NO314800B1 - N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse - Google Patents
N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO314800B1 NO314800B1 NO19991837A NO991837A NO314800B1 NO 314800 B1 NO314800 B1 NO 314800B1 NO 19991837 A NO19991837 A NO 19991837A NO 991837 A NO991837 A NO 991837A NO 314800 B1 NO314800 B1 NO 314800B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitrophenylsulfonyl
- denotes
- nsc
- dimethoxybenzhydryl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 imidazolyl-2-methyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- QOLDIJJIEZPWIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfanylethyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SCCOC(Cl)=O)C=C1 QOLDIJJIEZPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRTMUZFUNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonylethyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)CCOC(Cl)=O)C=C1 SMXRTMUZFUNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår Na-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksy-karbonylaminosyrer som er kjennetegnet ved at de har generell formel:
hvori Ri betegner hydrogenatom, og R2 kan betegne hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 4-hydroksybenzyl, imidazolyl-2-metyl, benzyloksymetyl, 1-benzyloksyetyl, 4-benzyloksybenzyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-(benzyloksykarbonyl)etyl, S-benzyltiometyl, S-(difenylmetyl)tiometyl, 4-(benzyloksykarbamido)butyl, 3-guanidinopropyl, 3- (N0-toluensulfonyl)guanidinopropyl, 3 - (N0-nitro)guanidinopropyl, 3- [N°-(4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzen-sulfonyl)]guanidinopropyl, N-(4,4'-dimetoksybenzhydryl)karboksamidometyl, 2 -[N-(4,4'-dimetoksybenzhydryl)karboksamido]-etyl,.S-tert.-butylditiometyl, 4-[2-(4-nitrofenylsulfonyl)-etoksykarbamido]butyl, propyl, butyl, etyl, 3-(benzyloksy-karbamido) propyl , eller 3-(tert.-butoksykarbamido)propyl, eller 3-(tert.-butoksykarbamido)propyl.
Na-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer (Nsc-aminosyrer) I representerer en klasse av beskyttede aminosyrederivater som anvendes innen den kjemiske syntese av peptider. I disse derivater tjener Na-2-(4-nitrofenylsulfonyl)-etoksykarbonyl- (Nsc) gruppen som en temporær Na-beskyttelse som selektivt kan fjernes etter hvert trinn av peptidkjedefor-lengelsen. Nsc-gruppen er forholdsvis resistent overfor sure reagenser og spaltes i henhold til p-elimineringsmekanismen av organiske baser i aprotiske løsningsmidler. Milde betingelser ved spaltningen muliggjør temporær Na-Nsc-beskyttelse i peptidsyntesen sammen med den syresensitive sidekjedebeskyttelse av vidt anvendt t-butyl- eller benzyltype, og tilveiebringer således den såkalte "ortogonalitet" av syntesestrategien.
Nylig er■ Nq-Nsc-aminosyrer, metoder for deres fremstilling og deres anvendelse for fast fase-peptidsyntese blitt beskrevet i internasjonal publikasjon nr. W096/25394. Imidlertid er bare et minimalt antall Na-Nsc-derivater av proteogene aminosyrer blitt beskrevet som er beregnet for fast fase-peptidsyntese med full sidekjedebeskyttelse av syrelabil tert.-butyl eller lignende type.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser, som er kjennetegnet ved en aminosyre av generell formel
hvori Ri og R2 betegner radikalene i henhold til krav l, omsettes med 2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylklorformiat i blandet, vandig-organisk løsningsmiddel i nærvær av base.
Na-Nsc-aminosyrene ifølge foreliggende oppfinnelse (I) kan fremstilles ved behandling av aminosyrer av generell formel II, hvori Ri og R2 har de betydninger som angitt for formel I, med 2-(4-nitrofenylsulfonyl)etylklorformiat III i et blandet, vandig/organisk løsningsmiddel i nærvær av base, og ved en temperatur på fra 0 til 4 0 °C, fortrinnsvis fra 0 til 2 0 °C (reaksjonsskjema 1).
Reaksjonsskjema 1
Klorformiat III innføres i reaksjonen i mengder på fra 0,5 til 1,5 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra 0,7 til 0,9, som relatert til aminosyren. Som organisk komponent av løsnings-midlet kan ethvert aprotisk, organisk løsningsmiddel anvendes som er i stand til å oppløse acyleringsreagenset og som er blandbart med vann, f.eks. acetonitril, DMF, tetrahydrofuran eller dioksan. Basen kan være en organisk eller uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, magnesium- eller kalsium-oksid, trietylamin, N-metylmorfolin.
I henhold til en annen metode ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes først aminosyrene av generell formel II til N,O-trimetylsilylderivater under anvendelse av metoder kjent innen faget, og behandles deretter med en ekvivalent mengde av klorformiat III i et vannfritt, organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, i nærvær av en base, f.eks. tertiært amin. Etter vandig hydrolyse av de intermediære, acylerte trimetylsilyl-derivater erholdes de ønskede Na-Nsc-aminosyrer I i fri form.
Derivater av formel I hvori Ri er hydrogen og R2 betegner N-(4,4<1->dimetoksybenzhydryl)karboksamidometyl eller 2-[N-(4,4'-dimetoksybenzhydryl)karboksamido]etyl, kan fremstilles ved omsetning av de kjente derivater I hvori Ri er hydrogen og R2 betegner karboksamidometyl eller 2-(karboksamido)etyl, med 4,4'-dimetoksybenzhydryl i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk syre. Som løsningsmiddel kan eddiksyre anvendes, og som sterk syre kan svovelsyre eller metansulfonsyre anvendes.
Derivater av formel I hvori Ri er hydrogen og R2 betegner 3-guanidinopropyl (Na-Nsc-Arg-OH) , kan fremstilles ved omsetning av arginin med 2-{4-nitrofenyltio)etylklorformiat i vann i nærvær av natriumbikarbonat, og det resulterende NQ-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylarginin oksideres deretter til det ønskede Na-Nsc-arginin med hydrogenperoksid i et organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre.
Derivatet av formel I hvori Ri er hydrogen og R2 betegner imidazolyl-2-metyl (NQ-Nsc-His-OH), kan fremstilles fra Na-Nsc-Niar-beskyttet histidinderivat ved selektiv avbeskyttelse av imidazolringen, f.eks. ved selektiv, sur detritylering av kjent Na-Nsc-Nin,-trifenylmetylhistidin.
Det ses fra molekylformelen at forbindelsene I har et asymmetrisk a-karbonatom. Fordi a-karbonatomet ikke deltar i de reaksjoner som anvendes for fremstilling av forbindelsene I, vil konfigurasjonen av dette kirale senter som eksisterer i utgangsaminosyrene II, bibeholdes i de resulterende Na-Nsc-derivater I. Det er derfor selvsagt at metodene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av NQ-Nsc-aminosyrer I i enhver kiral form (L eller D), så vel som racemiske forbindelser, avhengig av konfigurasjonen av forbin-delsen II.
Betydninger av Rx- og R2-substituenter i derivater av formel I ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til strukturene av sidekjeder av kjente a-aminosyrer inneholdende eller ikke inneholdende beskyttende grupper kjent innen faget (tabell 1).
Sammen med Na-Nsc-aminosyrene beskrevet i internasjonal publikasjon nr. W0■96/25394, kan forbindelsene av formel I vist i tabell 1, anvendes til å realisere et stort antall taktiske ruter til peptidsyntesen, innbefattende ikke bare fast fase, men også oppløsningssynteser. Under anvendelse av NQ-Nsc-beskyttelse er det nå mulig å utvikle synteseskjemaer for peptidsammensetning i oppløsning på basis av tert.-butyltype eller benzyltype eller blandet type av sidekjedebeskyttelse og også muliggjøre minimal sidekjedebeskyttelsestaktikk.
Foreliggende oppfinnelse anses derfor som et tillegg til, og en fortsettelse av, den ovenfor nevnte internasjonale publikasjon nr. W096/25394.
Oppfinnelsen beskrives i det etterfølgende ved hjelp av eksempler som er tilveiebrakt som illustrasjon og ikke beregnet til å være begrensende. Alle aminosyrene i den etterfølgende beskrivelse har L-konfigurasjon med mindre annet er angitt.
Eksempel l
Ng- Nsc- O- benzyltyrosin ( 1- 7)
8,15 g O-benzyltyrosin og 7,7 g kaliumkarbonat ble oppløst i 150 ml vann-dioksanblanding (3:1, v/v) og ble avkjølt i et isbad, hvorpå en løsning av 7,5 g 2-(4-nitrofenyl-sulf onyl) etylklorf ormiat III i 70 ml dioksan ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter og under omrøring. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, ble deretter fordampet til ca. 100 ml under redusert trykk og ble overført til en skilletrakt. 100 ml vann ble tilsatt, og den resulterende løsning ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt, surgjort til pH 2 med 4 0% svovel-
syre under avkjøling i et isbad og ble deretter ekstrahert med 3 x 80 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet ved redusert trykk. Omkrys-tallisering av residuet fra etylacetat-heksan ga det ønskede produkt 1-7 i form av et hvitt, krystallinsk pulver (70%). For karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7).
Eksempel 2
Ng- Nsc- treonin ( 1- 2)
3,58 g treonin og 100 ml vannfritt diklormetan ble anbrakt i en 250 ml rundkolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og dråpetrakt. Til suspensjonen ble det tilsatt 9,7 ml klortrimetylsilan under kraftig omrøring, og blandingen ble oppvarmet til kokning i 1 time. Den resulterende løsning ble avkjølt i et isbad, hvorpå 9,0 ml trietylamin og 9,0 g klorformiat III ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 20 minutter i et isbad og deretter i ytterligere 1,5 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 250 ml 2,5% vandig natriumbikarbonat. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med 50 ml eter, surgjort til pH med 1 N saltsyre og ble deretter ekstrahert med 3 x 70 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket med vannfritt natriumsulfat og fordampet ved redusert trykk. Tritur-ering av residuet med petroleumseter ga det ønskede produkt 1-2 i form av hvitt pulver (75%). For karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7).
Eksempel 3
Ng- Nsc- Ne- benzyloksykarbonylornitin ( I- 24)
8,0 g Na-benzyloksykarbonylornitin og 120 ml vannfritt diklormetan ble anbrakt i en 250 ml rundkolbe utstyrt med til-bakeløpskj øler og dråpetrakt. Til blandingen ble det tilsatt 12,7 ml trietylamin og deretter 7 ml klortrimetylsilan under kraftig omrøring, og blandingen ble oppvarmet til kokning i 1,5 time. Reaksjonsblåndingen ble deretter avkjølt i et isbad, 9,0 g klorformiat III ble tilsatt, alt på én gang, og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom
250 ml etylacetat og 250 ml 2,5% vandig natriumbikarbonat. Det vandige lag ble fraskilt, ble vasket med 50 ml eter, surgjort til pH 2 med 1 N saltsyre og ble deretter ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket med vannfritt natriumsulfat og fordampet ved redusert trykk. Om-kryst al li sering av residuet fra etylacetat-heksan ga det ønskede produkt 1-24 i form av hvitt pulver (84%). For karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7).
Eksempel 4
Ng- Nsc- N-( 4, 4'- dimetoksybenzhydryl) asparagin ( 1- 17)
3,89 g NQ-Nsc-asparagin og 2,6 g 4,4<1->dimetoksybenzhydryl ble oppløst i 25 ml iseddik. Til løsningen ble det tilsatt 0,4 ml metansulfonsyre, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter helt over i 100 ml iskaldt vann under blanding, det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og deretter med eter. Det urene produkt ble oppløst i 10 ml varmt DMF, ble filtrert og utfelt på nytt med eter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum under dannelse av den ønskede forbindelse 1-17 som et krystallinsk pulver (80%). For karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7).
Eksempel 5
Ng- Nsc- arginin ( 1- 13)
Til en løsning av 1,7 g natriumbikarbonat og 4,22 g argininhydroklorid i 25 ml vann omrørt ved romtemperatur, ble det tilsatt 5,74 g 2-(4-nitrofenyltio)etylklorformiat i fem like porsjoner i løpet av 3 0 minutter, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble forsåpet til pH 8,5 med konsentrert ammoniakkløsning og fikk stå i 3 timer ved 4 °C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet, ble vasket med iskaldt vann, tørket på filteret med sug og ble oppløst i 30 ml eddiksyre. Til løsningen ble det tilsatt 4 ml 34% hydrogenperoksid, og blandingen fikk stå i 3 0 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet, og residuet ble triturert med etylacetat, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og lufttørket under dannelse av det ønskede produkt 1-13 (88%). For karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7).
Eksempel 6
NQ- Nsc- histidin ( 1- 4)
6,6 g Na-Nsc-Nim-trifenylmetylhistidin ble oppløst i
30 ml 90% vandig eddiksyre og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert fra, og filtratet ble fordampet. Residuet ble triturert med eter og oppsamlet ved filtrering under dannelse av den ønskede forbindelse 1-4 i 95% utbytte. F■o<r> karakterisering, se tabell 2 (eksempel 7) .
Eksempel 7
Egenskaper av NQ- Nsc- aminosyre r I
I tabell 2 er forbindelsene av formel I som ble frem-stilt under anvendelse av de angitte metoder beskrevet i detalj i eksempel 1-6, vist. Tallene i kolonnen "Metode" svarer til eksempelnummere hvor bestemte metoder er beskrevet. Kromatogra-fiske mobilitetsverdier Rf er vist for tynnsjiktskromatografi-arkene "Alufolien Kieselgel 60" F2si (Merck, Darmstadt, Tysk-land) ; kloroform/metanol/eddiksyre, 95:5:3, (A), og benzen/- aceton/eddiksyre, 100:50:3, (B), ble anvendt som fremkallende løsningsmidler, flekker ble påvist ved UV-absorbans og/eller ved ninhydrinreaksjon. Molekylionmasser (M+H)-<+> ble målt under anvendelse av MS-BC-1 "time-of-flight" massespektrometer med Cf25<2> bestrålingsaktivert desorpsjon (Electrom SPA, Sumy, Ukraina).
I-l Nsfc-Ser-OH 2 0.40 0.30 C12H„N209S 363.32 363.6
1-2 Nsc-Thr-OH 2 0.42 0.35 C13EilfNAS 377.35 377.6
1-3 Nsc-Tyr-OH 2 0.40 0.37 ClsH,gN209S 439.44 439.9
1-4 Nsc-Ks-OH 6 0.15 0.10 C,jHl6N40,S 413.40 413.1
1-5 Nsc-Ser(BzI)-OH 1,3 0.70 0.55 C19H20N2O9S 453.46 453.8
1-6 NsoThr(BzI)-OH 3 0.70 0.55 C^NAS 467.49 467.9
1-7 Nsc-Tyr(Bzl)-OH 1,3 0.75 0.55 C^NAS 529.57 530.1
1-8 Nsc-Asp(OBzI)-OH 3 0.60 0.45 C^NAeS 481.47 480.9
1-9 Nsc-Asp(OBzI)-OH 3 0.62 0.43 C2,H22N2O10S 459.50 495.1
1-10 Nsc-Cys(Bzl)-OH 3 0.75 0.60 C19HMN20,S2 469.53 469.3
1-11 Nsc-Cys(Dpni)-OH 1,3 0.75 0.70 C^H^NASj 545.63 545.2
M2 Nsc-Lys(Z)-OH 3 0.65 0.50 CgH^NjO^S 538.58 538.3
I-l Nsc-Ser-OH . 2 0.40 0.30 C,2HMN209S 363.32 363.6
1-2 Nsc-Thr-OH 2 0.42 0.35 Crl^AS 377.35 377.6
1-3 Nsc-Tyr-OH 2 0.40 0.37 C,„HlgNAS 439.44 439.9
1-4 Nsc-His-OH 6 0.15 0.10 CH^NAS 413.40 413.1
1-5 Nsc-Ser(BzI)-OH 1,3 0.70 0.55 C19HMNAS 453.46 453.8
1-6 NsoThr(Bzl)-OH 3 0.70 0.55 C20H2JN2O,S 467.49 467.9
1-7 Nsc-Tyr(Bzl)-OH 1,3 0.75 0.55 C^H^NAS 529.57 530.1
1-8 Nsc-Asp(OBzI)-OH 3 0.60 0.45 CaflJ42Ol0S 481.47 480.9
1-9 Nsc-Asp(OBzl)-OH 3 0.62 0.43 C21H22N2O10S 459.50 495.1
I-10 Nsc-Cys(BzI)-OH 3 0.75 0.60 C^NAS/ 469.53 469.3
Hl Nsc-Cys(Dpm)-OH 1,3 0.75 0.70 C2SH24NAS2 545.63 545.2
1-12 Nsc-Lys(Z>OH 3 0.65 0.50 C13H21N,0WS 538.58 538.3
Claims (6)
1. Na-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer, karakterisert ved at de har generell formel:
■
hvori Ri betegner hydrogenatom, og R2 kan betegne hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 4-hydroksybenzyl, imidazolyl-2-metyl, benzyloksymetyl, 1-benzyloksyetyl, 4-benzyloksybenzyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-(benzyloksykarbonyl)etyl, S-benzyltiometyl, S-(difenylmetyl)tiometyl, 4-(benzyloksykarbamido)butyl, 3 - guanidinopropyl, 3-(J^-toluensul f onyl) guanidinopropyl, 3-(N<5->nitro)guanidinopropyl, 3- [<N>6-(4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzen-sulfonyl) ]guanidinopropyl, N-(4,4<1->dimetoksybenzhydryl)karboksamidometyl , 2-[N-(4,4<*->dimetoksybenzhydryl)karboksamido]-etyl, S-tert.-butylditiometyl, 4-[2-(4-nitrofenylsulfonyl)-etoksykarbamido]butyl, propyl, butyl, etyl, 3-(benzyloksy-karbamido) propyl , eller 3-(tert.-butoksykarbamido)propyl, eller 3-(tert.-butoksykarbamido)propyl.
2'. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at en aminosyre av generell formel
hvori Ri og R2 betegner radikalene i henhold til krav 1, omsettes med 2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylklorformiat i blandet, vandig-organisk løsningsmiddel i nærvær av base.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter: a) omdannelse av aminosyre av generell formel
hvori Ri og R2 betegner radikalene ifølge krav i, til 0,N-trimetylsilylerte derivater; b) omsetning av angitte 0,N-trimetylsilylerte derivater med 2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylklorformiat i aprotisk løsningsmiddel i nærvær av base, med etterfølgende hydrolyse.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvori Ri betegner hydrogenatom og R2 betegner N-(4,4'-dimetoksybenzhydryl)karboksamidometyl eller 2-[N-(4,4'-dimetoksybenzhydryl )karboksamido]etyl,
karakterisert ved at NQ-2-(4-nitrofenylsul-fonyl)etoksykarbonylasparagin eller Na-2-(4-nitrofenylsulfon-yl) etoksykarbonylglutamin omsettes med 4,4'-dimetoksybenzhydryl i et organisk løsningsmiddel i nærvær av syre.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav l, hvori Ri betegner hydrogenatom og R2 betegner 3-guanidinopropyl ,
karakterisert ved at arginin omsettes med 2-(4-nitrofenyltio)etylklorformiat i vann i nærvær av natriumbikarbonat og at det således dannede NQ-2-(4-nitrofenyltio)-etoksykarbonylarginin oksideres med hydrogenperoksid i organisk løsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav l, hvori Rx betegner hydrogenatom og R2 betegner imidazolyl-2-metyl,
karakterisert ved at NQ-2-(4-nitrofenylsul-f onyl) etoksykarbonyl-Nim-trifenylmetylhistidin omsettes med syre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO19991837A NO314800B1 (no) | 1996-10-19 | 1999-04-16 | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR1996/000179 WO1998017638A1 (en) | 1996-10-19 | 1996-10-19 | Nα-2-(4-NITROPHENYLSULFONYL)ETHOXYCARBONYL-AMINO ACIDS |
| NO19991837A NO314800B1 (no) | 1996-10-19 | 1999-04-16 | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991837D0 NO991837D0 (no) | 1999-04-16 |
| NO991837L NO991837L (no) | 1999-06-18 |
| NO314800B1 true NO314800B1 (no) | 2003-05-26 |
Family
ID=34810201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991837A NO314800B1 (no) | 1996-10-19 | 1999-04-16 | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO314800B1 (no) |
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991837A patent/NO314800B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO991837D0 (no) | 1999-04-16 |
| NO991837L (no) | 1999-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5390510B2 (ja) | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法 | |
| JP3448275B2 (ja) | アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
| US5256812A (en) | Carboxamides and sulfonamides | |
| WO1998009949A1 (fr) | Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease | |
| KR19980086847A (ko) | 설포닐아미노카복실산 | |
| NO172536B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider | |
| JP3176619B2 (ja) | 芳香族スルホンアミド化合物、阻害剤及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH11116549A (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| US6265590B1 (en) | Nα-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids | |
| RU2135475C1 (ru) | Способ получения серосодержащих производных имидазола и промежуточные продукты | |
| NO314800B1 (no) | N<alfa>-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse | |
| Barry et al. | Synthesis of aryl benzyl NH-sulfoximines | |
| UA67832C2 (uk) | СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ | |
| JP2019167317A (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体及びｌ−カルノシンの製造方法 | |
| WO2012026529A1 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2004502673A (ja) | ジスタマイシン誘導体の合成方法 | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| US6063962A (en) | Process for the preparation of NMDA antagonists | |
| JPH0327353A (ja) | スルホニウム化合物の調製法 | |
| EP0646573A1 (en) | Preparation of protected and unprotected guanidino-substituted carboxylic acids | |
| CN1090615C (zh) | Nα－2－(4－硝基苯基磺酰基)乙氧羰基氨基酸 | |
| Sattigeri et al. | Proline ureas: Synthesis and pharmacological evaluation as VLA-4 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |