | Nsc-His-OH | 6 | 0,15 | 0,10 | C15H16N4O8S | 413,40 | 413,1 |
| 1-5. | Nsc-Ser(Bzl)-OH | L3 | 0,70 | 0,55 | C19H20N2O9S | 453,46 | 453,8 |
| 1-6. | Nsc-Thr(Bzl)-OH | 3 | 0,70 | 0,55 | C20H22N2O9S | 467,49 | 467,9 |
| 1-7. | Nsc-Tyr(Bzl)-OH | 1,3 | 0,75 | 0,55 | C25H24N2O9S | 529,57 | 530,1 |
HU 222 843 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Sorszám | Vegyület | Módszer | Rf(A) | Rf(B) | Molekulaképlet | (M+H)+ molekulaion | |
| Számított | Mért | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1-8. | Nsc-Asp(OBzl)-OH | 3 | 0,60 | 0,45 | C2oHj()N2010S | 481,47 | 480,9 |
| 1-9. | Nsc-Asp(OBzl)-OH | 3 | 0,62 | 0,43 | C20H22N2O10S | 459,50 | 495,1 |
| 1-10. | Nsc-Cys(Bzl)-OH | 3 | 0,75 | 0,60 | Li9H2oN208S2 | 469,53 | 469,3 |
| 1-11. | N sc-Cys(Dpm)-OH | 1,3 | 0,75 | 0,70 | C25H24N2O8S2 | 545,63 | 545,2 |
| 1 1-12. | Nsc-Lys(Z)-OH | 3 | 0,65 | 0,50 | CW^NjOjoS | 538,58 | 538,3 |
| 1 1-13. | Nsc-Arg-OH | 5 | 0,10 | 0,05 | C15H21N5O8S | 432,45 | 432,8 |
| | 1-14. | Nsc-Arg(Tos)-OH | 1,2 | 0,35 | 0,30 | C22H27N5O10S2 | 586,64 | 586,9 |
| | 1-15. | Nsc-Arg(NO2)-OH | 2 | 0,25 | 0,15 | Ci5H2oN6010S | 477,45 | 477,1 |
| 1 1-16. | Nsc-Arg(Mtr)-OH | 3 | 0,43 | 0,35 | C25H33N5O10S2 | 628,73 | 629,4 |
| 1-17. | Nsc-Asn(Mbh)-OH | 4 | 0,55 | 0,38 | CzgHzQNjOyS | 615,65 | 616,1 |
| 1-18. | Nsc-Gln(Mbh)-OH | 4 | 0,58 | 0,33 | C29H31N3O11S | 630,68 | 630,2 |
| 1-19. | Nsc-Cys(StBu)-OH | 3 | 0,60 | 0,45 | ΟιβΙ^Ι^θΑ | 467,57 | 567,2 |
| 1-20. | N sc-Lys(N sc)-OH | 3 | 0,55 | 0,40 | C24H28N4O14S2 | 661,66 | 662,1 |
| 1-21. | Nsc-Nva-OH | 2 | 0,65 | 0,50 | C14H18N2O8S | 375,39 | 375,6 |
| 1-22. | Nsc-Nle-OH | 2 | 0,65 | 0,50 | ^15^20^2θ8^ | 389,42 | 389,6 |
| 1-23. | Nsc-Abu-OH | 2 | 0,60 | 0,47 | c,3h16n208s | 375,40 | 375,8 |
| 1-24. | Nsc-Om(Z)-OH | 3 | 0,62 | 0,47 | C22H25N3O10S | 533,55 | 534,0 |
| 1-25. | N sc-Om(Boc)-OH | 3 | 0,65 | 0,43 | C19H27N3O10S | 490,53 | 491,0 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak, amelyek (I) általános képletébenR} jelentése hidrogénatom; ésR2 jelentése hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 4-hidroxi-benzil-, imidazolil-2-metil-, benzil-oxi-metil-, 1-benzil-oxi-etil-, 4-benzil-oxi-benzil-, benzil-oxikarbonil-metil-, 2-(benzil-oxi-karbonil)-etil-, S-benzil-tio-metil-, S-(difenil-metil)-tio-metil-, 4-(benziloxi-karbamido)-butil-, 3-guanidino-propil-, 3-(NGtoluolszulfonil)-guanidino-propil-, 3-(NG-nitro)guanidino-propil-, 3-[NG-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzolszulfonil)]-guanidino-propil-, N-(4,4’dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido-metil-, 2-[N(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-, S-(terc-butil)-ditio-metil-, 4-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbamido]-butil-, propil-, butil-, etil-, 3(benzil-oxi-karbamido)-propil- vagy 3-(terc-butoxikarbamido)-propil-csoport.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű aminosavakat - a (II) általános képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vizet és szerves oldószert tartalmazó elegyben, bázis jelenlétében klór40 hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil]észterrel kezelünk.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) (II) általános képletű aminosavakat - a (II) általános képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - Ο,Ν-trimetil-szililezett származékokká alakítjuk át; ésb) a kapott Ο,Ν-trimetil-szililezett származékokat aprotikus oldószerben bázis jelenlétében klór-hangyasav-[2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil]-észterrel reagáltatjuk, majd a keletkezett termékeket hidrolizáljuk.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közülRj helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig N-(4,4’dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido-metil vagy 2-[N(4,4’-dimetoxi-difenil-metil)-karboxamido]-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aszparagint vagy Na-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-glutamint szerves oldószerben, sav jelenlétében 4,4’-dimetoxi-difenil-metanollal reagáltatunk.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közülRj helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig 3-guani6HU 222 843 Bl dino-propil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy arginint vízben, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében klór-hangyasav-[2-(4-nitrofenil-tio)-etil]-észterrel reagáltatunk, majd a keletkezett Na-2-(4-nitro-fenil-tio)-etoxi-karbonil-arginint szerves 5 oldószerben hidrogén-peroxiddal oxidáljuk.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közül R| helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig imidazolil2-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy N„-2-(4nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-Nim-trifenil-metil-hisztidint savval reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR1996/000179 WO1998017638A1 (en) | 1996-10-19 | 1996-10-19 | Nα-2-(4-NITROPHENYLSULFONYL)ETHOXYCARBONYL-AMINO ACIDS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903525A2 HUP9903525A2 (hu) | 2001-06-28 |
| HUP9903525A3 HUP9903525A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU222843B1 true HU222843B1 (hu) | 2003-12-29 |
Family
ID=19449101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903525A HU222843B1 (hu) | 1996-10-19 | 1996-10-19 | Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6265590B1 (hu) |
| EP (1) | EP0934260A1 (hu) |
| JP (1) | JP2001502686A (hu) |
| AU (1) | AU729889B2 (hu) |
| CA (1) | CA2268544A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293031B6 (hu) |
| HU (1) | HU222843B1 (hu) |
| RU (1) | RU2157365C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998017638A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1894000A (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-24 | Hyundai Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Nalpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acid fluorides and process for the preparation thereof |
| KR100418962B1 (ko) * | 2001-06-07 | 2004-02-14 | 김학주 | 2-(4-나이트로페닐설포닐)에톡시카르보닐-아미노산류를사용하여 펩티드를 고수율 및 고순도로 제조하는 방법 |
| US7855612B2 (en) * | 2007-10-18 | 2010-12-21 | Viasat, Inc. | Direct coaxial interface for circuits |
| US8212631B2 (en) * | 2008-03-13 | 2012-07-03 | Viasat, Inc. | Multi-level power amplification system |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2079491C1 (ru) * | 1995-02-15 | 1997-05-20 | Акционерное общество закрытого типа "Вектор-БиоПродукт" | Nα -2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛ-АМИНОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ Nα -ЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ТВЕРДОФАЗНОГО СИНТЕЗА ПЕПТИДОВ |
-
1996
- 1996-10-19 AU AU73411/96A patent/AU729889B2/en not_active Ceased
- 1996-10-19 JP JP10519243A patent/JP2001502686A/ja not_active Ceased
- 1996-10-19 HU HU9903525A patent/HU222843B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-19 US US09/284,732 patent/US6265590B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-19 CA CA002268544A patent/CA2268544A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-19 CZ CZ19991350A patent/CZ293031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-19 EP EP96935558A patent/EP0934260A1/en not_active Ceased
- 1996-10-19 WO PCT/KR1996/000179 patent/WO1998017638A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-17 RU RU97117893/04A patent/RU2157365C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9903525A3 (en) | 2001-07-30 |
| JP2001502686A (ja) | 2001-02-27 |
| HUP9903525A2 (hu) | 2001-06-28 |
| AU7341196A (en) | 1998-05-15 |
| AU729889B2 (en) | 2001-02-15 |
| CA2268544A1 (en) | 1998-04-30 |
| US6265590B1 (en) | 2001-07-24 |
| RU2157365C2 (ru) | 2000-10-10 |
| WO1998017638A1 (en) | 1998-04-30 |
| CZ135099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ293031B6 (cs) | 2004-01-14 |
| EP0934260A1 (en) | 1999-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5390510B2 (ja) | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法 | |
| US6335333B1 (en) | N-arylsulfonylamino acid omega-amides | |
| HU222843B1 (hu) | Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| JP5977289B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
| CA1230602A (en) | Process for the production of indoles | |
| JP6781030B2 (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| RU2362766C2 (ru) | Способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина | |
| SI9500140A (en) | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action | |
| US4335247A (en) | Novel nitrosourea derivatives and process for their production | |
| EP1628956B1 (en) | A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action | |
| KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
| KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JP5279449B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
| PL169491B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 1-[(2S)-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego PL | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| KR100404965B1 (ko) | 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법 | |
| NO314800B1 (no) | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse | |
| KR0150566B1 (ko) | 광학활성이 있는 3-아미노 헤테로고리아민유도체의 제조방법 | |
| JPWO2019160037A1 (ja) | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 | |
| BR112020006063A2 (pt) | método de produção do composto intermediário para sintetizar o medicamento | |
| WO2018130942A1 (en) | A process for the preparation of phenoxybenzamine | |
| JPH06192207A (ja) | ウレタン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20031017 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |