JPH11116549A - アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体

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JPH11116549A
JPH11116549A JP10218971A JP21897198A JPH11116549A JP H11116549 A JPH11116549 A JP H11116549A JP 10218971 A JP10218971 A JP 10218971A JP 21897198 A JP21897198 A JP 21897198A JP H11116549 A JPH11116549 A JP H11116549A
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aryl
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phenyl
heteroaryl
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JP10218971A
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Ralph Pelton Robinson
ラルフ・ペルトン・ロビンソン
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Pfizer Products Inc
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Pfizer Products Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害薬を提供する。 【解決手段】 本発明は、次式の化合物： 【化１】 またはその薬剤学的に許容しうる塩類［式中、ｎ、Ｘ、
Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは請求項１に定義したものであ
る］、ならびに該化合物を含む、（ａ）関節炎、癌、組
織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、
骨吸収、人口関節移植片の動揺、アテローム性動脈硬化
症、多発性硬化症、眼脈管形成、およびマトリックスメ
タロプロテイナーゼ活性を特色とする他の疾患、エイ
ズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）産生を伴う他の疾患よりなる群から選択され
る状態の処置、または（ｂ）マトリックスメタロプロテ
イナーゼもしくは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害用
組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アリールスルホニ
ルアミノヒドロキサム酸誘導体に関する。これらの化合
物は、マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊
死因子（以下、ＴＮＦとも呼ぶ）産生の阻害薬であり、
したがって関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾
患、表皮水疱症、強膜炎、骨吸収、人工関節移植片の動
揺、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼脈管形
成（たとえば黄斑変性）、およびマトリックスメタロプ
ロテイナーゼ活性を特色とする他の疾患、エイズ、敗血
症、敗血症性ショック、およびＴＮＦ産生を伴う他の疾
患よりなる群から選択される状態を処置するのに有用で
ある。
【０００２】本発明はまた、それらの化合物を哺乳動
物、特にヒトにおいて上記疾患の処置に使用する方法、
およびそれに有用な薬剤組成物に関する。
【０００３】
【従来の技術】構造タンパク質の破壊作用をもち、構造
上関連するメタロプロテアーゼである、多数の酵素があ
る。ゼラチナーゼ、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙ
ｓｉｎ）およびコラゲナーゼのようなマトリックス分解
性メタロプロテイナーゼは、組織マトリックス分解（た
とえばコラーゲン崩壊）に関与し、結合組織や基底膜マ
トリックスの異常な代謝を伴う多くの病的状態、たとえ
ば関節炎（たとえば変形性関節症および慢性関節リウマ
チ）、組織潰瘍形成（たとえば角膜、上皮および胃の潰
瘍形成）、創傷の異常な治癒、歯周疾患、骨疾患（たと
えばパジェット病および骨粗しょう症）、腫瘍の転移ま
たは浸潤、およびエイズ感染に関与することが示唆され
ている（Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．，５２（２）：２４
４−２４８，１９９２）。
【０００４】腫瘍壊死因子が多くの感染性疾患および自
己免疫疾患に関与することは認められている（Ｗ．Ｆｒ
ｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８
５，１９９）。さらにＴＮＦは敗血症や敗血症性ショッ
クにみられる炎症反応の主な仲介物質であることが示さ
れた（Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕ
ｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２ Ｓ１１）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、これ
らの疾患に有効な薬剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合
物：
【化５】 またはその薬剤学的に許容しうる塩類［式中、 ｎは１〜６の整数であり；Ｘはヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1およ
びＲ2はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選
択され：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ールピペリジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジ
ル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペ
リジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ
6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ
10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアル
キル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル｛これらにおいてＲ5はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラ
ジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフ
ィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルピペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであ
る｝、Ｒ6（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキ
ル（ＣＨＲ6）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛これらにおいて
Ｒ6はピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
テロアリールピペリジルまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである｝、および
ＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8｛ここでＲ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）
2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルまたはＲ9ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
あり、これらにおいてＲ9およびＲ10はそれぞれ独立し
て、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選択され；
そしてＲ8はＲ11ＯまたはＲ11Ｒ12Ｎであり、これらに
おいてＲ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選択される｝；あるい
はＲ1とＲ2、またはＲ9とＲ10、またはＲ11とＲ12は一
緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニ
ル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ールピペラジニル、または以下のものよりなる群から選
択される架橋ジアザビシクロアルキル環：
【化６】 を形成していてもよく、これらにおいてｒは１、２また
は３であり；ｍは１または２であり；ｐは０または１で
あり；Ｑは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ6）アシルであり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して
以下のものよりなる群から選択され：水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
チル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジ
フルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオ
ロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6
〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニ
ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ
13ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛ここでＲ13はＲ20Ｏまた
はＲ20Ｒ21Ｎであり、これらにおいてＲ20およびＲ21は
それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群
から選択される｝、またはＲ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
｛ここでＲ14は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ
6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
アリールピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジ
ニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ
ペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピ
ペリジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジ
ル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
ピペリジルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルであ
る｝；あるいはＲ3とＲ4、またはＲ20とＲ21は一緒にな
って、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキ
シル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラ
リニル環、または次式の基：
【化７】 を形成していてもよく、ここでＲ15は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
スルホニルであり；そしてＡｒは（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
ル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり；ただしＲ1またはＲ2
のいずれか一方がＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8｛ここでＲ7およ
びＲ8は前記に定義したものである｝である場合、Ｒ1ま
たはＲ2の他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベ
ンジルである］に関する。
【０００７】本明細書中で用いる“アルキル”という用
語には、別途指示しない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環
状部分またはそれらの組合わせを有する飽和一価の炭化
水素基が含まれる。
【０００８】本明細書中で用いる“アルコキシ”という
用語には、Ｏ−アルキル基が含まれ、ここで“アルキ
ル”は前記に定義したものである。
【０００９】本明細書中で用いる“（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ール”という用語には、別途指示しない限り、芳香族炭
化水素から１個の水素を除去することにより誘導された
有機の基、たとえばフェニルまたはナフチルが含まれ、
これらはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から
選択される１〜３個の置換基で所望により置換されてい
てもよい。
【００１０】本明細書中で用いる“（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
アリール”という用語には、別途指示しない限り、芳香
族複素環式化合物から１個の水素を除去することにより
誘導された有機の基、たとえばピリジル、フリル、ピロ
リル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、
イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル
またはベンゾオキサゾリルが含まれ、これらはフルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基
で所望により置換されていてもよい。
【００１１】本明細書中で用いる“アシル”という用語
には、別途指示しない限り、一般式ＲＣＯの基が含まれ
る。式中のＲはアルキル、アルコキシ、アリール、アリ
ールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、
“アルキル”または“アリール”という用語は前記に定
義したものである。
【００１２】本明細書中で用いる“アシルオキシ”とい
う用語には、Ｏ−アシル基が含まれ、ここで“アシル”
は前記に定義したものである。
【００１３】本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤学的に
許容しうる酸付加塩に関する。前記に述べた本発明の塩
基性化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を製造する
ために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学
的に許容しうるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水
素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］などの塩類を形成する酸である。
【００１４】本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関す
る。酸性である式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩
基塩を製造するための物質として使用できる塩基は、そ
れらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。
それら無毒性塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオ
ン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウム
およびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン
（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）から誘導さ
れるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、た
とえばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに
薬剤学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールア
ンモニウム塩その他の塩基塩が含まれるが、これらに限
定されない。
【００１５】式Ｉの化合物にはキラル中心をもつものが
あり、したがって種々の鏡像異性体の形で存在すること
がある。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体
および立体異性体ならびにその混合物に関する。
【００１６】好ましい式Ｉの化合物には、ｎが２である
ものが含まれる。
【００１７】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ａｒが４
−フルオロフェニル−フェニル、４−クロロフェニル−
フェニルまたはフェニル−フェニルであるものが含まれ
る。
【００１８】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ3また
はＲ4のいずれか一方が水素でないものが含まれる。
【００１９】他の好ましい式Ｉの化合物には、ｎが１で
あり、ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ3またはＲ4のいずれ
か一方が水素でないものが含まれる。
【００２０】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｘがヒド
ロキシであり、Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニ
ル、フェニル−フェニルまたは４−クロロフェニル−フ
ェニルであり、かつＲ3またはＲ4のいずれか一方が水素
でないものが含まれる。
【００２１】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｘがアル
コキシであり、Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニ
ル、フェニル−フェニルまたは４−クロロフェニル−フ
ェニルであり、かつＲ3またはＲ4のいずれか一方が水素
でないものが含まれる。
【００２２】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ａｒが４
−フルオロフェニル−フェニル、フェニル−フェニルま
たは４−クロロフェニル−フェニルであり、かつＲ3と
Ｒ4が一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルカニル、
オキサシクロヘキサニル、チオシクロヘキサニル、イン
ダニル、または次式の基：
【化８】 を形成し、ここでＲ15は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルであるも
のが含まれる。
【００２３】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ａｒが４
−フルオロフェニル−フェニル、フェニル−フェニルま
たは４−クロロフェニル−フェニルであり、かつＲ3お
よびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、好ま
しくはＲ3およびＲ4がそれぞれメチルであるものが含ま
れる。
【００２４】他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｘがヒド
ロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであるものが含ま
れる。
【００２５】他の好ましい式Ｉの化合物には、ｎが２で
あり、ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が一緒になっ
て、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複
素環を形成したものが含まれる。より好ましい式Ｉの化
合物は、Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニル、フェ
ニル−フェニルまたは４−クロロフェニル−フェニルで
あるものである。
【００２６】具体的な好ましい式Ｉの化合物には、以下
のものが含まれる：３−［（４′−フルオロビフェニル
−４−スルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモイルシ
クロペンチル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル、
３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミ
ノ］プロピオン酸、３−［（４′−フルオロビフェニル
−４−スルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモイル−
１−メチル−エチル）アミノ］プロピオン酸エチルエス
テル、および３−［（４′−フルオロビフェニル−４−
スルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メ
チル−エチル）アミノ］プロピオン酸。
【００２７】式Ｉの他の化合物には、以下のものが含ま
れる：３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホ
ニル）−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノ］プロピオン酸、３−［（４′
−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−（４−ヒド
ロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）ア
ミノ］プロピオン酸エチルエステル、３−［（４′−ク
ロロビフェニル−４−スルホニル）−（４−ヒドロキシ
カルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］
プロピオン酸、３−［（４′−クロロビフェニル−４−
スルホニル）−（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノ］プロピオン酸エチルエ
ステル、１−［（４′−フルオロビフェニル−４−スル
ホニル）−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプ
ロピル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシ
アミド、４−［（４′−フルオロビフェニル−４−スル
ホニル）−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプ
ロピル）アミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
ヒドロキシアミド、１−［（４′−フルオロビフェニル
−４−スルホニル）−（３−モルホリン−４−イル−３
−オキソプロピル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
ヒドロキシアミド、２−［（ビフェニル−４−スルホニ
ル）−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピ
ル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミ
ド、１−｛（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニ
ル）−［３−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−オキソプロピ
ル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−｛（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニ
ル）−［３−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−オキソプロピ
ル］アミノ｝テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、３−［（シクロヘキシルヒドロキシカル
バモイルメチル）−（４′−フルオロビフェニル−４−
スルホニル）アミノ］プロピオン酸、および３−［（シ
クロヘキシルヒドロキシカルバモイルメチル）−（４′
−フルオロビフェニル−４−スルホニル）アミノ］プロ
ピオン酸エチルエステル。
【００２８】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、（ａ）関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周
疾患、表皮水疱症、強膜炎、骨吸収、人工関節移植片の
動揺、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼脈管
形成（たとえば黄斑変性）、およびマトリックスメタロ
プロテイナーゼ活性を特色とする他の疾患、エイズ、敗
血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）産生を伴う他の疾患よりなる群から選択される状態
を処置し、または（ｂ）マトリックスメタロプロテイナ
ーゼもしくは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するた
めの薬剤組成物であって、そのような処置または阻害に
有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しう
る塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組
成物に関する。
【００２９】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたは
（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するための方
法であって、有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学
的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与することを含む方
法に関する。
【００３０】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、
表皮水疱症、強膜炎、骨吸収、人工関節移植片の動揺、
アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成
（たとえば黄斑変性）、およびマトリックスメタロプロ
テイナーゼ活性を特色とする他の疾患、エイズ、敗血
症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
産生を伴う他の疾患よりなる群から選択される状態を処
置するための方法であって、そのような状態の処置に有
効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる
塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００３１】本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを
含有する薬剤組成物、または式Ｉの化合物のプロドラッ
グを投与することを含む処置方法もしくは阻害方法をも
包含する。遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基ま
たはカルボン酸基をもつ式Ｉの化合物は、プロドラッグ
に変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基、また
は２個もしくはそれ以上（たとえば２、３または４個）
のアミノ酸残基を含むペプチドが、ペプチド結合を介し
て式Ｉの化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基または
カルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ
酸残基には、一般に３文字記号で表示される２０種類の
天然アミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒド
ロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒ
スチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪
酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニ
チンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッ
グには、式Ｉの前記置換基にプロドラッグ側鎖のカルボ
ニル炭素を介して共有結合したカーボネート、カルバメ
ート、アミドおよびアルキルエステルも含まれる。
【００３２】以下の反応経路は、本発明化合物の製造方
法を示す。別途明記しない限り、反応経路および以下の
説明中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ20、Ｒ21、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、Ｘ、ＱおよびＡｒは、前
記に定義したものである。
【００３３】反応経路１
【化９】
【化１０】
【００３４】反応経路２
【化１１】
【００３５】反応経路３
【化１２】
【００３６】反応経路４
【化１３】
【化１４】
【００３７】反応経路１は、式ＩにおいてＸがＮＲ1Ｒ2
であり、かつｎが１、３、４、５または６である化合物
を、式ＶＩＩの化合物から製造することにつき示す。反
応経路１については、式ＶＩＩにおいてＲ16が（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルで
あるアミノ酸化合物を、アリールスルホン酸化合物の反
応性官能性誘導体、たとえば塩化アリールスルホニル
と、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、極性
溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水ま
たはアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水の混合
物中で反応させることにより、対応する式ＶＩの化合物
に変換する。反応混合物を室温で、約１０分ないし約２
４時間、好ましくは約６０分間撹拌する。
【００３８】式ＶＩにおいてＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルであるアリール
スルホニルアミノ化合物を、次式のアルコール： Ｒ17−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨ の反応性誘導体、たとえば塩化物、臭化物またはヨウ化
物誘導体、好ましくは臭化物誘導体［式中、Ｒ17保護基
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−
ブチルである］と、塩基、たとえば炭酸カリウムまたは
水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム、およ
び極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下で
反応させることにより、式Ｖにおいてｎが１、３、４、
５または６である対応する化合物に変換する。反応混合
物を室温で、約６０分ないし約４８時間、好ましくは約
１８時間撹拌する。Ｒ17保護基は、Ｒ16保護基の存在下
でそれを失わせることなく選択的に除去されうるように
選ばれる。したがってＲ17はＲ16と同一ではありえな
い。
【００３９】式Ｖの化合物からＲ17保護基を除去して対
応する式ＩＶのカルボン酸にする反応は、用いるそのＲ
17保護基に適切であってＲ16保護基に影響を与えない条
件下で実施される。そのような条件には以下のものが含
まれる：（ａ）Ｒ17が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、か
つＲ16がｔ−ブチルである場合は、けん化、（ｂ）Ｒ17
がベンジルであり、かつＲ16がｔ−ブチルまたは（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルである場合は、水素化分解、（ｃ）Ｒ
17がｔ−ブチルであり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ベンジルまたはアリルである場合は、強酸、たとえ
ばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理、あるいは
（ｄ）Ｒ17がアリルであり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ベンジル、ｔ−ブチルまたはアリルである場合
は、触媒としての塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）の存在下で、水素化トリブチルスズ
および酢酸による処理。
【００４０】式ＩＶのカルボン酸をアミンＲ1Ｒ2ＮＨま
たはその塩と縮合させて、対応する式ＩＩＩのアミド化
合物にする。第一級もしくは第二級アミンまたはアンモ
ニアとカルボン酸とからのアミドの形成は、カルボン酸
を活性化した官能性誘導体に変換し、次いでこれを第一
級もしくは第二級アミンまたはアンモニアと反応させて
アミドを形成することにより達成される。活性化した官
能性誘導体を第一級もしくは第二級アミンまたはアンモ
ニアとの反応前に単離してもよい。あるいはカルボン酸
をそのまま、または不活性溶媒、たとえばクロロホルム
中、約２５〜約８０℃、好ましくは約５０℃の温度で、
塩化オキサリルまたは塩化チオニルにより処理して、対
応する酸塩化物形の官能性誘導体にする。次いで不活性
溶媒および残存する塩化オキサリルまたは塩化チオニル
を真空下での蒸発により除去する。次いで、残留する酸
塩化物形の官能性誘導体を、第一級もしくは第二級アミ
ンまたはアンモニアと、不活性溶媒、たとえば塩化メチ
レン中で反応させて、上記アミドを形成する。式ＩＶの
カルボン酸をアミンと縮合させて対応する式ＩＩＩのア
ミド化合物にするための好ましい方法は、化合物ＩＶを
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
で、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に処理し
て、その場でベンゾトリアゾール−１−オキシエステル
にし、これをアミンＲ1Ｒ2ＮＨと、不活性溶媒、たとえ
ば塩化メチレン中、室温で反応させて、式ＩＩＩのアミ
ド化合物にするものである。
【００４１】式ＩＩＩの化合物からＲ16保護基を除去し
て対応する式ＩＩのカルボン酸にする反応は、用いるそ
のＲ16保護基に適切な条件下で実施される。そのような
条件には以下のものが含まれる：（ａ）Ｒ16が低級アル
キルである場合は、けん化、（ｂ）Ｒ16がベンジルであ
る場合は、水素化分解、（ｃ）Ｒ16がｔ−ブチルである
場合は、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸に
よる処理、あるいは（ｄ）Ｒ16がアリルである場合は、
触媒としての塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）の存在下で、水素化トリブチルスズおよ
び酢酸による処理。
【００４２】式ＩＩのカルボン酸化合物を極性溶媒、た
とえばジメチルホルムアミド中で１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールにより処理し、次いで約
１５分ないし約１時間、好ましくは約３０分後に反応混
合物にヒドロキシルアミンを添加することにより、式Ｉ
Ｉの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸化合物に変換する。
ヒドロキシルアミンはその場で、塩の形、たとえば塩酸
ヒドロキシルアミンから、塩基、たとえばＮ−メチルモ
ルホリンの存在下に生成させることが好ましい。あるい
はヒドロキシルアミンまたはその塩形のヒドロキシル基
がｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルエーテルで保護さ
れた保護誘導体を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート、および塩基、たとえばＮ−メチル
モルホリンの存在下で用いてもよい。ヒドロキシルアミ
ン保護基の除去は、ベンジル保護基については水素化分
解により、ｔ−ブチル保護基については強酸、たとえば
トリフルオロ酢酸で処理することにより実施される。ア
リル保護基は、触媒としての塩化ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下に、水素化トリ
ブチルスズおよび酢酸で処理することにより除去でき
る。保護されたヒドロキシルアミンとしてＮ，Ｏ−ビス
（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンを用いて
もよく、その場合、脱保護はメタンスルホン酸とトリフ
ルオロ酢酸の混合物を用いて行われる。
【００４３】反応経路２は、式Ｉにおいてｎが２である
化合物を、式ＶＩの化合物から製造することにつき示
す。反応経路２については、式ＶＩにおいてＲ16が（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはｔ−ブチルであるア
リールスルホニルアミノ化合物を、式ＶＩＩＩにおいて
Ｒ18が２−プロペニルまたは３−ブテニルである対応す
る化合物に変換する。これは、化合物ＶＩを、Ｒ18が２
−プロペニルである場合は２−プロペン−１−オール
の、またはＲ18が３−ブテニルである場合は３−ブテン
−１−オールの反応性官能性誘導体、たとえばハロゲン
化物、好ましくはヨウ化物誘導体と、塩基、たとえば炭
酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム（好
ましくは、Ｒ18が２−プロペニルである場合は水素化ナ
トリウム、Ｒ18が３−ブテニルである場合は炭酸セシウ
ム）の存在下に反応させることにより行われる。反応物
を極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、室温
で、約２〜約４８時間、好ましくは約１８時間撹拌す
る。
【００４４】式ＶＩＩＩにおいてＲ18が２−プロペニル
である化合物を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体と反
応させ、次いで直ちに酢酸水溶液中で三酸化クロムを用
いて酸化することにより、式ＩＶにおいてｎが２である
化合物に変換する。末端オレフィンからカルボン酸への
酸化開裂は、当技術分野で既知の幾つかの方法で達成で
きる。式ＶＩＩＩにおいてＲ18が３−ブテニルである化
合物を酸化開裂させて式ＩＶのカルボン酸化合物を得る
ための好ましい方法は、化合物ＶＩＩＩを過ヨウ素酸ナ
トリウムと、触媒量の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在
下に、四塩化炭素、アセトニトリルおよび水の混合物中
で反応させるものである。
【００４５】あるいは、式ＶＩにおいてＲ16がベンジル
である化合物を、ｔ−ブチル−（ハロ−プロポキシ）ジ
メチルシラン、好ましくはヨウ化物誘導体と、塩基、た
とえば炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムヘキサメ
チルジシラジドまたは水素化ナトリウム、好ましくはカ
リウムヘキサメチルジシラジドの存在下で反応させるこ
とにより、式ＶＩＩＩにおいてＲ18が基３−ｔ−ブチル
ジメチルシラニルオキシプロパニルであり、かつＲ16が
ベンジルである対応する化合物に変換する。反応物を極
性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチ
ルピロリジン−２−オン中、室温で、約２〜約４８時
間、好ましくは約１８時間撹拌する。
【００４６】式ＶＩＩＩにおいてＲ18が基３−ｔ−ブチ
ルジメチルシラニルオキシプロパニルであり、かつＲ16
がベンジルである化合物を、三フッ化ホウ素エーテレー
ト錯体と反応させて中間体アルコールを形成させ、次い
で直ちに酸化することにより、式ＩＶのカルボン酸誘導
体に変換する。詳細には、三フッ化ホウ素エーテレート
錯体との反応は不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、ク
ロロホルム、好ましくは塩化メチレン中、室温で、約１
５分ないし約４時間、好ましくは約１時間行われる。こ
のアルコールの酸化は、硫酸水溶液中の三酸化クロム
（ジョーンズ試薬）を、約０℃で約１〜約６時間、好ま
しくは約２時間用いることにより、促進される。
【００４７】式ＩＶにおいてｎが２である化合物は、反
応経路１の方法に従って、式Ｉにおいてｎが２であり、
かつＸがＮＲ1Ｒ2である化合物に変換することができ
る。式ＩＶにおいてｎが２である化合物は、反応経路４
の方法に従って、式Ｉにおいてｎが２であり、かつＸが
ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである化合物
に変換することができる。
【００４８】反応経路３は、式Ｉにおいてｎが１であ
り、かつＲ3およびＲ4が両方とも水素であるヒドロキサ
ム酸化合物を合成するための別法を示す。反応経路３に
ついては、式Ｘのイミノ酢酸、またはイミノ酢酸の金属
塩もしくはアンモニウム塩を、アリールスルホン酸化合
物の官能性誘導体、たとえば塩化アリールスルホニル
と、室温で、好適な塩基、たとえばトリエチルアミン、
および極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、水またはアセトニトリル、好ましくはジオキサン
と水の混合物の存在下に反応させて、対応する式ＸＩの
ジカルボン酸化合物にする。この反応は、約２０〜約２
５℃の温度で、約４〜約３６時間、好ましくは２４時間
行われる。
【００４９】式ＸＩのジカルボン酸化合物を脱水して、
式ＸＩＩの環状酸無水物にする。ジカルボン酸の脱水に
よる環状酸無水物の形成は、多様な手段で行うことがで
きる。式ＸＩのジカルボン酸化合物を脱水して、式ＸＩ
Ｉの環状酸無水物にするための好ましい方法は、化合物
ＸＩを約２５〜約８０℃、好ましくは約６０℃の温度
で、過剰の無水酢酸により処理するものである。過剰の
無水酢酸および反応副生物である酢酸を減圧下での蒸発
により除去すると、式ＸＩＩの環状酸無水物が残留す
る。
【００５０】式ＸＩＩの環状酸無水物を室温で、アミン
ＮＨＲ1Ｒ2またはこのアミンの塩、たとえば塩酸塩と、
塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に反応させ
て、式ＩＩにおいてｎが１であり、かつＲ3およびＲ4が
両方とも水素であるカルボン酸化合物にする。この反応
に好適な溶媒は、出発物質と反応しないものであり、こ
れにはクロロホルム、塩化メチレンおよびジメチルホル
ムアミドが含まれ、塩化メチレンが好ましい。
【００５１】式ＩＩの化合物を前記の反応経路１の方法
に従ってさらに反応させて、式Ｉにおいてｎが１であ
り、かつＲ3およびＲ4が両方とも水素であるヒドロキサ
ム酸化合物にする。
【００５２】反応経路４は、式ＩにおいてＸがヒドロキ
シまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである化合物の製造を
示す。反応経路４については、式ＩＶにおいてｎが２で
あるカルボン酸化合物を、次式の化合物 （Ｒ19Ｏ）2ＣＨＮ（ＣＨ3）2 ［式中、Ｒ19は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチル
である］と、不活性溶媒、たとえばトルエン中、約６０
〜約１００℃、好ましくは約１００℃の温度で、約１〜
約３時間、好ましくは２時間反応させることにより、式
ＸＩＩＩにおいてＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ
−ブチルである対応する化合物に変換する。
【００５３】あるいは式ＩＶのカルボン酸は、この遊離
酸を、アルキル化剤、たとえばＲ19−Ｌ［Ｌは脱離基、
たとえばヨード、ブロモ、メシラートまたはトシラー
ト、好ましくはヨードであり、Ｒ19は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルである］および塩基、たとえば炭酸カリウムまたは
炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムにより、極性溶
媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−オンまたはテトラヒドロフラン、好
ましくはジメチルホルムアミド中、室温で、約１〜約２
４時間、好ましくは１６時間処理することにより、式Ｘ
ＩＩＩにおいてＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである化合
物に変換される。
【００５４】式ＶＩにおいて、ｎが１、３、４、５また
は６であり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジ
ル、アリルまたはｔ−ブチルである化合物を、次式のア
ルコール： Ｒ19−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＯＨ の反応性誘導体、たとえば塩化物、臭化物またはヨウ化
物誘導体、好ましくは臭化物誘導体［式中、Ｒ19保護基
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである］と、
塩基、たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、
好ましくは水素化ナトリウム、および極性溶媒、たとえ
ばジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによ
り、式ＸＩＩＩにおいてＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たはｔ−ブチルである対応する化合物に変換する。反応
物を室温で、約６０分ないし約４８時間、好ましくは約
１８時間撹拌する。式ＩＶおよびＶＩのＲ16保護基は、
Ｒ19の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチル基の存在
下でそれを失わせることなく選択的に除去されうるよう
に選ばれる。したがってＲ16はＲ19と同一ではありえな
い。
【００５５】式ＸＩＩＩの化合物からＲ16保護基を除去
して、式ＸＩＶにおいてｎが１〜６である対応するカル
ボン酸にする反応は、用いるそのＲ16保護基に適切であ
ってＲ19の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチル基に
影響を与えない条件下で実施される。そのような条件に
は以下のものが含まれる：（ａ）Ｒ16が（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルであり、かつＲ19がｔ−ブチルである場合は、け
ん化、（ｂ）Ｒ16がベンジルであり、かつＲ19がｔ−ブ
チルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合は、水素化
分解、（ｃ）Ｒ16がｔ−ブチルであり、かつＲ19が（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルである場合は、強酸、たとえばトリフ
ルオロ酢酸または塩酸による処理、あるいは（ｄ）Ｒ16
がアリルであり、かつＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまた
はｔ−ブチルである場合は、触媒としての塩化ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下
で、水素化トリブチルスズおよび酢酸による処理。
【００５６】式ＸＩＶのカルボン酸を極性溶媒、たとえ
ばジメチルホルムアミド中で１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールにより処理し、次いで約１５
分ないし約１時間、好ましくは約３０分後に反応混合物
にヒドロキシルアミンを添加することにより、式ＸＩＶ
の化合物を式ＸＶにおいてｎが１〜６であり、かつＲ30
が水素であるヒドロキサム酸化合物に変換する。ヒドロ
キシルアミンはその場で、塩の形、たとえば塩酸ヒドロ
キシルアミンから、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリ
ンの存在下に生成させることが好ましい。あるいはヒド
ロキシルアミンまたはその塩形のヒドロキシル基がｔ−
ブチル、ベンジルまたはアリルエーテルで保護された保
護誘導体を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート、および塩基、たとえばＮ−メチルモルホ
リンの存在下で用いてもよい。ヒドロキシルアミン保護
基の除去は、ベンジル保護基については硫酸バリウム上
で触媒としてのパラジウムを用いる水素化分解により、
ｔ−ブチル保護基については強酸、たとえばトリフルオ
ロ酢酸で処理することにより実施される。アリル保護基
は、触媒としての塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）の存在下に、水素化トリブチルスズ
および酢酸で処理することにより除去できる。Ｒ19が
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合は、保護されたヒドロ
キシルアミン誘導体としてＮ，Ｏ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）ヒドロキシルアミンを用いてもよく、その場
合、脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸の混
合物を用いて行われる。
【００５７】式ＸＶにおいてＲ30が水素である化合物
は、式ＩにおいてＸが（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである化
合物である。
【００５８】式ＸＶにおいてＲ30が水素である化合物
を、（ａ）Ｒ19が低級アルキルである場合は、けん化、
または（ｂ）Ｒ19がｔ−ブチルである場合は、強酸、た
とえばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理によっ
て、対応する式ＸＶＩのカルボン酸化合物に変換する。
式ＸＶＩの化合物は、式ＩにおいてＸがヒドロキシであ
る化合物である。
【００５９】式ＶＩＩおよびＸの化合物は市販されてい
るか、または当業者に周知の方法で製造できる。
【００６０】本発明の酸性化合物の薬剤学的に許容しう
る塩類は、塩基により形成される塩類、すなわちカチオ
ン塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩およびアル
カリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびトリ
ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩など
のアンモニウム塩である。
【００６１】ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構
成している場合、同様に酸付加塩、たとえば鉱酸、有機
カルボン酸および有機スルホン酸、たとえば塩酸、メタ
ンスルホン酸、マレイン酸の塩も可能である。
【００６２】塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機
酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような
塩類は動物への投与に関して薬剤学的に許容しうるもの
でなければならないが、実際にはまず式Ｉの化合物を薬
剤学的に許容できない塩類として反応混合物から単離
し、次いでこれをアルカリ性試薬で処理することにより
遊離塩基に簡単に変換し、その後この遊離塩基を薬剤学
的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい場合
が多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒
中または好適な有機溶媒、たとえばメタノールもしくは
エタノール中において、塩基性化合物を実質的に当量の
選ばれた鉱酸または有機酸で処理することによって容易
に製造できる。溶媒を慎重に蒸発させると、目的とする
固体塩が得られる。
【００６３】本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容し
うる酸付加塩の製造に用いる酸は、無毒性の酸付加塩、
すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩
類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラー
ト、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート
［すなわち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキ
シ−３−ナフタレン）］などの塩類を形成するものであ
る。
【００６４】酸性でもある式Ｉの化合物、たとえばＲ3
が水素であるものは、薬理学的に許容しうる種々のカチ
オンと塩基塩を形成できる。そのような塩類の例には、
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリ
ウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類はす
べて常法により製造できる。薬剤学的に許容しうる塩基
塩を製造するための試薬として用いる塩基は、本明細書
に記載する式Ｉの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成す
るものである。これらの無毒性塩には、ナトリウム、カ
リウムおよびマグネシウムなど薬理学的に許容しうるカ
チオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩類
は、対応する酸性化合物を、目的とする薬理学的に許容
しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得ら
れた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによ
り、容易に製造できる。あるいはそれらは、酸性化合物
および目的とするアルカリ金属アルコキシドの低級アル
カノール溶液を混合し、次いで得られた溶液を前記と同
じ方法で蒸発乾固することによっても製造できる。いず
れの場合も、反応の完結および生成物の最大収率を保証
するためには化学量論的量の試薬を用いることが好まし
い。
【００６５】式Ｉの化合物またはそれらの薬剤学的に許
容しうる塩類（以下、本発明化合物とも呼ぶ）がマトリ
ックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）産生を阻害する効力、したがってマトリックスメタ
ロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子産生を特色とする
疾患に対するそれらの有効性の証明は、以下のインビト
ロアッセイ試験により示される。
【００６６】生物学的アッセイ法 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼを下記の比率のトリプシンで活
性化する：コラゲナーゼ１００ｍｇ当たりトリプシン１
０ｍｇ。トリプシンとコラゲナーゼを室温で１０分間イ
ンキュベートし、次いで５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇ
トリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を添加する。
【００６７】阻害薬の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキ
シド中に調製し、次いで以下の方式で希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ 次いで各濃度のもの２５μｌを９６ウェル−ミクロフル
オルプレートの適切なウェルに三重試験法で添加する。
阻害薬の最終濃度は、酵素および基質の添加後に１：４
の希釈度になるであろう。陽性対照（酵素あり、阻害薬
なし）をウェルＤ１〜Ｄ６に設定し、ブランク（酵素な
し、阻害薬なし）をウェルＤ７〜Ｄ１２に設定する。
【００６８】コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈
し、次いで２５ｍｌをミクロフルオルプレートの適切な
ウェルに添加する。このアッセイのコラゲナーゼの最終
濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。
【００６９】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中に５ｍＭ原液として
調製し、次いでアッセイ緩衝液中に２０ｍＭに希釈す
る。ミクロフルオルプレートのウェル当たり５０ｍｌの
基質を添加して最終濃度１０ｍＭにすることにより、ア
ッセイを開始する。
【００７０】時間０、次いで２０分間隔で、蛍光を読み
とる（３６０ｎＭ励起、４６０ｎＭ発光）。このアッセ
イは室温で行われ、典型的アッセイ時間は３時間であ
る。
【００７１】次いで、ブランクとコラゲナーゼ含有試料
の両方につき、蛍光を時間に対しプロットする（三重試
験法で得たデータを平均する）。ＩＣ50値を判定するた
めに、良好な信号（ブランク）を与え、かつ曲線の直線
部にある時点（通常は１２０分付近）を選ぶ。各化合物
につき各濃度でのブランクとしてゼロ時を採用し、これ
らの値を１２０分のデータから差し引く。データを対照
の％［（阻害薬の蛍光÷コラゲナーゼ単独の蛍光）×１
００］に対する阻害薬濃度としてプロットする。対照の
５０％の信号を与える阻害薬濃度からＩＣ50を判定す
る。
【００７２】ＩＣ50が＜０．０３ｍＭであると報告され
た場合、阻害薬を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００
３ｍＭおよび０．０００３ｍＭの濃度でアッセイする。
【００７３】ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈ
ｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）基質（１０
ｍＭ）を用いて、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻
害と同じ条件下でゼラチナーゼ活性の阻害をアッセイす
る。
【００７４】７２ｋＤのゼラチナーゼを１ｍＭ ＡＰＭ
Ａ（ｐ−アミノフェニル水銀アセテート）で４℃におい
て１５時間活性化し、希釈して、アッセイにおける最終
濃度１００ｍｇ／ｋｇにする。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭ
Ｐ−１）の阻害の場合と同様に阻害薬を希釈して、アッ
セイにおける最終濃度３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭお
よび０．０３ｍＭにする。各濃度につき三重試験法を行
う。
【００７５】時間０、次いで２０分間隔で４時間、蛍光
を読み取る（励起３６０ｎｍ；発光４６０ｎｍ）。
【００７６】ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
阻害の場合と同様にして判定する。ＩＣ50が０．０３ｍ
Ｍ未満であると報告された場合、阻害薬を０．３ｍＭ、
０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭおよび０．０００３ｍＭ
の最終濃度でアッセイする。
【００７７】ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害 ストロメリシン活性の阻害はＷｅｉｎｇａｒｔｅｎおよ
びＦｅｄｅｒが述べた改変分光測光アッセイ法に基づく
（Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｈ．ａｎｄ Ｆｅｄｅｒ，
Ｊ．，脊椎動物コラゲナーゼの分光測光アッセイ法，Ａ
ｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７，４３７−４４０（１
９８５））。チオペプトライド基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2］ＣＯ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ2Ｈ5］の加水分解によりメルカプ
タンフラグメントが得られ、これをエルマン試薬の存在
下で監視することができる。
【００７８】ヒト組換えプロストロメリシンを、ストロ
メリシン２６ｍｇ当たり１ｍｌの比率のトリプシン原液
（１０ｍｇ／ｍｌ）で、トリプシン活性化する。このト
リプシンとストロメリシンを３７℃で１５分間インキュ
ベートし、次いで１０ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害
剤１０ｍｌを添加して３７℃で１０分間インキュベート
し、トリプシン活性を失活させる。
【００７９】９６ウェルミクロリッタープレート中で、
全容量２５０ｍｌのアッセイ緩衝液（２００ｍＭ塩化ナ
トリウム、５０ｍＭ ＭＥＳ、および１０ｍＭ塩化カル
シウム、ｐＨ６．０）中においてアッセイを行う。活性
化したストロメリシンをアッセイ緩衝液中に２５ｍｇ／
ｍｌに希釈する。エルマン試薬（３−カルボキシ−４−
ニトロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド
中の１Ｍ原液として調製し、アッセイ緩衝液中に５ｍＭ
に希釈し、各ウェルに５０ｍｌを用いて、最終濃度１ｍ
Ｍにする。
【００８０】阻害薬の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキ
シド中に調製し、適切なウェルに５０ｍｌを添加すると
最終濃度３ｍＭ、０．３ｍＭ、０．００３ｍＭおよび
０．０００３ｍＭとなるように、アッセイ緩衝液中に系
列希釈する。すべての条件につき三重試験を行う。
【００８１】前記ペプチド基質の３００ｍＭジメチルス
ルホキシド原液をアッセイ緩衝液中に１５ｍＭに希釈
し、各ウェルに５０ｍｌを添加して基質の最終濃度３ｍ
Ｍにすることにより、アッセイを開始する。ブランク
は、酵素を含有しないペプチド基質およびエルマン試薬
からなる。生成物の形成を４０５ｎｍでモレキュラー・
デバイシズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）Ｕ
Ｖｍａｘプレート読取装置で監視した。
【００８２】ＩＣ50値をコラゲナーゼの場合と同様にし
て判定した。
【００８３】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミ
ノフェニル水銀アセテート）により３７℃で１．５時間
活性化し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐＨ
７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシ
ウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、０．０２％ブリージ（Ｂｒｉ
ｊ））中に４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。希釈酵素２５
μｌを９６ウェルミクロフルオルプレートの各ウェルに
添加する。次いでアッセイに際し阻害薬および基質の添
加により酵素を１：４の比率に希釈して、アッセイにお
ける最終濃度１００ｍｇ／ｍｌにする。
【００８４】阻害薬の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキ
シド中に調製し、次いでヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−
１）阻害の阻害薬希釈方式と同様に、アッセイ緩衝液中
に希釈する。すなわち各濃度のもの２５μｌをミクロフ
ルオルプレートに三重試験として添加する。アッセイに
おける最終濃度は３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭおよび
０．０３ｍＭである。
【００８５】ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）阻害の場
合と同様に基質ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙ
ｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ
2）を調製し、５０ｍｌを各ウェルに添加して、アッセ
イ最終濃度１０ｍＭにする。時間０、および５分毎に１
時間、蛍光を読み取る（励起３６０ｎｍ；発光４５０ｎ
ｍ）。
【００８６】陽性対照は阻害薬を含有しない酵素および
基質からなり、ブランクは基質のみからなる。
【００８７】ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
阻害の場合と同様にして判定する。ＩＣ50が０．０３ｍ
Ｍ未満であると報告された場合、阻害薬を０．３ｍＭ、
０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭおよび０．０００３ｍＭ
の最終濃度でアッセイする。
【００８８】ＴＮＦ産生の阻害 これらの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類が
ＴＮＦ産生を阻害する効力、したがってＴＮＦ産生を伴
う疾患に対するそれらの有効性の証明は、以下のインビ
トロアッセイにより示される：ヒト単核細胞を抗凝固処
理したヒト血液から、１工程フィコール−ハイパーク
（Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ）分離法により単離し
た。（２）この単核細胞を二価カチオン含有ハンクス平
衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有
ＨＢＳＳ中に２×１０6／ｍｌの密度に再懸濁した。ア
ボット・セル（Ａｂｂｏｔ Ｃｅｌｌ）Ｄｙｎ ３５０
０アナライザー（登録商標）を用いて測定した分別計数
は、これらの調製物中で単核細胞が全細胞の１７〜２４
％であることを示した。
【００８９】この細胞懸濁液（１８０ｍｌ）を平底９６
ウェルプレート（コスター（Ｃｏｓｔｅｒ））に分注し
た。化合物およびＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）
を添加して最終容量２００ｍｌにした。すべての条件に
つき三重試験を行った。加湿ＣＯ2インキュベータ中、
３７℃で４時間のインキュベーション後に、プレートを
取り出し、遠心し（約２５０×ｇで１０分）、上澄み液
を分離し、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦを
アッセイした。
【００９０】実施例１〜４のＩＣ50値を以下の表１に報
告する。
【００９１】 表１ 実施例 ＭＭＰ−１３ ＭＭＰ−１ ＩＣ50（ｎＭ） ＩＣ50（ｎＭ） １ １０ ８０ １ １２ １４５ ２ １．７ １９５ ２ ３．５ ３００ ２ ２ ２００ ３ ２０ ４０００ ３ １７ １３００ ４ ５２ ８００
【００９２】表１に報告したデータから分かるように、
本発明化合物はＭＭＰ−１３選択性の傾向をもつ。
【００９３】マトリックスメタロプロテイナーゼまたは
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するためにヒトに投
与するには、経口、非経口および局所を含めて、慣用さ
れる多様な経路を採用できる。一般に有効化合物を１日
当たり０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（処置される対象の体
重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で経口
または非経口投与する。しかし処置される対象の状態に
応じて、ある程度の用量変更は必然的に行われるであろ
う。いずれにしても、投与に責任をもつ者が個々の対象
に適切な用量を決定するであろう。
【００９４】本発明化合物は多様な投与剤形で投与で
き、一般に療法上有効な本発明化合物はこれらの投与剤
形中に約５．０〜約７０重量％の濃度で存在する。
【００９５】経口投与に用いる錠剤には、種々の賦形
剤、たとえば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシン
を、種々の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはコー
ンスターチ、バレイショデンプンまたはタピオカデンプ
ン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならび
に造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、白糖、
ゼラチンおよびアラビアゴムと共に使用できる。さらに
滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤成形のために、しば
しばきわめて有用である。同様な種類の固体組成物をゼ
ラチンカプセル中に充填剤として用いることもできる。
これに関して好ましい物質には、乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコールも含まれる。経口投与用として水
性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、
有効成分を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色
素、ならびに所望により乳化剤および／または沈殿防止
剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン、およびその種々の組み合わせなどの希釈剤
と組み合わせることができる。
【００９６】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および
静脈内）のためには、通常は有効成分の無菌注射液を調
製する。ゴマ油もしくはラッカセイ油中、またはプロピ
レングリコール水溶液中における本発明の療法用化合物
の液剤も使用できる。水性液剤を、必要ならば好ましく
は８より高いｐＨに適宜調整および緩衝化し、液体希釈
剤をまず等張にすべきである。これらの水性液剤は静脈
注射用として適している。油性液剤は関節内、筋肉内お
よび皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれ
らの液剤の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術で容
易に行うことができる。
【００９７】
【実施例】以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。
融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報
告され、試料溶媒（別途明記しない限り、ジュウテリオ
ジメチルスルホキシド）からのジュウテリウムのロック
信号に対比したものである。市販の試薬はさらに精製せ
ずに使用された。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドを表す。クロマ
トグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルカラムを
用いて実施し、窒素圧条件下で行ったカラムクロマトグ
ラフィーを示す（フラッシュクロマトグラフィー）。室
温または周囲温度は２０〜２５℃を表す。非水性反応は
すべて、便宜上、かつ収率を最大限に高めるために、窒
素雰囲気下で行われた。減圧下での濃縮は、回転蒸発器
を用いたことを意味する。
【００９８】実施例１ ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミ
ノ］プロピオン酸メチルエステル （Ａ）水（１５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１
５０ｍｌ）中における１−アミノシクロペンタンカルボ
ン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１
２．１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１０．０ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４′−
フルオロビフェニル−４−スルホニル（８．８ｇ，３
２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６
時間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空下での蒸発によ
り除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸溶
液、水およびブラインで順に洗浄した。この溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、１−（４′−フ
ルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）シクロペン
タンカルボン酸ベンジルエステルが固体１２．３３ｇ
（７６％）として残された。
【００９９】（Ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
００ｍｌ）中における１−（４′−フルオロビフェニル
−４−スルホニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸ベ
ンジルエステル（２３．０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の溶
液に、室温でカリウムヘキサメチルジシラジド（１２．
２ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、４５分後にｔ−ブ
チル−（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（１
８．３ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を室温で１６時間撹拌した。次いでカリウムヘキサ
メチルジシラジド（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびｔ
−ブチル−（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン
（４．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を追加した。室温での撹拌
をさらに５時間続けた。この混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液の添加により反応停止した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを真空下での蒸発により除去した。残留物
をジエチルエーテルに装入し、水、希塩酸水溶液および
ブラインで順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ
た後、ジエチルエーテルを蒸発させると黄色の油が得ら
れた。これにヘキサンおよび塩化メチレンを添加して出
発物質の結晶化を誘発し、これをろ過により回収した。
ろ液から溶媒を蒸発させて、粗製１−［［３−（ｔ−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシ）プロピル］−（４′−
フルオロビフェニル−４−スルホニル）アミノ］−シク
ロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の油
（２７．３５ｇ）として得た。
【０１００】（Ｃ）塩化メチレン（４５０ｍｌ）中にお
ける粗製１−［［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニル
オキシ）プロピル］−（４′−フルオロビフェニル−４
−スルホニル）アミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベ
ンジルエステル（２７．３５ｇ）の溶液に、室温で三フ
ッ化ホウ素エーテラート（１１ｍｌ，８９．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。４５分後に、飽和塩化アンモニウム溶
液および水を順に添加することにより、反応を停止し
た。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させ
て、粗製１−［（４′−フルオロビフェニル−４−スル
ホニル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−シク
ロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の油
（２２．１ｇ）として得た。
【０１０１】（Ｄ）アセトン（４００ｍｌ）中における
粗製１−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニ
ル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステル（２２．１ｇ）の溶
液を氷浴中で冷却し、橙色が持続するまでジョーンズ試
薬（約２０ｍｌ）で処理した。混合物を０℃ないし室温
で２時間にわたって撹拌した。過剰の酸化剤をイソプロ
パノール（１ｍｌ）で失活させた後、セライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ、商標）を添加し、混合物をろ過した。ろ液を真
空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに装入し、水およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して、粗製１−［（２−カルボキシエチル）−（４′
−フルオロビフェニル−４−スルホニル）アミノ］−シ
クロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを油（２１．
４ｇ）として得た。
【０１０２】（Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
００ｍｌ）中における粗製１−［（２−カルボキシエチ
ル）−（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
アミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
（２１．４ｇ）の溶液に、室温で炭酸カリウム（２２．
５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．７ｍ
ｌ，５９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温
で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を
水に装入し、６Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した。得られ
た混合物をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合物で抽
出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。濃縮して黄褐色の油を得た
後、白色結晶１−［（４′−フルオロビフェニル−４−
スルホニル）−（２−メトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］−シクロペンタン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル（１２．６ｇ）を、シリカ上でヘキサン中１５％酢酸
エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
よって単離した。
【０１０３】（Ｆ）メタノール（２７０ｍｌ）中におけ
る１−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニ
ル）−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノ］−シ
クロペンタン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１
２．１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、パル（Ｐａｒ
ｒ、商標）振とう機内で３気圧において３．５時間、活
性炭上１０％パラジウムで処理し、水素添加した。ナイ
ロン（ポアサイズ０．４５μｍ）でろ過して触媒を除去
した後、溶媒を蒸発させて、１−［（４′−フルオロビ
フェニル−４−スルホニル）−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）アミノ］−シクロペンタン−１−カルボン酸
を白色泡状物（１０．１ｇ，１００％）として得た。
【０１０４】（Ｇ）ジイソプロピルエチルアミン（４．
３ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン
酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム（１１．０ｇ，２４．９ｍ
ｍｏｌ）を順に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７
０ｍｌ）中における１−［（４′−フルオロビフェニル
−４−スルホニル）−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）アミノ］−シクロペンタン−１−カルボン酸（１
０．１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この
混合物を４時間撹拌した。次いで追加のジイソプロピル
エチルアミン（７．８ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ）、およ
び塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４．６４ｇ，
２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃
で１６時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水
に装入し、１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した。混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインで順に洗浄した。この溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると固体が得られ
た。これを７：３：１ ヘキサン／酢酸エチル／塩化メ
チレンで摩砕処理して、３−［（１−ベンジルオキシカ
ルバモイルシクロペンチル）−（４′−フルオロビフェ
ニル−４−スルホニル）アミノ］プロピオン酸メチルエ
ステルを白色結晶質固体（１０．６５ｇ，８６％）とし
て得た。
【０１０５】（Ｈ）メタノール（２５０ｍｌ）中におけ
る３−［（１−ベンジルオキシカルバモイルシクロペン
チル）−（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニ
ル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル（１０．６５
ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、パル（商標）振とう
機内で３気圧において３時間、硫酸バリウム上５％パラ
ジウムで処理し、水素添加した。ナイロン（ポアサイズ
０．４５μｍ）でろ過して触媒を除去した後、溶媒を蒸
発させて、３−［（４′−フルオロビフェニル−４−ス
ルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル）アミノ］プロピオン酸メチルエステルを白色泡状
物（８．９ｇ，１００％）として得た。
【０１０６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．８
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，６
Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．
７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１
（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．
６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０１０７】実施例２ ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミ
ノ］プロピオン酸 メタノール（５００ｍｌ）中における３−［（４′−フ
ルオロビフェニル−４−スルホニル）−（１−ヒドロキ
シカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸
メチルエステル（８．９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液
を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍｌ，９５ｍｍ
ｏｌ）で処理し、室温で５．５時間撹拌した。この混合
物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、６Ｎ塩
酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水および
ブラインで洗浄した後、有機抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮して、３−［（４′−フルオロビフェ
ニル−４−スルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモイ
ルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸を白色泡状物
として得た。これを酢酸エチルから結晶化した（６．７
４ｇ，７８％）。
【０１０８】融点１６３〜１６４℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ １２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１
０．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．３１−
７．２７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２
Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２４−
２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２
Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ４４９
（Ｍ−１）。元素分析：Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ6Ｓにつき計算
値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．１５；Ｎ，６．２２．実
測値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．１８。
【０１０９】実施例３ ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）
アミノ］プロピオン酸エチルエステル 実施例１に記載したと同様な方法で、２−アミノ−２−
メチル−プロピオン酸ベンジルエステルｐ−トルエンス
ルホン酸塩から出発し、工程Ｅでヨウ化メチルの代わり
にヨウ化エチルを用いて、表題化合物を製造した。
【０１１０】ＭＳ（大気圧化学イオン化）酸性モード４
５１（Ｍ−１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．８０
（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７７−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．３１−
７．３５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６８
−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．
１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。元素分析：Ｃ21Ｈ
25ＦＮ2Ｏ6Ｓにつき計算値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，５．
５７；Ｎ，６．１９．実測値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，
５．４６；Ｎ，６．２８。
【０１１１】実施例４ ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）
アミノ］プロピオン酸 実施例２に記載したと同様な方法で、３−［（４′−フ
ルオロビフェニル−４−スルホニル）−（１−ヒドロキ
シカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオ
ン酸エチルエステルから表題化合物を製造した。
【０１１２】ＭＳ（大気圧化学イオン化）酸性モード４
２３（Ｍ−１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １０．４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，
１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
７５−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３２
（ｍ，２Ｈ），，３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），
２．５８−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ Ｚ 471/08 471/08

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物： 【化１】 またはその薬剤学的に許容しうる塩類［式中、 ｎは１〜６であり；Ｘはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシまたはＮＲ1Ｒ2であり、ここでＲ1およびＲ2はそ
    れぞれ独立して以下のものよりなる群から選択され：水
    素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ
    2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
    リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
    シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、Ｒ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛これ
    らにおいてＲ5はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィ
    ニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスル
    ホキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、
    （（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
    ルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジ
    ニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
    ペリジニルまたはピロリジニルである｝、Ｒ6（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ6）（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル｛これらにおいてＲ6はピペリジル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルピペリジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペ
    リジルまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルピペリジルである｝、およびＣＨ（Ｒ7）ＣＯ
    Ｒ8｛ここでＲ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）
    ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    スルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
    ドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは
    Ｒ9ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、これらにおい
    てＲ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルおよび（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルよりなる群から選択され；そしてＲ8はＲ11Ｏま
    たはＲ11Ｒ12Ｎであり、これらにおいてＲ11およびＲ12
    はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび
    （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルより
    なる群から選択される｝；あるいはＲ1とＲ2、またはＲ
    9とＲ10、またはＲ11とＲ12は一緒になって、アゼチジ
    ニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジ
    ニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニル、また
    は以下のものよりなる群から選択される架橋ジアザビシ
    クロアルキル環： 【化２】 を形成していてもよく、これらにおいてｒは１、２また
    は３であり；ｍは１または２であり；ｐは０または１で
    あり；Ｑは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ6）アシルであり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して
    以下のものよりなる群から選択され：水素、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    チル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジ
    フルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオ
    ロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
    リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）
    シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニ
    ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ
    13ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛ここでＲ13はＲ20Ｏまた
    はＲ20Ｒ21Ｎであり、これらにおいてＲ20およびＲ21は
    それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
    6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群
    から選択される｝、またはＲ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    ｛ここでＲ14は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ
    6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリールピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジ
    ニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピ
    ペラジニル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピ
    ペリジル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    ピペリジルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルであ
    る｝；あるいはＲ3とＲ4、またはＲ20とＲ21は一緒にな
    って、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキ
    シル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラ
    リニル環、または次式の基： 【化３】 を形成していてもよく、ここでＲ15は、水素、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    スルホニルであり；そしてＡｒは（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
    ル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり；ただしＲ1またはＲ2
    のいずれか一方がＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8｛ここでＲ7およ
    びＲ8は前記に定義したものである｝である場合、Ｒ1ま
    たはＲ2の他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベ
    ンジルである］。
  2. 【請求項２】 ｎが２である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニ
    ル、４−クロロフェニル−フェニルまたはフェニル−フ
    ェニルである、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3またはＲ4のいずれか一方が水素でな
    い、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが１であり、ＸがＮＲ1Ｒ2であり、か
    つＲ3またはＲ4のいずれか一方が水素でない、請求項１
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘがヒドロキシであり、Ａｒが４−フル
    オロフェニル−フェニル、フェニル−フェニルまたは４
    −クロロフェニル−フェニルであり、かつＲ3またはＲ4
    のいずれか一方が水素でない、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘがアルコキシであり、Ａｒが４−フル
    オロフェニル−フェニル、フェニル−フェニルまたは４
    −クロロフェニル−フェニルであり、かつＲ3またはＲ4
    のいずれか一方が水素でない、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニ
    ル、フェニル−フェニルまたは４−クロロフェニル−フ
    ェニルであり、かつＲ3とＲ4が一緒になって、（Ｃ3〜
    Ｃ6）シクロアルカニル、オキサシクロヘキサニル、チ
    オシクロヘキサニル、インダニル、または次式の基： 【化４】 を形成し、ここでＲ15は、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである、
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒが４−フルオロフェニル−フェニ
    ル、フェニル−フェニルまたは４−クロロフェニル−フ
    ェニルであり、かつＲ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルである、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘがヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシである、請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘがヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシである、請求項３記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘがヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシである、請求項４記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘがヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシである、請求項８記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘがヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシである、請求項９記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ＸがＮＲ1Ｒ2であり、かつＲ1とＲ2が
    一緒になって、ピペラジニルおよびモルホリニルから選
    択される複素環を形成した、請求項９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 化合物が３−［（４′−フルオロビフ
    ェニル−４−スルホニル）−（１−ヒドロキシカルバモ
    イルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸メチルエス
    テル、 ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
    −（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミ
    ノ］プロピオン酸、 ３−［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）
    −（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチ
    ル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル、および３−
    ［（４′−フルオロビフェニル−４−スルホニル）−
    （１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）
    アミノ］プロピオン酸よりなる群から選択される、請求
    項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ヒトを含めた哺乳動物において、
    （ａ）関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、
    表皮水疱症、強膜炎、骨吸収、人工関節移植片の動揺、
    アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、
    およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特色と
    する他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、お
    よび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を伴う他の疾患よりな
    る群から選択される状態を処置し、または（ｂ）マトリ
    ックスメタロプロテイナーゼもしくは腫瘍壊死因子（Ｔ
    ＮＦ）産生を阻害するための薬剤組成物であって、その
    ような処置または阻害に有効な量の請求項１記載の化合
    物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的
    に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
  23. 【請求項２３】 ヒトを含めた哺乳動物において、
    （ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたは（ｂ）
    腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するための方法であ
    って、有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬剤
    学的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与することを含む
    方法。
  24. 【請求項２４】 ヒトを含めた哺乳動物において、関節
    炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱
    症、強膜炎、骨吸収、人工関節移植片の動揺、アテロー
    ム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、およびマ
    トリックスメタロプロテイナーゼ活性を特色とする他の
    疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍
    壊死因子（ＴＮＦ）産生を伴う他の疾患よりなる群から
    選択される状態を処置するための方法であって、そのよ
    うな状態の処置に有効な量の請求項１記載の化合物また
    はその薬剤学的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与する
    ことを含む方法。
JP10218971A 1997-08-08 1998-08-03 アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 Pending JPH11116549A (ja)

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