JP2007516981A - Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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真 塩崎
リットマン・ニコル・エム
隆之 稲葉
アンドリュース・スティーブン・ダブリュ
克尚 安江
レアード・エレン・アール
正宏 横田
ハース・ジュリア
浩人 今井
克也 前田
雄一 篠崎
義和 堀
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Abstract

本発明は、アグリカナーゼ阻害活性作用及びＭＭＰ−１３阻害活性作用を有し、変形性関節症、関節リウマチなどの治療剤として有用である化合物を提供し、より詳しくは、式（１）：
【化１】
Figure 2007516981

（式中、Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、ｍ、ｍ１、ｎ及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０〜６であり；Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ、０〜６であり、Ｘ及びＸ１は、単結合などであり、Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４の炭化水素環基などであり、及びＡ２は、置換されたＣ３−１４炭化水素環基などであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ８などであり、式中ｒは、０〜６であり、及びＲ８はＣ１−６アルコキシ基などであり；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基などであり；及びＲ５は、−ＣＯ２Ｒ２１などであり；Ｒ３０及びＲ３１は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子などである）のＮ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物；又はそのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

本特許出願は、援用することにより、その内容が本願明細書に取り込まれる、２００３年１２月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／５２９，１１７号を優先権主張するものである。
本発明は、新規Ｎ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物に関する。より詳しくは、本発明は、アグリカナーゼ阻害活性又はマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害活性を有するＮ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩、該化合物を含んで成る医薬組成物、及びその医薬用途に関する。
アグリカンは、軟骨中の主要なプロテオグリカンであり、そのコアタンパクのプロテアーゼによる分解が、例えば関節リウマチや変形性関節炎など関節軟骨破壊を伴う関節疾患の初期兆候の一つである。軟骨破壊につながるこの分解過程は、軟骨表面のアグリカンの消失にはじまり、ＩＩ型コラーゲンの分解へと続く。Ａｓｎ３４１−Ｐｈｅ３４２を切断するＭＭＰｓ（マトリックスメタロプロテアーゼ類）及びＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４を切断するアグリカナーゼは、アグリカン分解に関与する酵素として知られており、いずれの酵素も、触媒活性中心に亜鉛を含む金属プロテアーゼである。なお後者は、ＡＤＡＭＴＳ（Ａ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ Ｍｏｔｉｆｓ；トロンボスポジンモチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ）であることが確定された。ＡＤＡＭＴＳ１〜２０が、現在までに同定されているが、ＡＤＡＭＴＳ４及び５が、アグリカナーゼ−１及びアグリカナーゼ−２にそれぞれ相当する。従来、ＭＭＰは、軟骨破壊を惹起する主たるものと見なされていたが、変形性関節症（ＯＡ）患者の関節において認められるアグリカン断片は、主にアグリカナーゼによって切断された断片であることが、数多く報告されている。即ち、アグリカナーゼが、このような疾患症状に対する重要な悪性因子であると考えられる。
現在、ＯＡ治療には、保存的治療及び外科的治療が用いられる。保存的治療としては、体重管理、運動療法、理学療法、薬物療法（抗炎症剤の投与）、温熱療法などが挙げられる。これらの治療の過程で、関節の動きを滑らかにするためにヒアルロン酸を関節内に注入するといった方法が、一般的に行われている。
例えば薬物療法、理学療法などの保存的治療によって症状の改善が困難な場合は、外科的療法を行う。当該関節が高度に変形し、痛みが強い場合は、最終的に人工関節を埋め込むための関節形成術を行うことになる。しかしながら、人工関節は、寿命が僅かほぼ１５〜２０年に過ぎないため、その後は患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）は低下する。
現在、軟骨破壊に関与する酵素を抑制する変形性関節症（ＯＡ）の治療薬は全く存在しない。保存的治療によって改善が全く認められない場合、軟骨破壊が進行するため、外科的治療が必要となる。従って、外科的治療に至る前に軟骨破壊を防止することが重要である。アグリカナーゼを阻害する薬剤は、十分に軟骨破壊阻害活性を有する抗ＯＡであるとして位置付けられ、更にはそのような薬剤は、ＱＯＬを改善するものと期待される。
アグリカナーゼ阻害剤は、ＤｕＰｏｎｔ社（ＷＯ９９／０９００号公報）、Ｐｆｉｚｅｒ社（特開２００１−１１４７６５号公報）などでの開発の報告があるが、経口吸収性に乏しい。
その他、開発中のＭＭＰ阻害剤の中には、非選択的コラゲナーゼ阻害による全身的な結合織毒性を惹起する化合物が含まれており、この原因として、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）阻害による正常な結合組織コラーゲンの代謝回転抑制が原因であることが提唱されている。従って、従来の開発品は、効果的な阻害と副作用発症という局面から到底満足できるものではないことが明白である。
本発明の化合物は、経口吸収性が改善し、かつ強いアグリカナーゼ阻害活性を有している。さらに、この化合物は、ＭＭＰ−１阻害活性を持たない一方で、関節破壊に関与するＭＭＰ−１３に対する選択的な阻害活性を有している。従って、本化合物は、副作用を発現することなく関節疾患の進行を抑制するものと期待される。
更には、神経膠腫に発現しているアグリカナーゼは、ＭＭＰと同様に腫瘍細胞の転移又は組織浸潤に関与することが示唆されており、抗ガン転移薬としてＭＭＰ阻害剤が目下開発中である現状を考えると、本発明の化合物は、アグリカナーゼとＭＭＰの双方に対して阻害活性を有しているが故に、より有効性の高い抗腫瘍剤になることが期待される。
骨代謝においては、ＭＭＰは、骨基質の分解を抑制し、また骨吸収に大きな役割を果たす。呼吸器疾患においては、プロテアーゼが、肺構造の破壊とリモデリングの過程で重要な役割を果たす。その構築成分である細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を基質とするＭＭＰは、重要な因子であると考えられる。従って、ＭＭＰ阻害活性を有する本発明の化合物は、ＭＭＰが関与する骨吸収疾患や肺疾患に適用可能であるものと期待される。
例えばアグリカナーゼを阻害することによって変形性関節症、関節リウマチなどの疾患の治療を目的とする化合物に関する種々の報告が、最近発表されている。
例えば特開２００２−２８４６８６公報は、ＭＭＰ−１３阻害活性及びアグリカナーゼ阻害活性を有するスルホンアミド誘導体を開示している。しかしながら、この刊行物は、本発明の化合物の構造又はこれから示唆される構造を有する化合物を包含していない。
特開２００１−１１４７６５公報は、下記式：
Figure 2007516981
 ｛式中、Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ又はメチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは、メチルであり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ又はメチルであり、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル又はエチルであり；但し、Ｘが炭素原子である場合、Ｒ７及びＲ８は何れも、水素原子であり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の内の少なくとも一つは、ヒドロキシであり；Ｘが炭素原子でまたＲ５がパラ−ハロゲンである場合、Ｒ６、Ｒ３及びＲ４の内の少なくとも一つは水素原子ではなく；Ｘが窒素原子である場合、Ｒ８は存在せず、Ｒ７は水素原子又は下記式：
Figure 2007516981
 （式中、Ｙは、−ＣＨ２−ＮＨ２又は−ＮＨ２−ＣＨ３である）；Ｘが窒素原子であり、Ｒ７がＨである場合、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってカルボニル基を形成してもよい｝で表されるヒドロキサム酸誘導体を開示しており、この化合物はアグリカナーゼ阻害活性を有している。しかし、この刊行物の化合物は、骨格構造として、置換基を有するピペリジン環又はピペラジン環を有している。この刊行物は、本発明の化合物などシクロプロパン構造を有する化合物、及び本化合物を示唆する開示をしていない。
ＷＯ０３／０５３９１５は、下記式（Ｉ）：
Figure 2007516981
｛式中、Ｍは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ−（式中、ｍは、１〜６である）であり；Ｔは、Ｒ２１−置換アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３などであり；Ｖは、アルキル基、Ｒ２１−置換アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基，アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３などであり；Ｗは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−、−Ｏ−、−Ｓ−などであり；Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ≡Ｃ−などであり；Ｕは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｐ−、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｔ−Ｙ−、−Ｙ−などであり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−などであり；ｎは、０〜２であり；Ｒ１は、アルキル基、Ｒ２１−置換アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基などであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などであり；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、Ｒ２２−置換アルキル基などであり；Ｒ２３は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子などであり；Ｒ２４は、水素原子又はアルキル基であり；Ｒ２５は、水素原子、水酸基、アルキル基などであり；Ｒ３０は、水素原子などであり；Ｒ４０は、水素原子などであり；但し、ＶとＴの内の少なくとも一つは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５である｝で表されシクロプロパン誘導体を開示している。しかしながら、この刊行物において開示された構造式の化合物は、本発明の化合物とは構造上異なる。この刊行物は、本発明の化合物の構造を有する化合物又はこれを示唆する記載を包含するものではない。
本発明は、優れたアグリカナーゼ阻害活性及びＭＭＰ阻害活性（特にＭＭＰ−１３阻害活性）を有し、従って変形性関節症の予防薬又は治療薬として、更には関節リウマチの予防薬又は治療薬として、また関節障害、反応性関節炎、骨吸収疾患、がん、喘息、アレルギー反応、慢性肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎などの疾患の予防薬又は治療薬として有用である化合物を提供する。
本発明の幾つかの実施態様によって、アグリカナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、変形性関節症の予防薬又は治療薬並びに関節リウマチの予防薬又は治療薬が提供される。
本発明者らは、前記した目的を達成するため鋭意研究を行った結果、下記の式（Ｉ）によって表わされるシクロプロパン化合物が、卓越したアグリカナーゼ阻害活性及びＭＭＰ−１３阻害活性を有し、従ってアグリカナーゼ阻害剤、ＭＭＰ−１３阻害剤、変形性関節症の予防薬又は治療薬また関節リウマチの予防薬又は治療薬として有用であることを見出し、知見に基いて本発明を完成した。
従って、本発明は、以下において示す化合物［１］〜[３１]及びこれらの医薬用途に関する。
［１］式（１）で表されるＮ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物
Figure 2007516981
 ｛式中、
Ｒ１は、 −Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、
（式中、
Ｗ は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
式中、
ｍ、ｎ、ｍ１及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ同一又は異なって、以下のグループＡ
グループＡ：
（ａ）単結合、
（ｂ）Ｃ１−６アルキレン基、
（ｃ）Ｃ２−６アルケニレン基、
（ｄ）Ｃ２−６アルキニレン基、
（ｅ）−Ｏ−、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ６）−、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ３−、
（ｈ）−ＣＯ−、
（ｉ）−ＣＯＯ−、
（ｊ）−ＯＣＯ−、
（ｋ）−ＣＯＮ（Ｒ６）−、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、
（ｍ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、
（ｎ）−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、
（ｏ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）−、
（ｐ）−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、
（ｑ）−ＯＣＯＮ（Ｒ６）−、
（ｒ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ−、
及び
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ３−（ＣＨ２）ｎ３−ＣＯ−
から選択されるリンカーであり、
式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、ｍ３は、０及び１〜２の整数から選択され、及びｎ３は、１〜２の整数であり、
Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
及び
Ａ２は、置換されたＣ３−１４炭化水素環基及び置換された複素環基から選択され、
又は
Ａ１及びＡ２は、それらの置換基と一緒になって、置換されていてもよい縮合Ｃ３−１４炭化水素環基を形成してもよい）、

Ｒ２は、
（１） −（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ａ５
及び
（２） −（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ｒ３２
（式中、ｍ５及びｎ５は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
Ｘ５は、同一又は異なって、それぞれ前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
及び
Ｒ３２は、下記グループＢから選択される置換基であり、但しｍ５及びｎ５が０であり、そしてＸ５が単結合の場合には、Ｒ３２は、水素原子ではない、
グループＢ：
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）カルボキシル基、
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）アミド基、
（ｉ）Ｃ２−６アシル基、
（ｊ）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
（ｋ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｌ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（ｍ）Ｃ２−６アルキニル基、
（ｎ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｑ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アミノカルボニル基、
（ｒ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｓ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｔ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｕ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
及び
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
又は
Ｒ２、Ｒ３及びシクロプロパン環は、一緒になって更に置換されていてもよい縮合環基を形成してもよい）から選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、それぞれ
（１）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４
（式中、ｍ２及びｎ２は、同一又は異なって、それぞれ０および１〜６の整数から選択され、Ｘ２は、前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＡ４は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）、
及び
（２） −（ＣＨ２）ｍ６−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ３３
（式中、ｍ６及びｎ６は、同一又は異なって、それぞれ０および１〜６の整数から選択され、Ｘ６は、前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３３は、前記で定義したグループＢから選択される置換基である）から選択され；
又は
Ａ４及びＲ３３は、一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成してもよく、
及びＲ３及びＲ４は結合している炭素原子と一緒になって以下の環
Figure 2007516981
 （式中、ｍ１０は、１〜６の整数から選択される）を形成してもよく、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時には水素原子ではなく；

Ｒ５は、
（１） −ＣＯ２Ｒ２１、
（２） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、
（３） −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、
（４） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、
（５） −ＳＨ、
（６） −ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１、
（７） −Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
（８） −Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２１、
（９） −ＳＮ２Ｈ２Ｒ２１、
（１０） −ＳＯＮＨＲ２１、
（１１） −ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（１２） −ＰＯ（ＯＨ）２、
（１３） −ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ２１、
（１４） −ＣＨ２ＳＨ、
（１５） −ＣＨ２ＯＨ、
（１６） −（ＣＨ２）ｒ１−ＰＯ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｒ２−Ｒ２１、
（１７） −ＮＨＲ２１、
（１８） −ＮＨ−ＮＨＲ２１
及び
（１９） −（ＣＨ２）ｒ１−Ｒ５０
から選択され、
（式中、
ｒ１及びｒ２は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
Ｒ２１は、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基
及び
（４）−（ＣＨ２）ｍ７−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ３４
（式中、ｍ７及びｎ７は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ７は、前記で定義されたグループＡから選択されるリンカーであり、Ｒ３４は、以下のグループＣ
グル−プＣ：
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）カルボキシル基、
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）アミド基、
（ｉ）Ｃ２−６アシル基、
（ｊ）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
（ｋ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｌ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（ｍ）Ｃ２−６アルキニル基、
（ｎ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｑ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アミノカルボニル基、
（ｒ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｓ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｔ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｕ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｗ）前記したグループＢから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、
及び
（ｘ）前記したグループＢから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基）、
及び
Ｒ５０は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され；
又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１のＲ２１、Ａ４及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく；

Ｒ３０及びＲ３１は、同一又は異なって、それぞれ
（１）−（ＣＨ２）ｍ８−Ｘ８−（ＣＨ２）ｎ８−Ａ６
（式中、ｍ８及びｎ８は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、Ｘ８は、前記グループＡから選択されるリンカーであり、Ａ６は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）
及び
（２）−（ＣＨ２）ｍ９−Ｘ９−（ＣＨ２）ｎ９−Ｒ３６
（式中、ｍ９及びｎ９は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、Ｘ９は、前記グループＡから選択される置換基であり、及びＲ３６は、前記グループＢから選択される置換基である）から選択され、
又は、Ａ４、Ｒ３６及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく；
又は、−ＣＯ２Ｒ２１のＲ２１、Ｒ３０及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく、
又は更に、Ｒ３０及びＲ３１は結合している炭素原子と一緒になって、以下の環：
Figure 2007516981
 （式中、ｍ１１は１〜６の範囲の整数である）を形成してもよい｝；又はその薬学的に許容される塩；
［２］Ａ２が、
Figure 2007516981
 （式中、環Ａ１０は、Ｃ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、更に環Ａ１０は、−（ＣＨ２）ｍ１２−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｒ３７（式中、ｍ１２及びｎ１２は、同一又は異なり、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ１２は、前記したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３７は、前記したグループＣから選択される置換基である）で表される同一又は異なる１〜５個の基で置換されている）であり、
あるいは、環Ａ１０及びＡ１は、それらの置換基と一緒になって置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基を形成してもよく、
Ａ４、Ａ５及びＡ６は、同一又は異なり、それぞれ、
Figure 2007516981
 （式中、環Ａ１１はＣ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、更に環Ａ１１は、−（ＣＨ２）ｍ１３−Ｘ１３−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｒ３８（式中、ｍ１３及びｎ１３は、同一又は異なり、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ１３は、前記したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３８は、前記したグループＣから選択される置換基である）で表される同一又は異なる１〜５個の基で置換されていてもよい）である、前記［１］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［３］ｍ及びｎが０であり、Ｘが単結合である、前記［２］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［４］ｍ１及びｎ１が０であり、Ｘ１が単結合である、前記［３］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［５］Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ２１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１から選択される、前記［４］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［６］Ｒ２１が水素原子である、前記［５］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［７］Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４である、前記［６］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［８］（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
１−（２−｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イル）−エチル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−エチルエステル、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
モルホリン−４−カルボン酸 ２−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−エチルエステル、
モルホリン−４−カルボン酸 ３−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−プロピルエステル、
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ３−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−プロピルエステル、
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−フェニル−２−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛メチル−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，７Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−４−オキソ−７−フェニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ＊，７Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−４−ヒドロキシメチル−７−フェニル−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸、及び
（１Ｒ＊，７Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸
からなる群から選択される前記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
［９］式（１’）：
Figure 2007516981
 ｛式中、
Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２
（式中、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
（式中、ｍ、ｍ１、ｎ及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−、 −ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）−、及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ−から選択され、
式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
ｑは、０及び１〜２の整数から選択され、
Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４ 炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され；
Ａ２は、置換されたＣ３−１４ 炭化水素環基及び置換された複素環基から選択される））であり；
Ｒ２は、
（１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ８
（式中、
ｒは、０及び１〜６の整数から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、
（式中、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＳＯ２Ａ３及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
Ａ３は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基および置換されていてもよい複素環基から選択される）；
（２）−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
（式中、
ｒは、前記で定義した通りであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｒ１４及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）及びＡ３から選択され、
式中、Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基及びＡ３から選択され、
Ａ３は、前記で定義した通りである）；
及び
（３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７
（式中、
ｒは、前記で定義した通りであり、
Ｒ１７は、水酸基及び−ＣＯ２Ｒ１８から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＡ３から選択され、
式中、Ｒ１８は水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ａ３は前記で定義した通りである）
から選択され；

Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、それぞれ
（１）水素原子
（２）Ｃ１−６アルキル基
（３）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基
及び
（４）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４
（式中、
ｍ２及びｎ２は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
Ｘ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ１−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ１９）−、及び−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＯ−から選択され、
式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４ 炭化水素環基、及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
ｑ１は、０及び１〜２の整数から選択され、
Ａ４は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）から選択され；

Ｒ５は、
（１）−ＣＯ２Ｒ２１、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、
（５）−ＳＨ、
（６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
（８）−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２１、
（９）−ＳＮ２Ｈ２Ｒ２１、
（１０）−ＳＯＮＨＲ２１、
（１１）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（１２）−ＰＯ（ＯＨ）２、
（１３）−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ２１、
（１４）−ＣＨ２ＳＨ、
及び
（１５）−ＣＨ２ＯＨ
から選択され、
式中、
Ｒ２１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基及び置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基から選択される｝で表される、前記［１］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１０］ｍ及びｎが、０であり、Ｘが単結合である、前記［９］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１１］ｍ１及びｎ１が０である、前記［１０］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１２］Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ２１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１から選択される、前記［１１］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１３］Ｒ２１が、水素原子である、前記［１２］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１４］Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４である、前記［１３］に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩；
［１５］（１Ｓ，２Ｒ）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−イソプロポキシカルボニルアミノスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−４−｛［（１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［ベンジル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ビフェニル−２−イル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２−ベンジル−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ビフェニル−４−イル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルバモイルメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジル−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−イソブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミノ］−酢酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３−｛［［１−カルボキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロピル］−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（４−メタンスルホニルアミノカルボニル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
５−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸、
２−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ニコチン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛ベンジル−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
２−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
４−（３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−カルボキシ−２−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロピル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
４−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−カルボキシ−２−［（３−カルボキシ−ベンジル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛メチル−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛カルボキシメチル−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
４−（｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−ピペリジン−４−イル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
５−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１，１，３，４−テトラオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−アミノスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−［（（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−メチルカルバモイル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（３−カルボキシ−プロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−３Ｒ−カルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸、
３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（４−オキサリル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（５−カルバモイル−ペンチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（４−メチルカルバモイル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
１−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（４−メチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
及び
３−（｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
から成る群から選択される前記［９］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
［１６］前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有してなる、医薬組成物；
［１７］有効成分として、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、アグリカナーゼ阻害剤；
［１８］有効成分として、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、ＭＭＰ阻害剤；
［１９］ＭＭＰ−１３阻害剤である、前記［１８］に記載のＭＭＰ阻害剤；
［２０］有効成分として、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、変形性関節症の予防又は治療剤；
［２１］有効成分として、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、関節リウマチの予防又は治療剤；
［２２］前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する、変形性関節症の予防又は治療方法；
［２３］前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する、関節リウマチの予防又は治療方法；
［２４］変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２０］に記載の予防又は治療剤；
［２５］関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２０］に記載の予防又は治療剤；
［２６］変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２１］に記載の予防又は治療剤；
［２７］関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２１］に記載の予防又は治療剤；
［２８］変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２２］に記載の予防又は治療剤；
［２９］関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２２］に記載の予防又は治療剤；
［３０］変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２３］に記載の予防又は治療剤；
［３１］関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、前記［２３］に記載の予防又は治療方法。
本願明細書において使用されるそれぞれの置換基及び残基の定義は、以下の通りである。
本明細書においては、“Ｃ１−６”とは、炭素原子の数が１〜６の範囲にあることを意味する。
“単結合”とは、直接的結合を意味する。例えば、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２において、Ｗが“単結合”である場合、該式は、−Ａ１−Ｗ１−Ａ２−である。
“ハロゲン原子”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
“Ｃ１−１０アルキル基”とは、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
“Ｃ１−６アルキル基”とは、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
“Ｃ２−６アルケニル基”とは、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であって、例えばエテニル（ビニル）、１−プロぺニル、２−プロぺニル（アリル）、イソプロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−エチルビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−イソプロピルビニル、２，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１−メチル−１−ペンテニルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては２〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基である。
“Ｃ２−６アルキニル基”とは、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基であって、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。
“Ｃ１−６アルコキシ基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基である、アルキルオキシ基である。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、該アルキル部分が、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であるアルコキシ基である。
“ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基”とは、前記において定義されたハロゲン原子によって置換されていること以外は、前記において定義されたＣ１−６アルキル基である。その具体例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、１，２−ジクロロメチル、２，２−ジクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、そのような基としては、ハロゲン化アルキル基におけるアルキル部分が、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であるハロゲン化アルキル基である。
“ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基”とは、前記において定義されたハロゲン原子によって置換されていること以外は、前記において定義されたＣ１−６アルコキシ基である。その具体例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ブロモメトキシ、クロロメトキシ、１，２−ジクロロメトキシ、２，２−ジクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、そのような基としては、そのアルコキシ部分が、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるハロゲン化アルコキシ基である。
“モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるモノアルキルアミノ基である。その具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、そのような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、モノ−アルキルアミノ基である。
“ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基である、ジアルキルアミノ基である。その具体例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミドなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、そのような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、ジアルキルアミノ基である。
“Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基”とは、そのアルコキシ部分が前記において定義されたＣ１−６アルコキシ基であるアルキルオキシカルボニル基である。その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、そのような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、アルキルオキシカルボニル基である。
“Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基”とは、そのアルコキシ部分が前記において定義されたＣ１−６アルコキシ基であり、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるアルコキシ−アルキル基である。その具体例としては、メトキメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、メトキエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ペンチルオキシエチル、ヘキシルオキシエチルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基は、そのアルコキシ部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、またそのアルキル部分が、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基である。
“Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるモノ−アルキル−アミノカルボニル基である。その具体例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル基である。
“Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるモノ−アルキル−カルボニルアミノ基である。その具体例としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、モノ−アルキルカルボニル−アミノ基である。
“Ｃ１−６アルキルスルホニル基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるアルキルスルホニル基である。その具体例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、アルキルスルホニル基である。
“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基”とは、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であるアルキルスルホニルアミノ基である。その具体例としては、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノ、ペンタンスルホニルアミノ、ヘキサンスルホニルアミノなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、そのアルキル部分が１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である、アルキルスルホニルアミノ基である。
“Ｃ１−６アルキレン基”とは、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であって、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。
“Ｃ２−６アルケニレン基”とは、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基であって、例えばビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、１，３−ブタジエニレンなどが挙げられる。
“Ｃ２−６アルキニレン基”とは、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニレン基であって、例えばエチニレンなどの２〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニレン基である。
“Ｃ２−６アシル基”とは、２〜６の炭素原子を有するアルカノイル基であって、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。本発明の幾つかの実施態様においては、このような基としては、アセチル、ピバロイルなどである。
“置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基”とは、１〜５個、例えば１〜３個の置換基によって置換されていてもよい前記において定義されたＣ１−１０アルキル基及び未置換のＣ１−１０アルキル基が挙げられる。置換されたＣ３−１４炭化水素環基の置換基としては、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ニトロ基
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）水酸基、
（ｖｉ）ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基
（ｖｉｉ）カルボキシル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）アミノ基
（ｘ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｘｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基
（ｘｉｉ）置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、
（ｘｉｉｉ）置換されていてもよい複素環基、
（ｉｘ）前記グループＢから選択される基、
（ｘ）前記グループＣから選択される基、
などが挙げられる。
本発明の１つの実施態様において、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基であり、これは前記した置換基によって置換されているか又は置換されていない。
“置換されていてもよいＣ１−６アルキル基”とは、前記において定義されたＣ１−６アルキル基が、１〜５個、例えば１〜３個の置換基によって置換されていてもよいアルキル基であり、また未置換のＣ１−６アルキル基を包含する。このような“置換されていてもよいＣ１−６アルキル基”の置換基は、置換されたＣ１−１０アルキル基について前記した置換基と同様の置換基を含む。
“Ｃ３−１４炭化水素環基”とは、３〜１４の炭素原子を有する飽和又は不飽和の環状炭化水素基であって、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基などが挙げられる。
“Ｃ６−１４アリール基”とは、６〜１４の炭素原子を有する芳香族炭化水素基である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられ、幾つかの実施態様では、例えばフェニルが挙げられる。
“Ｃ３−１０シクロアルキル基”とは、３〜１０の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基である。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルナニルなどが挙げられ、例えば幾つかの実施態様においては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチルが挙げられる。
“Ｃ３−８シクロアルケニル基”とは、少なくとも１、好ましくは１又は２の二重結合を有し、３〜８の炭素原子を有するシクロアルケニル基である。その具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクペンタジエニル、シクロヘキセニル（例えば、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなど）、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
“置換されたＣ３−１４炭化水素環基”とは、１〜５個、例えば１〜３個の置換基によって置換されていること以外は、前記において定義されたＣ３−１４炭化水素環基である。このような置換されたＣ３−１４炭化水素環基の置換基としては、
（ｉ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ニトロ基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉ）水酸基
（ｖｉｉ）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基
（ｖｉｉｉ）ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基
（ｉｘ）カルボキシル基、
（ｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｘｉ）アミノ基、
（ｘｉｉ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｘｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｘｉｖ）置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、
（ｘｖ）置換されていてもよいＣ３−１４複素環基、
（ｘｖｉ）−Ｗ２−Ｚ２
（式中、Ｗ２は、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ３−であり；
式中、
ｍ３及びｎ３は、同一又は異なり、０及び１〜６の整数から選択され、
Ｘ３は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ４−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ２２）−、及び−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＯ−から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
ｍ４は０及び１〜２の整数から選択され、
Ｚ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）、
（ｘｖｉｉ）式−（ＣＨ２）ｍ１２−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｒ３７（式中、各記号は、前記した通り）、
（ｘｖｉｉｉ）前記グループＢから選択される基、
（ｘｉｘ）前記グループＣから選択される基、
などが挙げられる。
“置換されたＣ３−１４炭化水素環基”は、置換基と一緒になって“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”又は“置換されていてもよい縮合複素環基”を形成してもよい。
“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”における“縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”は、例えば６〜１４の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の（部分的不飽和及び完全不飽和のものを含む）縮合炭化水素環であって、前記において定義されたＣ３−１４炭化水素環基が縮合したものが挙げられる。その具体例としては、インデニル、インダニル、１，４−ジヒドロナフチル、フルオレニル、９−オキソ−フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルなど）、パーヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、このような基は、フェニルとこれとは異なる環との縮合環基であって、フルオレニル、９−オキソ−フルオレニルなどである。
“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”の置換基としては、例えば、置換Ｃ３−１４炭化水素環基“について前記した置換基と同様の置換基が挙げられる。
“置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基”は、“置換されたＣ３−１４炭化水素環基”及び未置換のＣ３−１４炭化水素環基を包含する。
“複素環基”は、複素環基を構成する原子として、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される、少なくとも１、例えば１〜４のヘテロ原子を有する、５員又は６員の飽和又は不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和のものを含む）の単環式複素環基である。
“飽和単環式複素環基”としては、例えば、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、オキサゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２−オキソ−チアゾリジニル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、４−オキソ−２−チオキソチアゾリジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、３−オキソテトラヒドロピリダジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、３−オキソモルホリニル、チオモルホリニル、３−オキソチオモルホリニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソ−１、３−オキサジナニル、２−オキソ−１，３−チアジナニル、アゼチジニル、１，４−ジアゼパニル、
Figure 2007516981
 などであり、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル及びモルホニルである。
“不飽和単環式複素環基”としては、例えば、ピロリル、１，５−ジヒドロ−２−オキソピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル、ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−３−オキソピラゾリル、オキサゾリル、２−オキソ−オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、２−オキソチアゾリル、イソチアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、３−オキソ−１、２、４−トリアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアジニル、１，３，４−チアジアゾリル、２−チオキソ１，３，４−チアジアゾリル、３−オキソ−１，４−オキサジニル、１，２，４−チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、２−オキソピリジル、４−オキソピリジル、２−チオキソピリジル、４−チオキソピリジル、ピリミジニル、２−オキソピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、２，４，６−トリオキソピリミジニル、ピリダジニル、３−オキソピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、（２−オキサゾリニル、３−オキサゾリニル、４−オキサゾリニル）、イソキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ピラニル、２−オキソピラニル、４−オキソピラニル、４−チオキソピラニルなどが挙げられるが、好ましくは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリニルが挙げられる。
“置換された複素環基”は、１〜５個、例えば１〜３個の置換基によって置換される以外は前記において定義された複素環基である。その置換基としては、例えば“置換されたＣ３−１４炭化水素環基”について前記において定義された置換基と同様の置換基が挙げられる。
“置換された複素環基”は、その置換基と一緒になって、“置換されていてもよい縮合複素環基”を形成してもよい。
“置換されていてもよい縮合複素環基”における“縮合複素環基”としては、例えば、複素環基を構成する原子として、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される、少なくとも１、例えば１〜４のヘテロ原子を有する、６員〜１４員の、飽和又は不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和のものを含む）の縮合複素環基が挙げられる。このような縮合複素環基は、前記において定義された飽和又は不飽和の複素環基と前記において定義されたＣ３−１４炭化水素環基の縮合環基であってもよく、又は前記において定義された飽和又は不飽和の複素環基の縮合環基であってもよい。その具体例としては、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロ−２−オキソイソインドリル、２，３−ジヒドロ−１−オキソイソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソチアゾリル、２−オキソベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾオキサゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノリジニル、カルバゾリル、プリル、プテリジニル、インドリニル、イソインドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、３，４−メチレンジオキシピリジル、４，５−エチレンジオキシピリミジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、１，２，４−ベンゾトリアジニル、６，７−ジヒドロピリンジニル、６，７−ジヒドロシクロペンタピラジニル、６，７−ジヒドロシクロペンタピリダジニル、６，７−ジヒドロシクロペンタピリミジニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾアゼピニル、
Figure 2007516981
 などが挙げられるが、幾つかの実施態様では、例えばベンゾフラニル、ジベンゾフラニル及びイソキノリルが包含される。
“置換されていてもよい縮合複素環基”の置換基としては、例えば、“置換された複素環基”について前記において定義された置換基と同様の置換基が挙げられる。
“置換されていてもよい複素環基”は、前記において定義された“置換された複素環基”及び未置換の複素環基が含まれる。
“置換されていてもよい窒素含有複素環基”は、複素環基を構成する原子として、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される、少なくとも１の窒素原子及び例えば１〜４のヘテロ原子を有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和のものを含む）の単環式複素環基が挙げられ、前記した複素環基の縮合環基、及び複素環基と、ベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される炭化水素環基との縮合環基を包含する。複素環基の具体例としては、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリン、ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、モルホリンなどが挙げられる。置換されていてもよい窒素含有複素環基の置換基としては、“置換されたＣ３−１４炭化水素環基”について述べた置換基と同様の置換基が挙げられる。
“Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基”は、そのアルキル部分が前記において定義されたＣ１−６アルキル基であり、またアリール部分が前記において定義されたＣ６−１４アリール基であるアリールアルキル基である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどが挙げられる。例えば、そのアルキル部分の炭素数が１〜４である直鎖アルキル基であり、アリール部分がフェニルである、アリールアルキル基である。
“置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基”は、前記で定義されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基が、１〜５個、例えば１〜３個の置換基によって置換されていてもよい基であり、また未置換Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を包含する。このような置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基の置換基の具体例としては、置換Ｃ３−１４炭化水素環基について前記した置換基と同様の置換基が挙げられる。本発明の１実施態様においては、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、前記した置換基によって置換されるか又は置換されていないフェニル−Ｃ１−4アルキル基である。
式（１）で表される好ましい化合物の式（１）におけるそれぞれの記号を、以下に説明する。
式（１）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様においては、Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、そしてＷ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−である。式中、各記号は前記した通りである。
ｍ、ｎ、ｍ１及びｎ１は、例えば０であり、Ｘ及びＸ１は、例えば単結合である。
Ａ１における置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基は、例えば置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。置換基としては、例えば、前記したグループＢから選択される置換基である。置換基の数は、例えば、１〜３個の範囲である。
Ａ１における置換されていてもよい複素環基は、例えば置換されていてもよい飽和の単環式複素環基（例えば、ピペラジニル）又は置換されていてもよい不飽和の単環式複素環基（例えば、チエニル）である。その置換基は、例えば、前記したグループＢから選択される置換基である。置換基の数は、例えば、１〜３個の範囲である。
Ａ２は、例えば、次式：
Figure 2007516981
 で表される基である。
環Ａ１０におけるＣ３−１４炭化水素環は、例えば、Ｃ６−１４アリール基、好ましくはフェニル基である。
環Ａ１０における複素環基は、例えば、不飽和の単環式複素環基、好ましくはテトラゾリル、チエニル又はイソオキサゾリルである。
環Ａ１０は、同一又は異なる１〜５（好ましくは１）の基“−（ＣＨ２）ｍ１２−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｒ３７”によって置換されており、式中、各記号は前記した通りである。
ｍ１２及びｎ１２は、同一又は異なり、それぞれ、例えば０である。
Ｘ１２は、例えば単結合である。
Ｒ３７は、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（例えばトリフルオロメチル）又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えばメチル）である。
環Ａ１及び環Ａ２は、その置換基と一緒になって、置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基を形成してもよい。環Ａ１０及び環Ａ１は、その置換基と一緒になって、置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基を形成してもよい。置換されていてもよい縮合環基は、例えば、前記で定義した“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”などである。
“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”における“縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”は、例えば、９Ｈ−フルオレニル又は９−オキソ−９Ｈ−フルオレニルである。これらにおける置換基は、例えば、前記したグループＢから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
式（１）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ２は、（１）−（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ａ５（式中、各記号は前記で定義した通りである）又は（２）−（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ｒ３２（式中、各記号は前記で定義した通りである。但し、ｍ５及びｎ５が０であり、そしてＸ５が単結合であるとき、Ｒ３２は水素原子ではない）。
ｍ５及びｎ５は、例えば１又は２である。
Ｘ５は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基（例えばジメチルメチレン）、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は、例えば、水素原子であり、Ｒ７は、例えば、水素原子などである）。
Ａ５は、例えば、次式：
Figure 2007516981
 で表される基である。
環Ａ１１におけるＣ３−１４炭化水素環基は、例えば、Ｃ６−１４アリール基、好ましくはフェニル基である。
環Ａ１１における複素環基は、例えば、飽和単環式複素環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，５−チアジアゾリジニル、１，１，３，４−テトラオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジニル）又は不飽和の単環式複素環基（例えば、ピロリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、５−オキソ−ピラゾリル）である。
環Ａ１１は、同一又は異なる、１〜５（好ましくは１又は２）の基“−（ＣＨ２）ｍ１３−Ｘ１３−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｒ３８”（式中、各記号は、前記で定義したとおり）で置換されていてもよい。
ｍ１３及びｎ１３は、同一又は異なり、例えば０である。
Ｘ１３は、例えば、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−（式中、Ｒ６は、例えば、水素原子などである。）。
Ｒ３８は、例えば、水素原子、水酸基、カルボキシル基、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えばメチル基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基）などである。
Ｒ３２は、例えば水素原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基）、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、ｔ−ブトキシ基）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、イソプロポキシカルボニル基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基）などである。
環Ａ１１は、基“−（ＣＨ２）ｍ１３−Ｘ１３−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｒ３８”と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成してもよい（式中、各記号は、前記で定義した通り）。この“置換されていてもよい縮合環”は、例えば、前記で定義した“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”、前記で定義した“置換されていてもよい縮合複素環基”などである。
“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”における“縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”は、例えば９Ｈ−フルオレニル又は９−オキソ−９Ｈ−フルオレニルである。これらにおける置換基は、例えば、前記したグループＢから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
“置換されていてもよい縮合複素環基”における“複素環基”は、例えばベンズイミダゾリル基である。これらにおける置換基は、例えば、前記したグループＢから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
また、Ｒ２，Ｒ３とシクロプロパン環が一緒になって更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよい。該「縮合環」としては、前記定義のＣ３−１４炭化水素環基及び／又は前記定義の複素環基がシクロプロパン環に縮合した前記定義の縮合Ｃ６−１４炭化水素環、前記定義の縮合複素環等が挙げられる。これらの具体例としては、例えば、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、４−オキソ−２，５−ジアザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタンなどが挙げられる。この縮合環は更に置換されていてもよく、これらにおける置換基は、例えば前記したグループＣから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
式（１）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれが、（１）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４（式中、各記号は前記において定義した通り）であるか、（２）−（ＣＨ２）ｍ６−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ３３（式中、各記号は、前記において定義した通り）であるが、例えば、これらの内の一つは、水素原子であり、他方は、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４（式中、各記号は、前記において定義した通り）である。
ｍ２及びｎ２は、同一又は異なっていて、それぞれ、例えば０又は１である。
Ｘ２は、例えば、単結合である。
Ａ４は、例えば、次式：
Figure 2007516981
 で表される基である。
環Ａ１１におけるＣ３−１４炭化水素環基は、例えばＣ６−１４アリール基であり、好ましくはフェニル基である。
環Ａ１１における複素環基は、例えば、飽和の単環式複素環基であり、好ましくはピペリジニル基である。
環Ａ１１は、同一又は異なる、１〜５（好ましくは１又は２）の基“−（ＣＨ２）ｍ１３−Ｘ１３−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｒ３８”（式中、各記号は、前記で定義した通り）で置換されていてもよい。
ｍ１３及びｎ１３は、同一又は異なって、それぞれ０又は１〜２の整数である。
Ｘ１３は、例えば、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−（式中、Ｒ６は、例えば水素原子などである）。
Ｒ３８は、例えば、水素原子、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、２−ヒドロキシエチル）、水酸基により置換されていてもよいＣ１−６アルコシ基（例えば、メトキシ、イソブトキシ）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（例えば、ジエチルアミノ基）、前記したグループＢから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基［例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル基）］、前記したグループＢから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい複素環基［例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよい飽和単環式複素環基（例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基）、置換されていてもよい不飽和単環式複素環基（例えば、ピラゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基）］などである。
−（ＣＨ２）ｍ６−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ３３におけるｍ６及びｎ６は、例えば、０である。
Ｘ６は、例えば、単結合である。
Ｒ３３は、例えば水素原子である。
Ａ４及びＲ３３とは一緒になって、置換されていてもよい縮合環基を形成してもよい。そのような置換されていてもよい縮合環基は、例えば前記において定義された“置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基”、前記において定義された“置換されていてもよい縮合複素環基”などである。これらの具体例としては、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。これらにおける置換基は、例えば前記したグループＣから選択される置換基であり、好ましくはＣ２−６アシル基（例えばアセチル基）である。置換基の数は、例えば１個である。
Ｒ３及びＲ４は、これらに結合した炭素原子と一緒になって下記式を形成してもよい：
Figure 2007516981
 （式中、各記号は前記で定義した通りである）。
ｍ１０は、例えば１〜４の範囲の整数であり、好ましくは１である。
但し、Ｒ３およびＲ４は、同時には水素原子ではない。
式（１）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ５は、例えば、（１）−ＣＯ２Ｒ２１、（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１又は（５）−（ＣＨ２）ｒ１−Ｒ５０（式中、各記号は、前記した通りである）。
Ｒ２１は、例えば、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例えば、メチル）又は−（ＣＨ２）ｍ７−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ３４（式中、各記号は前記で定義した通りである。）。
ｍ７及びｎ７は、同一又は異なって、それぞれ、例えば０又は１〜２の範囲の整数である。
Ｘ７は、例えば、単結合である。
Ｒ３４は、例えば、前記で定義したグループＢから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、前記で定義したグループＢから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい複素環基などである。
ｒ１は、例えば０又は１〜２の範囲の整数である。
Ｒ３４及びＲ５０における“置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基”は、例えば、前記において定義された“置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基”などである。
Ｒ３４及びＲ５０における“置換されていてもよい複素環基”は、例えば、前記において定義された“置換されていてもよい複素環基”などである。これらの具体例としては、例えば、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−オン、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−チオン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−チオン、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−チオン、３−ヒドロキシ−ピラン−４−チオン、３−ヒドロキシ−２−メチル−ピラン−４−チオン、３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオン、バルビツール酸、２−チオキソチアゾリジン−４−オン、チアゾリジン−２、４−ジオン、イミダゾリジン−２、４−ジオン、６Ｈ−１，３，４−チアジン、ニトロピリミジンなどが挙げられる。
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１のＲ２１、Ａ４及びシクロプロパン環は、一緒になって更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよい。該「縮合環」としては、前記定義のＣ３−１４炭化水素環基及び／又は前記定義の複素環基がシクロプロパン環に縮合した前記定義の縮合Ｃ６−１４炭化水素環、前記定義の縮合複素環等が挙げられる。これらの具体例としては、例えば２−オキソ−１，２，３，７ｂ―テトラヒドロ−３−アザシクロプロパ［ａ］ナフタレン、２−オキソ−２，３，４，８ｂ―テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテンなどが挙げられる。このような“縮合環”は、更に置換されていてもよく、これらにおける置換基は、例えば前記したグループＣから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
式（１）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様においては、Ｒ３０及びＲ３１は、同一又は異なって、それぞれ−（ＣＨ２）ｍ８−Ｘ８−（ＣＨ２）ｎ８−Ａ６である（式中、各記号は、前記において定義された通り）又は−（ＣＨ２）ｍ９−Ｘ９−（ＣＨ２）ｎ９−Ｒ３６（式中、各記号は、前記において定義された通り）であり、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ９−Ｘ９−（ＣＨ２）ｎ９−Ｒ３６、より好ましくは、水素原子、又は水酸基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
ｍ８又はｎ８は、同一又は異なって、それぞれ、例えば０又は１〜２の範囲の整数であり、好ましくは０である。
Ｘ８は、例えば単結合である。
Ａ６は、例えば次式：
Figure 2007516981
 （式中、各記号は、前記で定義した通りである）で表される基である。
ｍ９及びｎ９は、同一又は異なって、それぞれ、例えば０又は１〜２の範囲の整数であり、好ましくは０である。
Ｘ９は、好ましくは単結合である。
Ｒ３６は、例えば、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、２−ヒドロキシメチル）、又は
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えばメトキシメチル）
である。
Ａ４、Ｒ３６及びシクロプロパン環は、一緒になって更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよい。該「縮合環」としては、前記定義のＣ３−１４炭化水素環基及び／又は前記定義の複素環基がシクロプロパン環に縮合した、前記定義の縮合Ｃ６−１４炭化水素環、前記定義の縮合複素環等が挙げられる。この具体例としては、例えば、１，１ａ，２，３，４，８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン、１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン、１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン、１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン、１，１ａ，２，３，４，８ｂ−ヘキサヒドロ−４−アザ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテンなどが挙げられる。その“縮合環”は更に置換されていてもよく、それらの置換基は、例えば、前記で定義したグループＣから選択される置換基であり、好ましくは水酸基及びＣ２−６アシル基（例えばアセチル）である。置換基の数は、例えば１個である。
−ＣＯ２Ｒ２１のＲ２１、Ｒ３０、及びシクロプロパン環は、一緒になって更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよい。該「縮合環」としては、前記定義のＣ３−１４炭化水素環基及び／又は前記定義の複素環基がシクロプロパン環に縮合した、前記定義の縮合Ｃ６−１４炭化水素環、前記定義の縮合複素環等が挙げられる。これらの具体例としては、２−オキソ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどが挙げられる。“縮合環”は、更に置換されていてもよく、これらにおける置換基は、例えば前記グループＣから選択される置換基である。置換基の数は、例えば１個である。
Ｒ３０及びＲ３１は、結合している炭素原子と共に一緒になって、下記の環：
Figure 2007516981
 （式中、各記号は前記で定義した通りである）を形成してもよい。
ｍ１１は、例えば１〜４の範囲の整数であり、好ましくは１である。
式（１）で表される化合物としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、
式中、Ｗが、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｗ１が、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−（ｍ、ｎ、ｍ１及びｎ１は、０であり、Ｘ及びＸ１は、単結合である。）であり、Ａ２が
Figure 2007516981
 （式中、各記号は前記で定義した通りである）であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４（式中、各記号は、前記で定義した通りである）であり；
Ａ４，Ａ５及びＡ６は、同一又は異なって、それぞれ
Figure 2007516981
 （式中、各記号は、前記で定義した通りである）であり；及び
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ２１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１（式中、Ｒ２１は水素原子である）である化合物。
式（１）で表される化合物としては、次式（１’）によって表される化合物もまた好ましい：
Figure 2007516981
式中、Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
式中、ｍ、ｍ１、ｎ及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、
Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ−から選択され、
式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
ｑは、０及び１〜２の範囲の整数から選択され、
Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され；
Ａ２は、置換されたＣ３−１４炭化水素環基及び置換複素環基から選択され；

Ｒ２は、
（１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ８
（式中、
ｒは、０及び１〜６の範囲の整数から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、
式中、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＳＯ３Ａ３及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
Ａ３は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）；
（２）−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
（式中、
ｒは、前記で定義した通りであり、
Ｒ１１及びＲ１３は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
式中、
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基から選択され、
式中、
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）及びＡ３から選択され、
式中、
Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なり、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基及びＡ３から選択され、
Ａ３は、前記で定義した通りである）；
及び
（３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７
（式中、
ｒは前記で定義した通りであり、
Ｒ１７は、水酸基及び−ＣＯ２Ｒ１８から選択されるすくなくとも1個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＡ３から選択され、
式中、
Ｒ１８は、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ａ３は、前記で定義した通りである）から選択され；

Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
及び
（４）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４
（式中、
ｍ２及びｎ２は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、
Ｘ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ１−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ１９）−、及び−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＯ−から選択され、式中、
Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
ｑ１は、０及び１〜２の範囲の整数から選択され、
Ａ４は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）から選択され；

Ｒ５は、
（１） −ＣＯ２Ｒ２１、
（２） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、
（３） −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、
（４） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、
（５） −ＳＨ、
（６） −ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１、
（７） −Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
（８） −Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２１、
（９） −ＳＮ２Ｈ２Ｒ２１、
（１０） −ＳＯＮＨＲ２１、
（１１） −ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（１２） −ＰＯ（ＯＨ）２、
（１３） −ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ２１、
（１４） −ＣＨ２ＳＨ
及び
（１５） −ＣＨ２ＯＨ
から選択され、
式中、
Ｒ２１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基及びＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基から選択される。
式（１’）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ１は、例えば、Ａ１が置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例えばフェニル）、置換されていてもよい飽和単環式複素環基（例えば、ピペラジニル）、又は置換されていてもよい不飽和単環式複素環基（例えば、チエニル）であり、Ａ２が置換されたＣ６−１４アリール基（例えばフェニル）、置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基（例えば、フルオレニル）、置換された飽和単環式複素環基（例えば、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、テトラゾリル）又は置換されていてもよい複素環基（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル）である置換基である。
Ｒ１に関しては、４−クロロビフェニル、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル、７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル、７−クロロ−９Ｈ−フルオレン−２−イル、５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル、５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル、５’−メチル−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル、５−ベンゾフラン−２−イル−チオフェン−２−イル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−チオフェン−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルなどが、本発明の実施態様の例として挙げられる。
式（１’）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ２は、例えば、
（１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ８
（式中、各記号は、前記で定義した通りであり、例えば、カルバモイルメチル、メタンスルホニルアミノカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイルメチル、５−カルバモイルペンチルなどが挙げられる）；
（２）−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
（式中、各記号は、前記で定義した通りであり、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−メタンスルホニルアミノエチル、２−イソプロポキシカルボニルアミノスルホニルアミノエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルアミノエチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノエチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノプロピル、アミノスルホニルアミノエチル、２−ヒドロキシアセチルアミノエチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノエチルなどが挙げられる）；
又は
（３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７
（式中、各記号は、前記で定義した通りであり、例えば、カルボキシメチル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル、３−カルボキシベンジル、４−カルボキシベンジル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、ベンジル、３−ヒドロキシベンジル、２−カルボキシ−２−メチル−プロピル、メチル、４−メタンスルホニルアミノカルボニル−チアゾール−２−イルメチル、５−カルボキシ−フラン−２−イルメチル、３−カルボキシ−ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシ−チアゾール−２−イル、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル、２−カルボキシ−ピロール−１−イルエチル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル、２−カルボキシ−ピリジン−３−イル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エチル、５−カルボキシ−イミダゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イルエチル、３−カルボキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル、２−（１，１，３，４−テトラオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−エチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イルエチル、３−カルボキシ−ピペリジン−１−イルエチル、４−オキサリル−ベンジル、４−カルボキシ−イミダゾール−１−イルエチル、２−（４−メチルカルバモイル−ピラゾール−１−イル）−エチル、３−メトキシカルボニルベンジル、２−（４−メトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）−エチル、２−（４−メチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル）−エチルなどが挙げられる）である。
式（１’）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、例えば、一方が水素原子であり、他方が、例えば−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４（式中、各記号は前記で定義した通りであり、例えばフェニル、ベンジル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−４−イル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンジルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−イソブトキシフェニル、３−シクロヘキシルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）フェニル、３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル、３−（２−ピペリジン−１−イルアセチルアミノ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）フェニル、３−（２−ピペリジン−１−イルエタンスルホニルアミノ）フェニル、３−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）フェニル、３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル、３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル、３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル、３−（２−ピラゾール−１−イルエトキシ）フェニルなどが挙げられる）である。
式（１’）で表される本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ５は、例えば、（１） −ＣＯ２Ｒ２１（例えば、カルボキシル基など）、（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１（例えば、ヒドロキシアミノカルボニルなど）、（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１（例えば、メチルスルホニルアミノカルボニルなどのＣ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル基）、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１（例えば、メチルアミノカルボニルなどのＣ１−６アルキル−アミノカルボニル基）などである。
“薬学的に許容される塩”とは、前記した式（１）で表される化合物と無毒塩を形成する限り如何なるものでもよい。そのような塩は、該化合物を塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマール酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸などの有機酸；又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどの無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基；又はリジン、ヒスチジン、アルギニン、アラニンなどのアミノ酸と反応させることによって得ることができる。本発明は、各化合物の含水物、水和物及び溶媒和物をも包含する。
前記式（１）で表される化合物には、種々の異性体が存在する。例えば、Ｅ体及びＺ体が、幾何学異性体として存在し、また本化合物が不斉炭素を有する場合は、鏡像異性体及びジアステレオマ−が、該不斉炭素が原因で存在する。互変異性体もまた存在し得る。本発明は、これらの異性体及びそれらの混合物の全てを包含する。
本発明はまた、式（１）で表される化合物のプロドラッグ及び代謝物をも包含する。
“プロドラッグ”とは、化学的に修飾された医薬分子を有する誘導体であって、それ自体では生理活性を示さないものの、投与後に体内で本来の化合物に変換することによって固有の効能を示す誘導体を意味する。本発明における“プロドラッグ”とは、化学的な又は代謝による分解を受ける可能性がある基を有し、且つ加水分解若しくは加溶媒分解又は生理学的条件下での分解によって薬効を発揮するＮ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物（１）の誘導体を意味する。例えば、本化合物の水酸基を−ＣＯ−アルキル基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯＮＨ−アルキル基、−ＣＯ−アルケニル基、−ＣＯ２−アルケニル基、−ＣＯＮＨ−アルケニル基、−ＣＯ−アリ−ル基、−ＣＯ２−アリ−ル基、−ＣＯＮＨ−アリ−ル基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基、−ＣＯＮＨ−複素環基、（これらのアルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈなどによって置換されていてもよい）、又は−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコ−ルモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコ−ルモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えば、グルコース）、又はプロドラッグ用として公知であるその他の高分子などによって置換された化合物；
本化合物のアミノ基を−ＣＯ−アルキル基、−ＣＯ２−アルキル基、−ＣＯ−アルケニル基、−ＣＯ２−アルケニル基、−ＣＯ２−アリ−ル基、−ＣＯ−アリ−ル基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基、（これらのアルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈなどによって置換されていてもよい）、又は−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコ−ル残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコ−ルモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えば、グルコース）、又はプロドラッグ用として公知であるその他の高分子などによって置換された化合物；及び
本化合物のカルボキシル基をアルコキシ基、アリ−ルオキシ基（アルコキシ基、アリールオキシ基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈなどによって置換されていてもよい）、又はポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコ−ルモノアルキルエーテル残基、糖類（例えば、グルコース）、又はプロドラッグ用の公知であるその他の高分子などによって置換される化合物が、本発明の実施態様の具体例として挙げられる。
このようなプロドラッグは、例えば当該技術分野の当業者によって、エステル化、アシル化、アルコキシカルボニル化などの自体公知の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物を医薬製剤として使用する場合は、本発明の化合物は通常は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、増粘剤、矯味剤、溶解補助剤、及びその他の添加剤、例えば水、植物油、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン三酢酸エステル、ゼラチン、乳糖、デンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリンなどを添加混合し、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐薬、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ、エアーゾル剤、エリキシル剤、分散剤、乳化剤、シロップ剤など、全身的又は局所的及び経口的又は非経口的に投与することができる剤形に製剤化する。
本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、全般的な症状、治療効果、投与経路などに依存して異なるが、通常は成人に対して一回投与当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、一日につき一回又は数回投与する。
本発明の化合物（１）は、哺乳類（ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）にアグリカナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、変形性関節症（ＯＡ）の予防剤又は治療剤、関節リューマチ（ＲＡ）の予防剤又は治療剤、例えば関節傷害、反応性関節炎、がん、喘息、アレルギー反応、慢性肺気腫、肺繊維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎、骨吸収疾患などのアグリカナーゼ介在疾病の予防剤又は治療剤として投与することができる。
本発明の化合物（１）は、他の変形性関節症用治療剤と共に変形性関節症の予防又は治療の目的のために哺乳動物に投与することができる。本発明の化合物（１）はまた、他の関節リューマチ用治療剤と共に関節リューマチの予防又は治療の目的のために哺乳動物に投与することができる。
“予防”とは、例えば当該疾患の再発を予防すること及び当該疾患の当初の発生を予防することの双方を含む。
併用投与の場合、本発明の化合物は、他の変形性関節症用治療薬又は関節リウマチ用治療薬と共に同時に又はある時間間隔をおいて投与する（以下、併用薬剤と称する）ことができる。併用投与の場合、本発明の化合物を含有する医薬組成物と併用薬剤とを投与することができる。又はその代わりに、本発明の化合物を含有する医薬組成物及び併用薬剤を含有する医薬組成物を別々に投与することができる。投与経路は、同一であるか又は異なっていてもよい。
併用投与の場合、本発明の化合物は、単回投与量として１ｍｇ〜１０００ｍｇを一日当たり一回又は一日当たり数回投与することができるし、又はより低い投与量で投与してもよい。併用薬剤は、変形性関節症又は関節リウマチを予防又は治療するための通常使用される投与量又はより低い投与量で投与することができる。
更には、本発明の化合物（１）と同様に、アグリカナーゼ阻害活性又はＭＭＰ阻害活性を有する化合物、そのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩は、例えば変形性関節症、関節リウマチなどのアグリカナーゼ介在疾患のための予防薬又は治療薬として使用することができる。
本発明の化合物の製造方法の幾つかの例を以下に記載する。しかしながら、本発明の化合物の製造方法は、これらの例示に限定されない。
以下に記載する反応に関与する官能基以外の官能基を必要に応じて予め保護すること及び官能基をそれ以降の段階において脱保護することも可能である。
各工程における反応の後処理は、通常のものであってもよく、後処理のために、例えば単離や精製、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなど代表的な方法が適宜に選択され且つ組み合わせることができる。
化合物（２）は、以下の製造方法における出発物質の一つであり、市販されているか又は当業者によってそれ自体公知である方法によって容易に合成することができる。
製造方法１
本製造方法は、式（１）においてＲ５がカルボキシル基またはヒドロキシアミノカルボニル基である化合物（１）の製造方法である。
Figure 2007516981
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記において定義された通りであり、Ｚは、アミノ基の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）であり、Ｘ７は、ハロゲン原子である。
工程Ａ−１
一般的な脱保護反応が実施される。式（２）の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させて、式（３）の化合物とする。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。
本反応に使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸類；及びトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が挙げられるが、塩酸が好ましい。
反応温度は一般的に、−３０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は一般的に、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
こうして得た化合物（３）は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程Ａ−２
一般的なスルホニル化反応が実施される。式（３）の化合物を、溶媒中で塩基の存在下、式（４）の化合物と反応させて、目的化合物の一つである、式（１−ａ）の化合物を得る。
本反応に使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類が挙げられるが、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの極性溶媒などが挙げられ、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンと水との混合溶媒である。
反応温度は、一般的に−３０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、一般的に２時間〜２４時間、好ましくは４時間〜１２時間である。
工程Ａ−３
一般的なエステル化反応が実施される。式（１−ａ）の化合物を、溶媒中でカルボン酸活性化剤または酸触媒の存在下、反応させて式（１−ｂ）の化合物を得る。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；及び酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。
カルボン酸活性化剤としては、例えば、塩化チオニルなどが挙げられる。
酸触媒としては、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
反応温度は、一般的に８０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃である。
反応時間は、一般的に１０時間〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。
本反応で得られた化合物（１−ｂ）は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程Ａ−４
一般的なアルキル化反応が実施される。式（１−ｂ）の化合物を、式（５）の化合物と、溶媒中、塩基の存在下、反応させて目的化合物の一つである式（１−ｃ）の化合物を得る。
本反応に使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；及びアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩；及びトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。
反応温度は、一般的に０℃〜９０℃、好ましくは８０℃である。
反応時間は、一般的に１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
工程Ａ−５
一般的な加水分解反応が実施される。式（１−ｃ）の化合物を、溶媒中、塩基の存在下、反応させて目的化合物の一つである式（１−ｄ）の化合物を得る。
反応に使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；及び水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びメタノールである。
反応温度は、一般的に０℃〜６０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、一般的に１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
工程Ａ−６
一般的なアミド化反応が実施される。式（１−ｄ）の化合物を、ヒドロキシルアミン誘導体と溶媒中、塩基の存在下、縮合剤を用いて反応させ、目的化合物の一つである式（１−ｅ）の化合物を得る。
反応に使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基類が挙げられるが、好ましいのはＮ−メチルモルホリンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；及びアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
縮合剤としては、通常のペプチド縮合方法（例えば、酸クロライド法、混合酸無水物法など）に使用される縮合剤であれば如何なるものも使用することができるが、好ましくはクロロ炭酸エチルとＮ−メチルモルホリンの組み合わせである。
本反応に使用されるヒドロキシルアミン誘導体としては、例えば、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃である。
反応時間は、一般的に１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
化合物１３、２９又は３４は、以下の製造方法２の合成中間体または出発原料であるが、これは市販品であるか、あるいはＳｔａｍｍｅｒらの一般的な理論として紹介されている通常の公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０，４６，２２３１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４５，６０９１；米国特許３３１３８４２）で容易に合成することができる。更に、化合物１３の製造方法の例が、工程１−１〜１−３及び２−１〜２−６に示される。
製造方法２
この製造方法は、Ｒ５がカルボキシル基である化合物（１）の製造方法である。
Figure 2007516981
Figure 2007516981
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３０及びＲ３１は、前記で定義した通りであり；
Ｒ３’に関しては、Ｒ３に対する置換基と同じものが挙げられ；
Ｒ４’に関しては、Ｒ４に対する置換基と同じものが挙げられ；
Ｒ７０及びＲ７１に関しては、Ｒ２に対する置換基と同じものが挙げられ；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、官能基を後に変換するために使用される置換基であり、例えば、、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アミノ基、水酸基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アルキルボラニル基、アルコキシボラニル基、ヒドロキシボラニル基、メチルチオ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アミド基、アジド基、アルコキシ基、カルボキシル基などが挙げられるが、官能基を変換する必要がない場合は、Ｔ１及びＴ２は、請求項に係わる化合物において、それぞれ分子Ｒ４及びＲ３のままであり；
Ｐ１及びＰ４は、通常のカルボキシル基の保護基であり、そのような保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられ、工程に依存するが、Ｐ１は、水素原子であってもよく；
Ｐ２は、通常のアミノ基の保護基であり、そのような保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などが挙げられ；
Ｐ３は、通常の水酸基の保護基であり、そのような保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルエチルオキシメチル基などのエーテル類；ピバロイル基、アセチル基、ベンゾイル基などのエステル類；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリルエーテル保護基などが挙げられ、工程に依存するが、Ｐ３は、水素原子であってもよい。
工程１−１
本工程では、式１０のアルキリデンマロン酸ジエステルを、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９２，３５，１４１０−１４１７）に記載されている公知方法に基づき、スルホニウムメチリドと反応させて、式１１の化合物を得る。該スルホニウムメチリドは、トリメチルスルホキソニウムハライド又はトリメチルスルホニウムハライドを塩基で処理して製造される。
そのような塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類などが挙げられる。好ましい塩基は、アルカリ金属水素化物であり、水素化ナトリウムがより好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、極性溶媒であり、ジメチルスルホキシドがより好ましい。反応温度は、一般的に−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
このようにして得られた式１の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程１−２
本工程では、工程１−１で得た、式１１のシクロプロパンジカルボン酸ジエステのエステル類の一つを、選択的に加水分解して式１２のモノエステルを得る。選択性は、Ｒ４’、Ｒ３’、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｔ１及びＴ２に依存するけれども、立体障害のより少ない、あるいは隣接する官能基により支援される二つのエステルの内の一つが、優先的に加水分解される。加水分解条件は、Ｐ１の種類により変動するが、例えば、Ｐ１がメチル基である場合は、塩基として例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが包含され、水酸化ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール系溶媒であり、エタノール又はメタノールとの水の混合溶媒が、より好ましい。反応温度は、一般に０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは６時間〜２４時間である。
こうして得た式１２の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程１−３
本工程では、工程１−２で得た式１２のジカルボン酸モノエステルが、式１３の化合物に導かれる。このクルチウス転位反応において、化合物１２を常法により活性エステルに変換し、生成したエステルを金属アジドと反応させて得られるカルボン酸アジドを、出発原料として使用することができる。しかし、化合物１３は、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを使用してカルボン酸アジドを経て化合物１２からも得ることができる。この場合、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられるが、好ましいのはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ベンジルアルコール、フルオレニルメチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。溶媒は、Ｐ２に依存して、適宜、選択される。例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合は、ｔ−ブチルアルコールが使用される。反応温度は、一般に０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜４８時間である。
こうして得た式１３の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−１
本工程では、式１４のアルケンは、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００１，１２，１８４３−１８４６）で公知の方法により、あるいはマロン酸ジエステルから常法により誘導されるジアゾマロン酸ジエステル及び触媒を用いる方法により、シクロプロパン誘導体に導かれる。本工程の式において、Ｔ２は、保護された水酸基である。例えば、ジアゾマロン酸ジエステルが使用される場合、触媒は好ましくはロジウム錯体、銅錯体などであり、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマーがより好ましい。マロン酸ジエステルとしては、マロン酸ジエチル、マロン酸ジメチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジ−ｔ−ブチルなどが挙げられ、マロン酸ジメチルが好ましい。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、炭化水素系溶媒であるが、より好ましいのは無溶媒である。反応温度は、一般に室温〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、１分〜４８時間、好ましくは１０分〜３時間である。
こうして得た式１５の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−２
本工程においては、工程２−１で得た式１５の化合物の置換基Ｔ２（保護された水酸基）の保護基を除去して式１６のラクトンを得る。反応条件は、Ｔ２における保護基の種類に依存して、適宜選択されるけれども、例えば、保護基がｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合には、脱保護反応は、酸又はフルオライド供給源を用いて行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましいのはトリフルオロ酢酸である。フルオライド源としては、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられ、フッ化テトラブチルアンモニウムが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒であるが、より好ましいのはＴＨＦである。反応温度は、一般に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間である。こうして得た式１６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−３
本工程では、式１７のエピクロルヒドリン誘導体をマロン酸ジエステルと反応させて、式１６のシクロプロパンと縮合したラクトン誘導体を得る。この工程で得られる式１６の化合物のＲ３’は、メチレンである。反応は、塩基の存在下、行われる。マロン酸ジエステルは、Ｐ１に依存して適宜、選択され、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ−ｔ−ブチル、マロン酸ジベンジなどが挙げられるが、好ましいのはマロン酸ジ−ｔ−ブチルである。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられるが、好ましいのはカリウムｔ−ブトキシドである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ｔ−ブチルアルコールとＴＨＦとの混合溶媒である。反応温度は、一般に０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２４時間である。こうして得た式１６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
要すれば、カルボキシル保護基の脱離、光学分割、及びカルボン酸の保護は、この工程で行うことができる。
例えば、式１６のエステルは、通常の方法によりカルボン酸誘導体に導かれる。反応条件は、Ｐ１に依存して適宜選択されるが、例えばＰ１がメチル基又はエチル基である場合は、塩基による通常の加水分解が実施される。例えば、Ｐ１がｔ−ブチル基である場合、脱保護は酸により実施される。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、好ましいのはアルカリ金属水酸化物類である。酸性条件下での脱保護反応に使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられるが、好ましいのは塩酸又はトリフルオロ酢酸である。塩基による加水分解のための溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒、より好ましくはメタノール、ＴＨＦ及び水との混合溶媒である。反応温度は、一般に室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。酸を用いて脱保護する場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、好ましいのは、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム又は無溶媒である。
更に、こうして得たラセミのカルボン酸を、キラルアミンのジアステレオマー塩とし、次いで再結晶する。キラルアミンとしては、シンコニン、キニジン、シンコニジン、キニーネ、ブルシン、ストリキニーネなどのアルカロイド類；アラニン、フェニルアラニン、アラニノール、フェニルアラニノールなどのアミノ酸類又はアミノ酸に由来するアルコール類；フェネチルアミン、ナフチルエチルアミンなどが挙げられるが、キニジン又はシンコニジンが好ましい。再結晶に使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、などの炭化水素系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられ、これらの溶媒は単独で又は組み合わせて使用することができる。好ましい再結晶溶媒としては、イソプロピルアルコ−ル、アセトン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
こうして得たキラル酸を、再びエステル化反応に付して化合物１６のキラルカルボン酸を得る。保護基Ｐ１を使用するカルボン酸誘導体を通常の方法で保護するために、Ｐ１はＴ１に依存して適宜、選択される。例えば、Ｐ１がｔ−ブチル基である場合、酸触媒の存在下でイソブテンを使用してt−ブチルエステルを得る方法、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタールを使用する方法が挙げられる。
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−t−ブチルアセタールを使用する場合、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、炭化水素系溶媒であり、トルエンがより好ましい。反応温度は、一般に室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１１０℃である。反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。こうして得た式１６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−４
この工程では、工程２−２又は２−３で得た式１６のラクトンが、開環反応に付され、水酸基は必要に応じて保護される。反応条件は、Ｒ３’，Ｐ３及びＴ３の種類に依存して適宜選択される。例えば、Ｐ３がｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ｔ３がＯＨである場合は、本工程は、化合物１６をアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物で加水分解してカルボン酸のアルカリ金属塩を得る反応、及び新たに生成した水酸基及びカルボキシル基のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドによるその後の保護反応、及びカルボン酸シリルエステルの塩基による選択的加水分解の三つの反応から成る。ラクトンの加水分解で使用されるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましいのは水酸化ナトリウムである。
加水分解反応で使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；水などの極性溶媒などが挙げられ、これらの溶媒は単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒としては、エーテル系溶媒であり、より好ましいのはＴＨＦと水との混合溶媒である。反応温度は、一般に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
新たに生成した水酸基及びカルボキシル基のｔ−ブチルジメチルシリル基による引き続く保護反応は、塩基の存在下に行われる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾールなどの有機塩基などが挙げられるが、イミダゾールが好ましい。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、極性溶媒であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
カルボン酸シリルエステルの加水分解は、前記記載の反応とワンポットで行うことができる。即ち、前記反応の終了後、水とアルコ−ル系溶媒及び塩基を反応溶液に添加することによって、カルボン酸シリルエステルが、選択的に加水分解される。アルコ−ル系溶媒としては、メタノールが好ましく使用される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩であり、炭酸カリウムが、より好ましい。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間である。こうして得られる式１８の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
Ｔ３がＮＨ２であり、Ｐ３が水素原子である式１８の化合物は、例えば、工程２−４で得た式１６のラクトンをアンモニアで処理することによって得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。この反応における好ましい溶媒は、メタノール、ＴＨＦ及び水との混合溶媒である。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２４時間である。こうして得られた式１８の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−５
この工程においては、工程２−４で得た式１８の化合物が、式１９の環状ウレタンに導かれる。例えば、Ｔ３がＯＨであり、Ｐ３がトリアルキルシリル保護基である場合、化合物１９は、クルチウス転位反応及び引き続くトリアルキルシリル保護基の脱保護反応により得ることができる。即ち、化合物１９は、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理されてイソシアーナートを与え、これは次にフッ化物の添加により該シリル保護基が脱保護された化合物１９に導かれる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基などが挙げられるが、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、極性溶媒であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが、より好ましい。反応温度は、通常は室温〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは１０分〜６時間である。クルチウス転位反応終了後のフッ化物の供給源としては、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられるが、フッ化セシウムが好ましい。フッ化物を添加した後の反応温度は、一般に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜６時間である。こうして得られる式１９の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
更には、例えば、ホフマン転位反応を、Ｔ３がＮＨ２であり、またＰ３が水素原子である化合物１８について用いることができる。このホフマン転位反応に使用する酸化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化スルフリル、臭素、ヨードベンゼンジアセテートなどを挙げることができるが、ヨードベンゼンジアセテートが好ましい。この反応は、塩基の存在下で行ってもよく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用してもよい。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチルと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間である。こうして得た式１９の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程２−６
この工程においては、工程２−５において得た式１９の環状ウレタンを、開環反応に付して式１３のＮ−保護アルコ−ルとする。この工程によって得られる式１３の化合物において、Ｔ２はＯＨである。
例えば、Ｒ３’がメチレンであり、またＰ２がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、この工程は、二つの連続した反応を含んで成る。第一段階は、化合物１９の窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル基によって保護することであり、第二段階は、環状ウレタンを加水分解することである。この場合、第一段階において使用するブトキシカルボニル化試薬として、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートが使用され、またこの反応は、必要に応じて塩基の存在下で行われる。
第一段階において使用される塩基の例としては、例えばブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類などが挙げられる。好ましい塩基は、アルカリ金属水素化物であり、水素化ナトリウムがより好ましい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒であり、ＴＨＦが、より好ましい。反応温度は、一般的に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
第二段階は、塩基による加水分解反応である。
そのような第二段階において使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸セシウムがより好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。この反応における好ましい溶媒は、アルコ−ル系溶媒であり、メタノールがより好ましい。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間である。こうして得た式１３の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程３−１
本工程では、工程１−３及び２−６で得た式１３の化合物のＲ４’上における置換基Ｔ１及び／又はＲ３’上における置換基Ｔ２は、常法により一つ又は複数の官能基に誘導されて式２０の化合物を与える。この場合、化合物１３におけるＲ４’及びＴ１は、一緒になって化合物２０のＲ４に導かれ、化合物１３のＲ３’及びＴ２は、一緒になって化合物２０のＲ３に誘導される。例えば、Ｒ４’が芳香環であり、Ｔ１がハロゲン原子であるときは、所謂、根岸反応、鈴木−宮浦反応（Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、Ｕｌｌｍａｎｎ反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，１１，２０４１−２０７５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６６５３−６６５５）などが適用でき、それによってＴ４がアルコキシカルボニルアルキルアリール基、カルボニルアミノアリール基、アルコキシカルボニルアリール基、ビアリール基、アリールアミノアリール基、アルキルアミノアリール基又はアリールアルコキシアリール基である式２４の化合物がそれぞれ得られる。例えば、Ｒ３’がアルキル鎖であり、Ｔ２が水酸基である場合、Ｔ３がアミノアルキル基又はアルキルアミノアルキル基である式２０の化合物を常法により得ることができる。こうして得た式２０の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
要すれば、カルボキシル保護基の脱離、光学分割、及びカルボン酸の保護は、この工程で行うことができる。
例えば、式１３のエステルが通常の方法により、カルボン酸誘導体に導かれる場合、反応条件はＰ１に依存して適宜選択され、例えば、Ｐ１がメチル基又はエチル基である場合は、塩基による通常の加水分解が行われる。例えば、Ｐ１がｔ−ブチル基である場合、酸による脱保護が行われる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。酸による脱保護に使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられるが、好ましいのは塩酸又はトリフルオロ酢酸である。塩基による加水分解のための溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒、より好ましくはメタノール、ＴＨＦ及び水との混合溶媒である。反応温度は、一般的に室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。酸による脱保護反応の場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、好ましいのは、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム又は無溶媒である。
更に、こうして得たラセミのカルボン酸を、キラルアミンのジアステレオマー塩とし、次いで再結晶する。キラルアミンとしては、シンコニン、キニジン、シンコニジン、キニーネ、ブルシン、ストリキニーネなどのアルカロイド類；アラニン、フェニルアラニン、アラニノール、フェニルアラニノールなどのアミノ酸類又はアミノ酸に由来するアルコール類；フェネチルアミン、ナフチルエチルアミンなどが挙げられるが、キニジン又はシンコニジンが好ましい。再結晶に使用する溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられ、これらの溶媒は単独で又は組み合わせて使用することができる。この再結晶における好ましい溶媒としては、イソプロピルアルコ−ル、アセトン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
こうして得たキラル酸を、再びエステル化反応に付して化合物１６のキラルカルボン酸を得る。保護基Ｐ１を使用するカルボン酸誘導体の通常の方法による保護反応に関して、Ｐ１はＰ２又はＴ１、Ｔ２に依存して適宜、選択される。例えば、Ｐ１がｔ−ブチル基である場合、酸触媒の存在下でイソブテンを使用してt−ブチルエステルを得る方法、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタールを使用する方法が挙げられる。
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−t−ブチルアセタールを使用する場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、炭化水素系溶媒であり、トルエンがより好ましい。反応温度は、一般に室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１１０℃である。反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。こうして得た式２０の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
Ｔ１及び／又はＴ２が水素原子であるとき、又はその後の変換反応が不必要であるときは、この工程は実施する必要はなく、式１３の化合物は式２０の化合物として処理することができる。
工程３−２
この工程においては、Ｐ２は、式２０の化合物における窒素保護基であるが、従来公知の方法によって脱保護される。この反応条件は、Ｐ１又はＰ２に依存して適宜に選択される。例えばＰ２がｔ−ブトキシカルボニル基であり、またＰ１がメチル基又はプロトンである場合、脱保護は、酸性条件下で行うことができる。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が挙げられるが、塩酸が好ましい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。この反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アルコ−ル系溶媒又はアセトニトリルである。反応温度は、一般に−３０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、一般に１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜４８時間である。
こうして得られる式２１の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程３−３
この工程においては、式２２の化合物の水素原子が、クロロスルホニル基によって置換される。式２２の化合物をスルホン酸誘導体に変換した後、該誘導体は、次に塩素化されて、式２３の塩化スルホニル誘導体を与える。スルホニル化剤としては、硫酸、クロロスルホン酸及びクロロスルホン酸トリメチルシリルエステルが挙げられる。溶媒としては、無溶媒、あるいはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；酢酸、硫酸などの極性溶媒が挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ハロゲン化溶媒であり、クロロホルムがより好ましい。反応温度は、一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、一般に１時間〜９６時間、好ましくは１時間〜７２時間である。
後続の塩素化反応は、塩化スルホニル誘導体のための従来公知の合成方法であり、この反応に使用する塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン及びクロロスルホン酸が挙げられるが、好ましくは塩化チオニルである。溶媒としては、無溶媒、あるいはベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、無溶媒か、あるいは塩素化剤である塩化チオニルと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒がより好ましい。
反応温度は、一般に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、一般に１時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２４時間である。
こうして得た式２３の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程３−４
この工程においては、工程３−２で得た式２１のアミンを、式２４のスルホンアミド誘導体又はスルファミド誘導体とする。
式２４の化合物がスルホンアミド誘導体である場合、例えば、この誘導体は、工程３−３で得た式２２のＣｌＳＯ２−Ｒ１又はＯ（ＳＯ２−Ｒ１）２と、塩基の存在下、反応させることによって得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類などが挙げられるが、好ましくはピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンであり、これらは溶媒として用いてもよい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ハロゲン化溶媒あるいはエーテル系溶媒であり、より好ましいのはエーテル系溶媒と水との混合溶媒、あるいはジオキサンと水との混合溶媒である。反応温度は、一般に−３０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、一般に１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜４８時間である。
更に、式２４の化合物がスルファミド誘導体である場合、該誘導体は、文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６，５２，１４２１７−１４２２７）に記載の公知の方法に基いて、二つの連続する反応によって合成することができる。第一段階は、２−ハロエタノールをクロルスルホニルイソシアネートと反応させ、次いで式２１の化合物と塩基の存在下で反応させて、オキサゾリジン−２−オン−３−イルスルファミドを得る工程であり、第二段階は、前記で得た化合物を所望のアミンと反応させて、式２４のスルファミドを得る工程である。
２−ハロエタノールの例としては、例えば２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール及び２−ヨードエタノールが挙げられるが、２−クロロエタノールが好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられる。好ましい塩基は、有機塩基であり、Ｎ−メチルモルホリンが、より好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、極性溶媒であり、アセトニトリルがより好ましい。反応温度は、一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、一般に１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
第二段階は、アミンとの求核置換反応である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、極性溶媒であり、アセトニトリルがより好ましい。反応温度は、一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、一般に１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
こうして得た式２４の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程３−５
この工程においては、工程３−４で得た式２４のカルボン酸誘導体（Ｐ１がプロトンである化合物）が、従来公知の方法によって保護基Ｐ４を用いて保護される。Ｐ４は、Ｒ３、Ｒ４に依存して適宜選択されるが、例えばＰ４がｔ−ブチル基である場合には、酸触媒の存在下にイソブテンを用いる方法又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを用いる方法が挙げられる。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを用いる場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、炭化水素系溶媒であり、トルエンが、より好ましい。反応温度は、一般に室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１１０℃である。反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
Ｐ４が、例えばメチル基、エチル基またはベンジル基である場合、カルボン酸を溶媒中、活性エステルあるいはアシルクロライドに誘導し、次いでアルコールを塩基の存在下、添加する、あるいは酸触媒の存在下、アルコールと反応させて式２５の化合物とする。
活性エステルとしては、アシルイミダゾール、混合酸無水物、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、ヒドロキシスクシンイミドエステルなどが挙げられるが、これらは公知の方法によって製造される。アシルクロライドの製造については、塩化チオニル、塩化オキザリルなどが用いられる。このような活性エステル又はアシルクロライドを製造するための反応温度は、一般的に−７８℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、一般に１０分間〜６時間、好ましくは３０分間〜６時間である。
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシ基が保護されているアルコール等価体との反応温度は、一般に−７８℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、１０分間〜６時間、好ましくは３０分間〜６時間である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデセ−７−エンなどの有機塩基類が挙げられるが、好ましい塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒であり、ＴＨＦが、より好ましい。
カルボン酸を酸触媒の存在下、アルコールと反応させる場合、酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸などが挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。例えば、Ｐ４がエチル基である場合、好ましい溶媒はエタノールである。反応温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは室温〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。
こうして得た式２５の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。本工程は、Ｐ１が水素原子の場合のみに必要である。Ｐ１＝Ｐ４の場合、本工程は省略することができ、式２４の化合物は、式２５の化合物として処理される。
工程３−６
本工程では、一般的なアルキル化反応が行われる。工程３−５で得た式２５の化合物を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて式２６の化合物とする。アルキル化剤は所望のＲ７０に依存して適宜選択されるが、例えば、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルメタンスルホネート、アルキルｐ−トルエンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられるが、好ましいのはヨウ化アルキル又は臭化アルキルである。化合物２６は、所望のＲ７０に依存して、適宜決められたアルコール誘導体を使用し、所謂、光延反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２３８１−２３８３）によって得ることができる。例えば、塩基の存在下のアルキル化反応の場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩類；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、一般的に０℃〜９０℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、一般に１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
こうして得た式２６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程４−１
本工程では、通常のスルホニル化反応が実施される。この工程では、工程３−４と同様の方法で、式２９の化合物が、式３０のスルホンアミド誘導体又はスルファミド誘導体に誘導される。
式３０の化合物がスルホンアミド誘導体である場合は、例えば式２３のＣｌＳＯ２−Ｒ１又はＯ（ＳＯ２−Ｒ１）２を式２９の化合物と反応させることによって、そして式３０がスルファミド誘導体である場合は、工程３−４と同様の方法で式２９の化合物と反応させることによって得ることができる。
こうして得た式３０の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程４−２
本工程では、通常のアルキル化反応が行われる。工程４−１で得た式３０の化合物を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて式３１の化合物とする。アルキル化剤は所望のＲ７０に依存して適宜選択されるが、例えば、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルメタンスルホネート、アルキルｐ−トルエンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられるが、好ましいのはヨウ化アルキル又は臭化アルキルであり、ブロモ酢酸ｔ−ブチルがより好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられるが、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃である。反応時間は、一般に１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
こうして得られた式３１の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程４−３
本工程では、通常の脱水反応が実施される。例えば、工程４−２で得た式３１の化合物を、スルホニルハライドまたはスルホン酸無水物と溶媒中、塩基の存在下、反応させて式３２の化合物とする。スルホニルハライド又はスルホン酸無水物としては、例えば、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられるが、好ましいのはメタンスルホニルクロライドである。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられるが、Ｎ−メチルモルホリンと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）との併用が好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。反応温度は、一般的に−３０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、一般に２時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
こうして得た式３２の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程４−４
本工程では、通常のシクロプロパン化反応が実施される。工程４−３で得た式３２の化合物を、溶媒中、塩基の存在下、イリド化合物と反応させて式２６の化合物とする。この反応に使用するイリド化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，６２６５−６２７０）に記載の公知方法に従い、容易に合成することができる。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類などが挙げられるが、水素化ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。反応温度は、一般的に−８０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、一般に２時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
こうして得た式２６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程５−１
本工程では、工程２−５で得た式１９の環状ウレタン誘導体を、式２３のスルホニルクロライドと反応させ、続いて求核剤による開環反応に付して式３３のスルホンアミド誘導体を得る。例えば、求核剤が塩基（ヒドロキシアニオン）である場合、本工程で得られる式３３の化合物におけるＴ４は、水酸基である。例えば、求核剤がアルキルアミンである場合、この工程で得られる式３３の化合物におけるＴ４は、アルキルカルバモイルオキシ基である。本工程では、更に、カルボン酸の保護基Ｐ１は、変化することなく、Ｐ４に相当する。反応は、塩基の存在下、実施される。塩基としては、例えば、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類などが挙げられるが、水素化ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１５−クラウン−５−エーテルなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒であり、より好ましい溶媒は、エーテル系溶媒と１５−クラウン−５−エーテルとの混合溶媒である。反応温度は、一般的に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
例えば、続いての開環反応における求核剤が塩基（ヒドロキシアニオン）である場合、この反応は塩基の存在下における通常の加水分解反応であり、反応に使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などであり、好ましいのはアルカリ金属水酸化物類であり、より好ましいのは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノ−ル、エタノール、イソプロピルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ルなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。この反応における好ましい溶媒は極性溶媒であり、より好ましいのはＴＨＦ、メタノール及び水との混合溶媒である。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間である。こうして得た式３３の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
例えば、求核剤がアルキルアミンである場合、そのようなアルキルアミンとしては、イソプロピルアミン、モルホリン、ベンジルアミンなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒であり、より好ましいのはＴＨＦである。反応温度は、一般的に０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。こうして得た式３３の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。
工程５−２
本工程では、工程５−１で得た式３３の化合物のスルホンアミド基は、通常の条件下でアルキル化されて式２６の化合物を与える。本工程で得た式２６の化合物において、Ｒ３及びＲ７０は、一緒になって環を形成してもよい。例えば、Ｔ４が水酸基である場合、通常の方法により、アルデヒドで処理して、スルホンアミドの窒素原子を含む環状アセタールが製造される。
アルデヒドとしては、例えば、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒドなどが挙げられる。例えば、アルデヒドがパラホルムアルデヒドの場合、酸触媒の存在下における脱水反応は、環状アセタールを与える。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸などが挙げられる。本反応における好ましい酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、炭化水素系溶媒であり、より好ましいのはベンゼンである。反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃である。反応時間は、１０分間〜２４時間、好ましくは２０分間〜１２時間である。
こうして得た式２６の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。この工程において、Ｒ４’上の置換基Ｔ１は変わることなく、化合物３３におけるＲ４’及びＴ１は、一緒になって、化合物２６におけるＲ４に相当する。
工程６−１
本工程は、工程３−６、４−４又は５−２で得た式２６の化合物におけるスルホンアミド上の置換基Ｒ７０の、Ｒ７１への官能基の通常の変換反応である。式２６の化合物は、要すれば溶媒中、加水分解、アミド化、還元反応、Ｃ−Ｃ結合形成反応、環化反応、求核置換反応などの種々の反応を組み合わせることにより、式２７の化合物を与える。例えば、Ｒ７０が、アルコキシカルボニルメチル基であり、Ｒ７１がカルボキシメチル基である場合、式２７の化合物は、通常の加水分解により得ることができ、Ｒ７１がカルバモイルメチル基である場合は、続いてアミド化することにより製造することができる。Ｒ７０が、例えば、シアノメチル基である場合、オキサジアゾール環が通常の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，５２２８−５２３５）で構築されて、Ｒ７１がオキサジアゾリルメチル基である式２７の化合物が製造される。
こうして得た式２７の化合物は、単離することなく次の反応に使用することができる。この工程は必要に応じて実施することができるし、また省略することもでき、式２６の化合物は、式２７の化合物として処理される。
工程６−２
この工程において、工程６−１で得た式２７の化合物のカルボキシル基の保護基は、通常の方法により脱保護されて式２８のカルボン酸誘導体を与える。Ｒ７１が本反応条件下では何らの構造的変化を来たさない場合は、化合物２８におけるＲ２は、化合物２７におけるＲ７１に相当する。反応条件により、Ｒ７１の構造的変化がある場合は、例えば、Ｒ７１がアルコキシカルボニルアルキル基であるような場合が挙げられる。この場合、式２８の化合物Ｒ２は、カルボキシアルキル基である。反応条件はＰ４に依存して、適宜選択されるが、例えば、Ｐ４がメチル基又はエチル基である場合は、本工程は塩基を使用する加水分解によって達成される。例えば、Ｐ４が、メチル基である場合、アルカリ金属のハロゲン塩を用いる脱保護もまた行うことができる。更に、例えば、Ｐ４がｔ−ブチル基である場合、酸を使用する脱保護も行うことができる。
加水分解に使用する塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類などが挙げられるが、好ましいのはアルカリ金属水酸化物である。酸性条件下での脱保護反応に使用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられるが、好ましいのは塩酸又はトリフルオロ酢酸である。アルカリ金属のハロゲン塩としては、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウムなどが挙げられるが、好ましいのはヨウ化リチウムである。塩基を使用する加水分解のための溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；水などの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくはメタノール、ＴＨＦ及び水との混合溶媒である。反応温度は、一般に室温〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃である。反応時間は、１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜４８時間である。酸を用いて脱保護する場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの極性溶媒などが挙げられるが、好ましいのは、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム又は無溶媒である。反応温度は、一般に室温〜１００℃、好ましくは室温である。反応時間は、１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜４８時間である。アルカリ金属のハロゲン塩を使用する脱保護反応の場合、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ピリジンなどの極性溶媒などが挙げられるが、これらは単独で又は組み合わせて使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ピリジンである。反応温度は、一般に室温〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃である。反応時間は、一般に１時間〜９６時間、好ましくは４時間〜４８時間である。
工程７−１
本工程では、通常のスルホニル化反応が実施される。本工程では、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４５，６０９１−６１００）などで公知の方法により合成された式３４の化合物を、工程３−４と同様の方法で、式２８のスルホンアミド誘導体又はスルファミド誘導体に導く。
式２８の化合物がスルホンアミド誘導体である場合、例えば、式２３のＣｌＳＯ２−Ｒ１又はＯ（ＳＯ２−Ｒ１）２を、式３４の化合物と反応させることができる、また式２８がスルファミド誘導体である場合は、例えば、工程３−４と同様の方法で式３４の化合物から得ることができる。
本願明細書に記載された製造方法は、本発明の化合物の製造方法の例示であり、本願明細書で説明された化合物以外の化合物は、有機合成化学分野で公知の常法を組み合わせることにより製造することができる。
本発明による式（１）で表される化合物及びそれらの化合物の製造方法は、以下の実施例により詳細に説明される。本発明は、これらの実施例により制限されるものではないことは、言うまでもない。
製造例１−１
２−（３−ベンジルオキシフェニル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（工程１−１）
Figure 2007516981
 本工程は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１４１０−１４１７に記載された方法に従って実施された。
水浴中、水素化ナトリウム（４０％パラフィン含有，５．０ ｇ，０．１３ ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８０ ｍＬ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２８ ｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、前記した文献に記載の方法で合成された ２−（３−ベンジルオキシベンジリデン）マロン酸ジメチル（３７ ｇ，０．１１ ｍｏｌ）を滴下した。５０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ ｍＬ）及びトルエン（１００ ｍＬ）を得られた溶液に添加した。混合液を分液し、トルエン（１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を順次、水（１００ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝４：１）で精製して淡黄色油の表題化合物（３１ ｇ，７９％）を得た。
製造例１−２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−メチル−３−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸モノメチルエステル（工程１−２）
Figure 2007516981
 製造例１−７−２で得た（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（３９ ｇ，０．１６ ｍｏｌ）のメタノール溶液（３９０ ｍＬ）に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ ｍＬ，０．６２ ｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルと水を加え、混合液を攪拌した。有機層を除き、濃塩酸をｐＨが約１になるまで水層に０℃で加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去した。得られた粗製の生成物をトルエンと共沸して、ジエチルエーテル及びヘキサンを徐々に加えた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（３５ ｇ，収率９６％）を得た。
製造例１−３
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程１−３）
Figure 2007516981
 製造例１−１１で得た２−メチル−３−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸モノメチルエステ（３６ ｇ，０．１６ ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ ｍＬ，０．２５ ｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール溶液（３７０ ｍＬ）に、ジフェニルホスホリルアジド（４４ ｍＬ，０．２０ ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、 混合液をゆっくりと加温し、７時間還流した。溶媒を減圧留去した後、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）（７５０ ｍＬ）の混合溶媒及びシリカゲル（２００ ｇ）を添加し、混合物を３０分間、攪拌した。シリカゲルを除去したのち、反応液を減圧濃縮した。ヘキサンを得られた残渣に加え、析出した結晶を濾取して白色固体の表題化合物（３５ ｇ，収率７４％）を得た。
製造例２−１
２−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（工程２−１）
Figure 2007516981
 ｔ−ブチルジフェニル−（３−フェニル−３−ブテニルオキシ）−シラン（３．０ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ）及び文献Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７，１７，１７０９−１７１６）に記載された方法により合成したジアゾマロン酸ジメチル（１．１ ｇ，７．０ ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（６２ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、添加し、混合物を１００℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をクロロホルム（４ ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）で精製して無色油の表題化合物（２．５ ｇ，収率７０％）を得た。
製造例２−２
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−オキソ−６−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（工程２−２）
Figure 2007516981
 製造例２−１で得た ２−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．３ ｇ，２．５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１３ ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム３水和物（１．２ ｇ，３．７ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌下した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製して白色固体の表題化合物（０．４１ ｇ，収率６７％）を得た。
製造例２−３
（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程２−３）
Figure 2007516981
 窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキサイド（１１０ ｇ，０．７８ ｍｏｌ）をマロン酸ジ−ｔ−ブチル（１７０ ｇ，０．７８ ｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（１．５ Ｌ）溶液に、室温で３段階で加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を７０℃に加熱した。次に、文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６２，２７，２２４１−２２４３）に記載の方法で合成した２−クロロメチル−２−フェニルオキシラン（１２０ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ ｍＬ）を９０分かけて滴下した。７０℃で１２時間攪拌した後、混合液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣に１０％クエン酸水溶液（５００ ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２．０ Ｌ）で抽出し、順次、水（５００ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、表題化合物（１２０ ｇ，３段階，収率５４％）をヘキサン：ジイソプロピルエーテル（１：１；６００ ｍＬ）の混合溶媒から再結晶して白色固体として得た。
製造例２−３−２
ａ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸
Figure 2007516981
 製造例２−３で得た（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのｔ−ブチルエステル基を除去して得た出発原料（７．０ ｇ，３２ ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（２１０ ｍＬ）に、キニジン（１０ ｇ，３２ ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、光学活性体をキニジン塩として得た。該キニジン塩を酢酸エチル（８０ ｍＬ）及び水（６０ ｍＬ）に懸濁した。１Ｎ塩酸水溶液（２０ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を攪拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去して白色無定形の光学活性カルボン酸（３．３ ｇ，収率４７％，光学純度９６％ｅｅ）を得た。
ｂ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程２−３）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例２−３−２ａ）で得た（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（３．３ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３３ ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタール（７．２ ｍＬ，３０ ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて添加し、混合液を８０℃、１時間攪拌した。この操作を３回、繰り返し、反応完了を確認した後、反応混合液をトルエンで希釈した。混合液を放置して室温にまで冷却し、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で４回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥、濾過及び溶媒の留去をした後、白色結晶の表題化合物（３．９ ｇ，収率９５％，［α］２５ Ｄ −６２．９°（ｃ０．２７５，メタノール））を得た。
製造例２−４
ａ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ナトリウム
Figure 2007516981
 製造例２−３で得た（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−オキソ−５−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ ｇ，０．１１ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ ｍＬ）に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９ ｍＬ，０．１１ ｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２．５時間攪拌した後、混合液を減圧濃縮した。次いで、混合液をトルエンと共沸して水を除去した。白色無定形の表題化合物（３９ ｇ）を得た。生成物は精製することなく次の工程に使用された。
ｂ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（工程２−４）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、イミダゾール（１８ ｇ，０．２７ ｍｏｌ）を前記製造例ａ）で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ナトリウム（３８ ｇ，０．１１ ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１９０ ｍＬ）に０℃で加え、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３５ ｇ，０．２４ ｍｏｌ）を２段で更に添加した。室温に加温した後、混合液を１２時間攪拌した。次に、水（７６ ｍＬ）及びメタノール（７６ ｍＬ）を０℃で混合液に加え、炭酸カリウム（３０ ｇ，０．２１ ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した後、トルエン（１９０ ｍＬ）を加え、混合液を１０％クエン酸水溶液（４００ ｍＬ）でｐＨを約５に調製しながら分液した。水層をトルエンで２回、抽出し、合わせた有機層を、順次１０％クエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、生成物をキシレンと共沸してｔ−ブチルジメチルシラノールを除去した。白色結晶の表題化合物（４４ ｇ）を得た。得られた生成物は精製することなく次の工程に使用した。
製造例２−４−２
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−シス−１−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程２−４）
Figure 2007516981
 製造例２−２で得た（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−オキソ−６−フェニル−３−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２９ ｇ，１．２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール（１：１；６ ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（６ ｍＬ）を室温で加え、混合液を１２時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮して無色油の表題化合物（０．３２ ｇ）を得た。生成物は精製することなく次の工程に使用された。
製造例２−５
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−オキソ−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程２−５）
Figure 2007516981
 製造例２−４で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−フェニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（４２ ｇ，０．１０ ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３１０ ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、順次トリエチルアミン（１５ ｍＬ，０．１１ ｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２４ ｍＬ，０．１１ ｍｏｌ）を加えた。８０℃で３０分間攪拌した後、混合液を室温まで１時間以上かけて冷却した。次に、フッ化セシウム（３０ ｇ，０．２０ ｍｏｌ）を一度に加え、混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。生成した懸濁液に水（３００ ｍＬ）、トルエン（１５０ ｍＬ）、ジエチルエーテル（１５０ ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）を加え、生成した結晶を濾去した。濾液を分液し、水層を２回、トルエンで抽出した。残渣を順次、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、得られた残渣及び前記の濾液を合わせた。ヘキサン：ジイソプロピルエーテル（２：１；１５０ ｍＬ）の混合溶媒を加え、混合液を室温で３０分間攪拌した。生成した結晶を濾取し、残渣を減圧乾燥して白色固体の表題化合物（２１ ｇ，３工程，収率７３％）を得た。
製造例２−５−２
（１Ｒ＊，７Ｒ＊）−３−オキソ−７−フェニル−４−オキサ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（工程２−５）
Figure 2007516981
 製造例２−４−２で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−シス−１−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．３０ ｇ，１．１ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：アセトニトリル：水（１：２：１；１２ ｍＬ）混合溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．４８ ｇ，１．５ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、ヨードベンゼンジアセテート（６４ ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を１．５時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、分液した後、水層を酢酸エチルで２回、抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜１：２）で精製して白色固体の表題化合物（０．１１ ｇ，収率３５％）を得た。
製造例２−６
ａ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2007516981
 製造例２−５で得た（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−オキソ−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ ｇ，６．９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ ｍＬ）に、水素化ナトリウム（４０％パラフィン含有，０．６１ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加え、混合物を３０分間攪拌した。次に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．４ ｇ，１１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ ｍＬ）を生成した溶液に滴下した。０℃で５分間攪拌した後、混合液を室温にまで加温し、２０時間攪拌した。次に、酢酸（１ ｍＬ）と水（３０ ｍＬ）をその溶液に加え、該溶液を３回、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、ヘキサン（２０ ｍＬ）を生成した残渣に加え、結晶を析出させた。結晶を濾取し、減圧乾燥して粗製の（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−オキソ−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（２．１ ｇ）を得た。
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−オキソ−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（２．１ ｇ，５．５ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４２ ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．５４ ｇ，１．７ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、混合物を約半分に減圧濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ ｍＬ）を生成した残渣に加えた。反応混合液を酢酸エチル（３０ ｍＬ）で３回抽出し、水（５０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、ヘキサン（２０ ｍＬ）を得られた残渣に加えて結晶を析出させた。結晶を濾取し、減圧乾燥して無色無定形の表題化合物（１．９ ｇ，収率７４％）を得た。
ｂ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メタンスルホニルメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2007516981
 製造例２−６ａ）で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（９５ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ ｍＬ）に、順次、トリエチルアミン（４３ μＬ，０．３１ ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（２２ μＬ，０．２９ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合液を３０分間攪拌した。得られた反応混合液をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して淡黄色油の表題化合物（０．１２ ｇ，収率１００％）を得た。
ｃ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程２−６）
Figure 2007516981
製造例２−６ｂ）で得た（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メタンスルホニルメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（５８ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）のモルホリン溶液（０．３２ ｍＬ）を１００℃で３時間攪拌した。この反応混合液に酢酸エチル（２．０ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチルで３回抽出し、水（３．０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝７：３）で精製して無色油の表題化合物（２６ ｍｇ，収率４６％）を得た。
製造例３−１
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程３−１）
Figure 2007516981
 製造例１−１２と同様の方法で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５０ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ ｍＬ）に、ジベンジリデンアセトンパラジウム（７．８ ｍｇ，１４ μｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（９．６ ｍｇ，１４ μｍｏｌ）及び０．５Ｍ 臭化３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（０．８１ ｍＬ，０．４１ ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。この混合液に、１Ｎ塩酸水溶液（０．５ ｍＬ）と水（５．０ ｍＬ）を加え、混合液を２回、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を順次、水（５．０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して褐色油の表題化合物（５０ ｍｇ，収率９５％）を得た。
製造例３−１−２
ａ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 製造例１−１２で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３７ ｇ，０．１２ ｍｏｌ）のメタノール：テトラヒドロフラン（１５：１；６１０ ｍＬ）混液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９５ ｍＬ，０．３８ ｍｏｌ）を加え、混合液を６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。ｐＨが約３になるまで、４Ｎ塩酸水溶液を残渣に０℃で加えた。水層を酢酸エチル（８００ ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去して粗製の淡黄色油として表題化合物（３８ ｇ）を得た。この生成物は精製することなく次の工程に使用された。
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 製造例５−１で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３８ ｇ）のイソプロピルアルコール溶液（３８０ ｍＬ）に、キニジン（４０ ｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。生成した結晶を濾取して白色固体の光学活性なキニジン塩（２８ ｇ，４４ ｍｍｏｌ）を得た。このキニジン塩を酢酸エチル（２５０ ｍＬ）と水（２５０ ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ塩酸水溶液（８８ ｍＬ，８８ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、この懸濁液を攪拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮して、白色無定形の表題化合物［１３ ｇ，２段階，収率３７％，［α］２５ Ｄ ＋１１１°（ｃ１．００，メタノール），光学純度９７％ｅｅ］を得た。
ｃ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程３−１）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタール（５．０ ｍＬ，２１ ｍｍｏｌ）を、製造例５−１で得た（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１．５ ｇ，５．２ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ ｍＬ）に８０℃で１５分かけて滴下し、混合液を１時間攪拌した。生成した溶液を０℃に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）を混合液に加え、有機層を３回、水（１０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、淡黄色油の表題化合物（１．８ ｇ，収率９９％）を、濾過、濃縮により得た。生成物は精製することなく、次の工程に使用された。
製造例３−２
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（工程３−２）
Figure 2007516981
 市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１３０ ｍｇ，０．４５ ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（２．０ ｍＬ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１．０ ｍＬ）を加え、混合液を５分間攪拌した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテル（１．０ ｍＬ）で洗い、減圧下乾燥して白色粉末の表題化合物（８１ ｍｇ，収率８４％）を得た。
製造例３−３
ａ）１−（３−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−エタノン
Figure 2007516981
 公知文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９３，３５，５９１−５９８）に記載された方法に従って、表題化合物を合成した。
文献Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９８１，６４，１８８−１９７）に記載された方法で合成した４−ニトロ安息香酸１−メチレン−２−オキソ−プロピルエステル（１０ ｇ，４３ ｍｍｏｌ）及び文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３，１３，１７９５−１７９９）に記載された方法により合成した２−チオフェンカルボヒドロキシモイルクロライド（１０ ｇ，６２ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１００ ｍＬ）に、トリエチルアミン（９．０ ｍＬ，６２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃、３０分間で滴下し、混合液を３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（６．０ ｍＬ，４２ ｍｍｏｌ）を速やかに滴下し、混合物を徐々に室温まで加温した。
室温で１２時間攪拌した後、水（１００ ｍＬ）を生成した溶液に加え、混合液をセライトで濾過した。濾液を分液し、セライトで濾過した。濾液を分液し、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を順次、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（８０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ ｍＬ）で洗い、混合液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：１）で精製して淡褐色の結晶の表題化合物（５．４ ｇ，収率６６％）を得た。
ｂ）５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例５−１０−ａ）で得た１−（３−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−エタノン（６．０ ｇ，３１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３０ ｍＬ）に、ジエチルアミノサルファー トリフルオロライド（ＤＡＳＴ）（１６ ｍＬ，０．１２ ｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下し、懸濁液を徐々に室温に加温した。室温で２３時間攪拌した後、得られた溶液を分液ロートに移し、０℃に冷却した４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０５ ｍＬ）に３０分かけて滴下した。次に、この溶液を徐々に室温まで加温し、セライトで濾過した。濾液を分液し、クロロホルム（６０ ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９０ ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（６０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して褐色油の表題化合物（６．２ ｇ，収率９４％）を得た。
ｃ）５−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−イソオキサゾール−３−イル］−チオフェン−２−スルホン酸
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例５−１０−ｂ）で得た５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール（６．２ ｇ，３１ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１００ ｍＬ）に、クロロスルホン酸（２．５ ｍＬ，３８ ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３日間攪拌した。得られた反応液を濾過し、減圧乾燥して淡褐色粉末の表題化合物（７．９ ｇ，収率９３％）を得た。
ｄ）５−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−イソオキサゾール−３−イル］−チオフェン−２−スルホン酸クロライド（工程３−３）
Figure 2007516981
 製造例５−１０−ｃ）で得た５−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−イソオキサゾール−３−イル］−チオフェン−２−スルホン酸（９．５ ｇ，３２ ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ ｍＬ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）を加え、懸濁液を８０℃で１６時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、クロロホルム（１００ ｍＬ）を加えた。混合液を２回、濃縮し、クロロホルム（５０ ｍＬ）を残渣に加えた。得られた混合液を２回、抽出し、順次、水（２０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して黄色固体の表題化合物（６．９ ｇ，収率６８％）を得た。
製造例３−４
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（工程３−４）
Figure 2007516981
 製造例３−２で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（８０ ｍｇ，０．３８ ｍｏｌ）のジオキサン：水＝１：１（３．２ ｍＬ）混合溶媒の懸濁液に、順次、トリエチルアミン（０．１８ ｍＬ，１．３ ｍｍｏｌ）、４−クロロビフェニルスルホニルクロライド（１１０ ｍｇ，１．１ ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９．０ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液をｐＨが約１になるまで加え、混合液を２回、酢酸エチル（４．０ ｍＬ）で抽出した。溶液を濃縮後、得られた粗製物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して白色無定形の表題化合物（６０ ｍｇ，収率３７％）を得た。
製造例３−５
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（工程３−５）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例３−４で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４０ ｍｇ，０．０９４ ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８０ ｍＬ）に、塩化チオニル（０．０１４ ｍＬ，０．１９ ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、混合液を室温まで加温した。９０℃で８時間攪拌した後、溶媒を減圧下、留去した。水（２．０ ｍＬ）を残渣に加え、混合物を２回、酢酸エチル（４．０ ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：飽和塩化ナトリウム水溶液（１：１；２．０ ｍＬ）の混合溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除いて、表題化合物（３９ ｍｇ，収率９１％）を粗製の淡褐色固体として得た。
製造例３−６
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）エトキシカルボニルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（工程３−６）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例３−５で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３９ ｍｇ，０．０８６ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ ｍＬ）に、順次、ブロモ酢酸エチル（０．０１１ ｍＬ，０．０９０ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。水（１．０ ｍＬ）を得られた反応混合液に室温で加えた。混合液を酢酸エチル（２．０ ｍＬ）で抽出し、抽出液を順次、水（２．０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除き、得られた粗製物をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して淡黄色油の表題化合物（３８ ｍｇ，収率８２％）を得た。
製造例３−６−２
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−シアノメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程３−６）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例３−５と同様の方法で製造した（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ ｇ，４．５ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ ｍＬ）に、順次、炭酸カリウム（０．７６ ｇ，５．５ ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．３８ ｍＬ，５．５ ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合液を１２時間攪拌した。反応懸濁液にジエチルエーテルと水を加えて分液し、水層を２回、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除いた後、生成した粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製して白色無定形の表題化合物（２．２ ｇ，収率：＞９９％）を得た。
製造例４−１
（Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（工程４−１）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ ｇ，２６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）に、順次、水（５０ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１２ ｇ，１５０ ｍｍｏｌ）及び４−クロロビフェニルスルホニルクロライド（８．１ ｇ，２８ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を室温で１６時間攪拌した後、有機溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生成した結晶を濾取し、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（１２ ｇ，収率：＞９９％）を得た。
製造例４−２
（Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（工程４−２）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例４−１で得た（Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４．２ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４２ ｍＬ）に、順次、炭酸カリウム（１．９ ｇ，１３ ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．８ ｍＬ，１２ ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。水（１００ ｍＬ）を生成した反応混合液に室温で加えた。混合液を酢酸エチル（８０ ｍＬ）で抽出し、水（４０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除いた後に、生成した粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製して白色無定形の表題化合物（４．５ ｇ，収率８３％）を得た。
製造例４−３
（Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（工程４−３）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例４−２で得た（Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４．５ ｇ，８．５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（２．２ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）を室温で加え、ここへメタンスルホニルクロライド（１．５ ｍＬ，１９ ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、攪拌しながら温度を徐々に室温にまで上げた。反応混合液を０℃に再び冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３．０ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら反応温度を徐々に室温にまで上げた。１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（約２０ ｍＬ）を、ｐＨが約２となるまで得られた反応混合液に加えた。反応混合液を２回、酢酸エチル（４０ ｍＬ）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去した後に、得られた粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝４：１）で精製して淡黄色油の表題化合物（３．９ ｇ，収率８９％）を得た。
製造例４−４
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−２−（４’−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程４−４）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例４−３で得た（Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（１００ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）及び１−（４−シアノ−ベンジル）−テトラヒドロ−チオフェニウムブロマイド（１１０ ｍｇ，０．３９ ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）中、水素化ナトリム（１６ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応温度を徐々に室温にまで上げ、室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ ｍＬ）を反応液に加え、混合液を２回、ジエチルエーテル（５．０ ｍＬ）で抽出した。有機層を３回、水（２．０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去した後に、得られた粗製物をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製して淡黄色無定形の表題化合物（２５ ｍｇ，収率 ２０％）を得た。
製造例５−１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程５−１）
Figure 2007516981
 製造例２−５で得た（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−オキソ−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ ｇ，１７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）に、順次、１５−クラウン−５（０．３４ ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４０％パラフィン含有，１．７ ｇ，４１ ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素気流下、加えた。５分間攪拌した後、混合物を更に室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホニルクロライド（６．１ ｇ，２１ ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌した後、混合液を室温で６時間攪拌した。得られた溶液に順次、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）、メタノール（１００ ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７ ｍＬ，６９ ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合液を減圧下、約半分に濃縮した。得られた溶液に５％硫酸水素カリウム溶液をｐＨが約６になるまで加えた。次に、溶液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で３回抽出し、水（３０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した後、生成した残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して淡黄色無定形の表題化合物（３．６ ｇ，収率４０％）を得た。
製造例５−２
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（工程５−２）
Figure 2007516981
 製造例５−１と同様の方法で製造した（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２８ ｍｇ，０．０５９ ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．０ ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（純度９５％，１９ ｍｇ，０．５９ ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．０ ｍｇ）を室温で加えた。反応液をディーン・スターク・トラップを用いて３０分間加熱還流して水を除去した。混合液を室温にまで冷却し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を混合液に加えた。この混合液を２回、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）で精製して黄色固体の表題化合物（１２ ｍｇ，収率４２％）を得た。
製造例６−１
ａ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）カルボキシメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例３−６と同様の方法で製造した（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．８ ｇ，３．３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４ ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（８．０ ｍＬ）を０℃で加え、混合液を室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下、除去して淡黄色固体の表題化合物（１．７ ｇ，収率：＞９９％）を得た。
ｂ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）カルバモイルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程６−１）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例６−１ａ）で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）カルボキシメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５００ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８０ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２８％アンモニア水（２．５ ｍＬ）を反応液に加え、室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下、除去し、残渣を酢酸エチル（５．０ ｍＬ）で抽出し、水（２．０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４９０ ｍｇ，収率９８％）。
製造例６−１−２
ａ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 2007516981
 製造例３−６−２で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−シアノメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．６ ｇ，３．３ ｍｍｏｌ）のエタノール：ジオキサン（２：１；２４ｍＬ）混液に、ヒドロキシルアミン水溶液（炭酸カリウム（２．２ ｇ，１６ ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ ｇ，１６ ｍｍｏｌ）の水溶液（８．０ ｍＬ）に０℃で加えて製造した）を室温で添加した。反応液をエタノール（８．０ ｍＬ）で希釈し、９０℃で１．５時間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去した後、残渣をトルエンと共沸し、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（１．６ ｇ，収率９４％）を得た。
ｂ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（工程６−１）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例６−１−２ ａ）で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．５１ ｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ ｍＬ）に、順次、ピリジン（０．０８５ ｍＬ，１．１ ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカーボネート（０．１４ ｍＬ，１．１ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合液を０℃で３０分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去した後、残渣をトルエンと共沸し、減圧下、乾燥して白色無定形物質を得た。アルゴン雰囲気下、この無定形物質をキシレン（１５ ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を１５０℃で１２時間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却した後、溶媒を除去し、次いで得られた粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製して褐色の粘性油の表題化合物（０．２３ ｇ，収率４３％）を得た。
実施例１
ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 市場で入手可能な（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１３０ ｍｇ，０．４５ ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ ｍＬ，１６ ｖ／ｗ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。そこへジエチルエーテル（１．０ ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌し、生成した結晶を濾取した。結晶をジエチルエーテル（１．０ ｍＬ）で減圧下、洗浄して表題化合物（８１ ｍｇ，白色粉末，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｂｒ，３Ｈ）
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 前記ａ）で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（８０ ｍｇ，０．３８ ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１；３．２ ｍＬ，４０ ｖ／ｗ）混液の懸濁液に、順次、トリエチルアミン（０．１８ ｍＬ，１．３ ｍｍｏｌ）、４−クロロビフェニルスルホン酸クロライド（１１０ ｍｇ，１．１ ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９．０ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、そこへ１Ｎ塩酸をｐＨが約１となるまで加えた。有機層を２回、酢酸エチル（４．０ ｍＬ）で抽出し、濃縮した。次に、得られた粗製物をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して表題化合物（６０ ｍｇ，白色無定形固体，収率３７％）を得た。
ｃ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、前記ｂ）で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４０ ｍｇ，０．０９４ ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（０．８０ ｍＬ，２０ ｖ／ｗ）に、塩化チオニル（０．０１４ ｍＬ，０．１９ ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。室温まで加温し、反応混合物を９０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２．０ ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を２回、酢酸エチル（４．０ ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：飽和食塩水（１：１；２．０ ｍＬ）の混液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過した後、溶媒を蒸発除去して淡褐色固体の表題化合物を粗製物（３９ ｍｇ，収率９１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：０．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０， ６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｄ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４’−クロロビフェニルｌ−４−スルホニル）エトキシカルボニルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、前記ｃ）で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３９ ｍｇ，０．０８６ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ ｍＬ，１３ ｖ／ｗ）に、順次、ブロモ酢酸エチル（０．０１１ ｍＬ，０．０９０ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。得られた反応溶液に水（１ ｍＬ）を室温で加えた。有機層を酢酸エチル（２．０ ｍＬ）で抽出し、順次、水（２．０ ｍＬ）及び飽和食塩水（０．５０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を濾過し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して淡黄色油の表題化合物（３８ ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｅ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、前記ｄ）で得た（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）エトキシカルボニルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３８ ｍｇ，０．０７０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．４０ ｍＬ，１０ ｖ／ｗ）に加え、順次、メタノール（０．４ ｍＬ，１０ ｖ／ｗ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ ｍＬ，１０ ｖ／ｗ）を加え、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。次に、有機層を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸をｐＨが約１になるまで残渣に加えた。有機層を２回、酢酸エチル（２．０ ｍＬ）で抽出し、濃縮し、得られた粗製物に徐々にジエチルエーテル及びヘキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、順次、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：２）の混合液および水で洗い、減圧乾燥して表題化合物（２６ ｍｇ，淡褐色粉末，収率７６％）を得た。
融点１９１．０−１９６．６℃（分解）
実施例１−３０
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、製造例４−４で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ ｍｇ，０．０４０ ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと共沸し、少量のジエチルエーテルに溶解した。ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥して淡黄色粉末の表題化合物（７．０ ｍｇ，収率３４％）を得た。
実施例１−３６
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）カルボキシメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（工程６−２）
Figure 2007516981
アルゴン雰囲気下、製造例６−１で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）カルバモイルメチルアミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５０ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ ｍＬ）に、ヨウ化リチウム（６７ ｍｇ，０．５０ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２．０ ｍＬ）で抽出し、順次、１Ｎ塩酸水溶液（２．０ ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去した後、メタノールを得られた粗製物に加えた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して白色粉末の表題化合物（３１ ｍｇ，収率６７％）を得た。
実施例１−６４
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（工程６−２）
Figure 2007516981
 製造例６−１−２で得た（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．１２ ｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．１ ｍＬ）に、順次、メタノール（２．１ ｍＬ）、水（１．６ ｍＬ）及び４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．５３ ｍＬ，２．１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１４時間還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。ｐＨが約２になるまで２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、沈殿物を濾取した。濾取した固体は、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜７：１）で精製した。ヘキサン及びクロロホルムを残渣に加えた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（６４ ｍｇ，収率５７％）を得た。
融点 １６８−１７２℃（分解）
実施例１−２〜１−１１５
実施例１、１−３０、１−３６及び１−６４と同様の方法で、実施例１−２〜１−２９、１−３１〜１−３５、１−３７〜１−６３及び１−６５〜１−１１５の化合物を得た。
実施例１〜１−１１５の化合物の構造式を、表１−１〜表１−２３に示す。
実施例２
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（工程６−２）
Figure 2007516981
 製造例５−２で得た（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（１２ ｍｇ，０．０２５ ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．２４ ｍＬ）溶液に、順次、ジオキサン（０．２４ ｍＬ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ ｍＬ）を加え、混合液を９０℃で２４時間攪拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ ｍＬ）、イソプロピルアルコール（０．２４ ｍＬ）及びジオキサン（０．２４ ｍＬ）を補充し、混合液を１００℃で１２時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（０．９６ ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜７：１）で精製して黄色粘性油の表題化合物（２．０ ｍｇ，収率１７％）を得た。
実施例２−２
（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４’−クロロビフェニル−４−スルホニル）−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（工程７−１）
Figure 2007516981
 アルゴン雰囲気下、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４５，６０９１−６１００）に記載された公知方法に従って合成された（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩（１１ ｍｇ，０．０４７ ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３０ ｍＬ）に、順次、ジオキサン（０．３０ ｍＬ）、４−クロロビフェニルスルホニルクロライド（１４ ｍｇ，０．０４９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ μＬ，０．１７ ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０ ｍｇ，０．００８０ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を、ｐＨが約１になるまで加えた。有機層を酢酸エチル（１．０ ｍＬ）で２回、抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、濃縮した。生成した粗製物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して白色無定形の表題化合物（８．０ ｍｇ，収率３８％）を得た。
実施例２−２〜２−２７
実施例２及び２−２と同様にして、実施例２−３〜２−２７の化合物を製造した。
実施例２〜２−２７の化合物の構造式を、表２−１〜２−６に示す。
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
 本発明化合物のアグリカナーゼ−１阻害作用、マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）阻害作用及びマトリックスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ−１３）阻害作用に関して実施された実験結果を、以下に示す。
（薬理試験）
実験例１：アグリカナーゼ−１阻害作用
パーティクルアッセイ法がアグリカナーゼ活性の測定に用いられた。
酵素及び基質はトリス−塩酸緩衝液で希釈され、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈された。
試験化合物及び酵素を、９６ウェルプレートに加え、アグリカンを含むポリアクリルアミドパーティクルを基質として加え、混合液を３７℃で１５時間インキュベーションした。
インキュベーション後、上清を別のプレートに移し、１，９−ジメチルメチレンブルーと混合した。５９５ｎｍにおける吸収度を測定して、反応上清に遊離されたグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）量を定量的に測定した。クジラコンドロイチン硫酸をＧＡＧの標準品として用いた。各ウェルの化合物の阻害活性（％）は、酵素無添加ウェル及び阻害剤無添加ウェルの値に基づいて計算した。化合物の阻害活性はＩＣ５０（μＭ）として表記した。
実験例２：ＭＭＰ−１阻害作用
ＭＭＰ−１アッセイのために、タイプＩコラーゲン活性測定キット（ＹＡＧＡＩ ＹＵ−７２０１３）を９６ウェルプレートフォーマットに改良して使用した。
キットの原理は、コラーゲンがＭＭＰ−１で切断されて、エタノールに可溶となるコラ−ゲンの性質に基づいている。
酵素及び基質は、トリス−塩酸緩衝液で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
酵素及び試験化合物を９６ウェルプレートに添加し、そして蛍光イソチオシアナート（ＦＩＴＣ）−標識タイプＩコラーゲンを基質として添加し、混合液を３７℃で３時間インキュベーションした。
エタノール含有トリス−塩酸緩衝液の添加により反応を終了させた。遠心分離後、変性基質を含む上清を別の９６ウェルプレートに移した。ＭＭＰ−１のコラゲナーゼ活性は、各ウェルのＦＩＴＣ蛍光強度（励起波長：４８５ｎｍ；蛍光波長：５３０ｎｍ）を測定して決定した。各ウェルの化合物の阻害活性（％）は、酵素無添加ウェル及び阻害剤無添加ウェルの値に基づいて計算した。化合物の阻害活性はＩＣ５０（μＭ）として表記した。
実験例３
ＭＭＰ−１３に対する試験化合物の阻害活性は、ＭＭＰ−１３特異的な消光性蛍光基質を用いて測定した。
酵素及び基質は、トリス−塩酸緩衝液で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
試験化合物及び酵素（組換えヒトＭＭＰ−１３：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，５１１−ＭＭ）を９６ウェルプレートに添加した。反応は、合成基質（７−ＭＣＡ−Ｐｒｏ−ＣＨＡ−Ｇｌｙ−ＮＶａｌ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＤＰＡ：Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍｅｔ−０６）を９６ウェルプレートに添加することにより開始した。２５℃で１時間インキュベーション後、反応は酢酸を含む反応停止液の添加により終了させた。各ウェルの蛍光強度を測定（励起波長：３２５ｎｍ；吸収波長：４０５ｎｍ）し、各ウェルの化合物のＭＭＰ−１３阻害活性（％）は、酵素無添加ウェル及び阻害剤無添加ウェルの値に基づいて計算した。化合物の阻害活性はＩＣ５０（μＭ）として表記した。
前記した実験例１〜３の結果を、表３−１〜３−１９に示す。表中、＋は１μＭ未満を、＋＋は０．１μＭ未満を、−は１μＭ以上を、−−は１０μＭ以上を、及びブランク欄は試験されなかったことを意味する。
Figure 2007516981
Figure 2007516981
Figure 2007516981
 前記結果に記載した本発明の化合物（１）は、優れたアグリカナーゼ阻害活性及びＭＭＰ−１３阻害活性を有し、かつＭＭＰ−１活性と比較してアグリカナーゼに対して高い選択性を有する。
本発明によれば、アグリカナーゼを媒介とする疾患、例えば変形性関節症（ＯＡ）
、関節リウマチ（ＲＡ）、関節障害、反応性関節炎、がん、喘息、アレルギー反応、慢性肺気腫、肺繊維症、急性呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎、骨吸収障害などの予防・治療薬として有用な化合物が提供される。

Claims (31)

  1. 式（１）で表されるＮ−置換−Ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物
    Figure 2007516981
     ｛式中、
    Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２であり、
    （式中、
    Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
    式中、
    ｍ、ｎ、ｍ１及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ同一又は異なって、以下のグループＡ
    グループＡ：
    （ａ）単結合、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキレン基、
    （ｃ）Ｃ２−６アルケニレン基、
    （ｄ）Ｃ２−６アルキニレン基、
    （ｅ）−Ｏ−、
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ６）−、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ３−、
    （ｈ）−ＣＯ−、
    （ｉ）−ＣＯＯ−、
    （ｊ）−ＯＣＯ−、
    （ｋ）−ＣＯＮ（Ｒ６）−、
    （ｌ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、
    （ｍ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、
    （ｎ）−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、
    （ｏ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）−、
    （ｐ）−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、
    （ｑ）−ＯＣＯＮ（Ｒ６）−、
    （ｒ）−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ−、
    及び
    （ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ３−（ＣＨ２）ｎ３−ＣＯ−
    から選択されるリンカーであり、
    式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、ｍ３は、０及び１〜２の整数から選択され、及びｎ３は、１〜２の整数であり、
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
    及び
    Ａ２は、置換されたＣ３−１４炭化水素環基及び置換された複素環基から選択され、
    又は
    Ａ１及びＡ２は、それらの置換基と一緒になって、置換されていてもよい縮合Ｃ３−１４炭化水素環基を形成してもよい）、

    Ｒ２は、
    （１） −（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ａ５
    及び
    （２） −（ＣＨ２）ｍ５−Ｘ５−（ＣＨ２）ｎ５−Ｒ３２
    （式中、ｍ５及びｎ５は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｘ５は、同一又は異なって、それぞれ前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、
    Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
    及び
    Ｒ３２は、下記グループＢから選択される置換基であり、但しｍ５及びｎ５が０であり、そしてＸ５が単結合の場合には、Ｒ３２は、水素原子ではなく、
    グループＢ：
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）水酸基、
    （ｄ）ニトロ基、
    （ｅ）シアノ基、
    （ｆ）カルボキシル基、
    （ｇ）アミノ基、
    （ｈ）アミド基、
    （ｉ）Ｃ２−６アシル基、
    （ｊ）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
    （ｋ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｌ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
    （ｍ）Ｃ２−６アルキニル基、
    （ｎ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
    （ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （ｑ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アミノカルボニル基、
    （ｒ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
    （ｓ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
    （ｔ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
    （ｕ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    及び
    （ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
    又は
    Ｒ２、Ｒ３及びシクロプロパン環は、一緒になって更に置換されていてもよい縮合環基を形成してもよい）から選択され；

    Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、それぞれ
    （１）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４
    （式中、ｍ２及びｎ２は、同一又は異なって、それぞれ０および１〜６の整数から選択され、Ｘ２は、前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＡ４は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）、
    及び
    （２） −（ＣＨ２）ｍ６−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ３３
    （式中、ｍ６及びｎ６は、同一又は異なって、それぞれ０および１〜６の整数から選択され、Ｘ６は、前記で定義したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３３は、前記で定義したグループＢから選択される置換基である）から選択され；
    又は
    Ａ４及びＲ３３は、一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成してもよく、
    及びＲ３及びＲ４は結合している炭素原子と一緒になって以下の環
    Figure 2007516981
     （式中、ｍ１０は、１〜６の整数から選択される）を形成してもよく、但し、Ｒ３及びＲ４は、同時には水素原子ではなく；

    Ｒ５は、
    （１） −ＣＯ２Ｒ２１、
    （２） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、
    （３） −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、
    （４） −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、
    （５） −ＳＨ、
    （６） −ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１、
    （７） −Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
    （８） −Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２１、
    （９） −ＳＮ２Ｈ２Ｒ２１、
    （１０） −ＳＯＮＨＲ２１、
    （１１） −ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
    （１２） −ＰＯ（ＯＨ）２、
    （１３） −ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ２１、
    （１４） −ＣＨ２ＳＨ、
    （１５） −ＣＨ２ＯＨ、
    （１６） −（ＣＨ２）ｒ１−ＰＯ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｒ２−Ｒ２１、
    （１７） −ＮＨＲ２１、
    （１８） −ＮＨ−ＮＨＲ２１
    及び
    （１９） −（ＣＨ２）ｒ１−Ｒ５０
    から選択され、
    （式中、
    ｒ１及びｒ２は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｒ２１は、
    （１）水素原子、
    （２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
    （３）置換されていてもよいＣ６−１４ アリール−Ｃ１−６アルキル基
    及び
    （４）−（ＣＨ２）ｍ７−Ｘ７−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ３４
    （式中、ｍ７及びｎ７は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ７は、前記で定義されたグループＡから選択されるリンカーであり、Ｒ３４は、以下のグループＣ
    グル−プＣ：
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）水酸基、
    （ｄ）ニトロ基、
    （ｅ）シアノ基、
    （ｆ）カルボキシル基、
    （ｇ）アミノ基、
    （ｈ）アミド基、
    （ｉ）Ｃ２−６アシル基、
    （ｊ）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、
    （ｋ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｌ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
    （ｍ）Ｃ２−６アルキニル基、
    （ｎ）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
    （ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （ｑ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アミノカルボニル基、
    （ｒ）モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
    （ｓ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
    （ｔ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
    （ｕ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    （ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
    （ｗ）前記グループＢから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、
    及び
    （ｘ）前記グループＢから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基）、
    及び
    Ｒ５０は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され；
    又は
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１のＲ２１、Ａ４及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく；

    Ｒ３０及びＲ３１は、同一又は異なって、それぞれ
    （１）−（ＣＨ２）ｍ８−Ｘ８−（ＣＨ２）ｎ８−Ａ６
    （式中、ｍ８及びｎ８は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、Ｘ８は、前記グループＡから選択されるリンカーであり、Ａ６は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）
    及び
    （２）−（ＣＨ２）ｍ９−Ｘ９−（ＣＨ２）ｎ９−Ｒ３６
    （式中、ｍ９及びｎ９は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の範囲の整数から選択され、Ｘ９は、前記グループＡから選択される置換基であり、及びＲ３６は、前記グループＢから選択される置換基である）から選択され、
    又は、Ａ４、Ｒ３６及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく；
    又は、−ＣＯ２Ｒ２１のＲ２１、Ｒ３０及びシクロプロパン環が一緒になって、更に置換されていてもよい縮合環を形成してもよく、
    あるいは更に、Ｒ３０及びＲ３１は結合している炭素原子と一緒になって、以下の環：
    Figure 2007516981
     （式中、ｍ１１は１〜６の範囲の整数である）を形成してもよい｝；又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａ２が、
    Figure 2007516981
     （式中、環Ａ１０は、Ｃ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、更に環Ａ１０は、−（ＣＨ２）ｍ１２−Ｘ１２−（ＣＨ２）ｎ１２−Ｒ３７（式中、ｍ１２及びｎ１２は、同一又は異なり、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ１２は、前記したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３７は、前記したグループＣから選択される置換基である）で表される同一又は異なる１〜５個の基で置換されている）であり、
    あるいは、環Ａ１０及びＡ１は、それらの置換基と一緒になって置換されていてもよい縮合Ｃ６−１４炭化水素環基を形成してもよく、
    Ａ４、Ａ５及びＡ６は、同一又は異なり、それぞれ、
    Figure 2007516981
     （式中、環Ａ１１はＣ３−１４炭化水素環基及び複素環基から選択され、更に環Ａ１１は、−（ＣＨ２）ｍ１３−Ｘ１３−（ＣＨ２）ｎ１３−Ｒ３８（式中、ｍ１３及びｎ１３は、同一又は異なり、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、Ｘ１３は、前記したグループＡから選択されるリンカーであり、及びＲ３８は、前記したグループＣから選択される置換基である）で表される同一又は異なる１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  3. ｍ及びｎが０であり、Ｘが単結合である、請求項２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｍ１及びｎ１が０であり、Ｘ１が単結合である、請求項３に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ２１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１から選択される、請求項４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２１が水素原子である、請求項５に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４である、請求項６に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  8. （１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸、
    （１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    １−（２−｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イル）−エチル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｓ，２Ｒ）−１−｛カルボキシメチル−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−エチルエステル、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−［［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    モルホリン−４−カルボン酸 ２−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−エチルエステル、
    モルホリン−４−カルボン酸 ３−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−プロピルエステル、
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ３−｛（（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−プロピルエステル、
    （１Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−６−フェニル−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−フェニル−２−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フェニル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛メチル−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，７Ｓ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−４−オキソ−７−フェニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，７Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−４−ヒドロキシメチル−７−フェニル−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸、及び
    （１Ｒ＊，７Ｒ＊）−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（１’）：
    Figure 2007516981
    ｛式中、
    Ｒ１は、−Ｗ−Ａ１−Ｗ１−Ａ２
    （式中、
    Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
    （式中、ｍ、ｍ１、ｎ及びｎ１は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｘ及びＸ１は、同一又は異なって、それぞれ、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）−、及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ−から選択され、
    式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基、及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
    ｑは、０及び１〜２の整数から選択され、
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択され；
    Ａ２は、置換されたＣ３−１４ 炭化水素環基及び置換された複素環基から選択される））であり；
    Ｒ２は、
    （１）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ８
    （式中、
    ｒは、０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択され、
    （式中、
    Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＳＯ２Ａ３及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
    Ａ３は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基および置換されていてもよい複素環基から選択される）；
    （２）−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
    （式中、
    ｒは、前記で定義した通りであり、
    Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｒ１４及びＡ３から選択され、あるいは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環基を形成してもよく、
    式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から選択され、
    Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）及びＡ３から選択され、
    式中、Ｒ１５及びＲ１６は同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基及びＡ３から選択され、
    Ａ３は、前記で定義した通りである）；
    及び
    （３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７
    （式中、
    ｒは、前記で定義した通りであり、
    Ｒ１７は、水酸基及び−ＣＯ２Ｒ１８から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基及びＡ３から選択され、
    式中、Ｒ１８は水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ａ３は前記で定義した通りである）
    から選択され；

    Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、それぞれ
    （１）水素原子
    （２）Ｃ１−６アルキル基
    （３）ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基
    及び
    （４）−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４
    （式中、
    ｍ２及びｎ２は、同一又は異なって、それぞれ０及び１〜６の整数から選択され、
    Ｘ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ１−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ１９）−、及び−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＯ−から選択され、
    式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１４ 炭化水素環基、及び置換されていてもよい複素環基から選択され、
    ｑ１は、０及び１〜２の整数から選択され、
    Ａ４は、置換されていてもよいＣ３−１４炭化水素環基及び置換されていてもよい複素環基から選択される）から選択され；

    Ｒ５は、
    （１）−ＣＯ２Ｒ２１、
    （２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１、
    （３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１、
    （４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、
    （５）−ＳＨ、
    （６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２１、
    （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
    （８）−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２１、
    （９）−ＳＮ２Ｈ２Ｒ２１、
    （１０）−ＳＯＮＨＲ２１、
    （１１）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
    （１２）−ＰＯ（ＯＨ）２、
    （１３）−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ２１、
    （１４）−ＣＨ２ＳＨ、
    及び
    （１５）−ＣＨ２ＯＨ
    から選択され、
    式中、
    Ｒ２１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基及び置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基から選択される｝で表される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  10. ｍ及びｎが、０であり、Ｘが単結合である、請求項９に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  11. ｍ１及びｎ１が０である、請求項１０に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ２１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ２１から選択される、請求項１１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２１が、水素原子である、請求項１２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ２−Ｘ２−（ＣＨ２）ｎ２−Ａ４である、請求項１３に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  15. （１Ｓ，２Ｒ）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−イソプロポキシカルボニルアミノスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−４−｛［（１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［ベンジル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ビフェニル−２−イル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２−ベンジル−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ビフェニル−４−イル−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルバモイルメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（２−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジル−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−イソブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミノ］−酢酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３−｛［［１−カルボキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロピル］−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（４−メタンスルホニルアミノカルボニル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ５−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−カルボン酸、
    ２−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ニコチン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛ベンジル−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ２−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    ４−（３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−カルボキシ−２−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロピル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［カルボキシメチル−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
    ４−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−カルボキシ−２−［（３−カルボキシ−ベンジル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−シクロプロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛メチル−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛カルボキシメチル−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ４−（｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    ３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−ピペリジン−４−イル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    ５−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１，１，３，４−テトラオキソ−１λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−アミノスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−アミノ］−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    ３−［（（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−メチルカルバモイル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニル］−シクロプロピル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（３−カルボキシ−プロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−３Ｒ−カルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸、
    ３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（４−オキサリル−ベンジル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（５−カルバモイル−ペンチル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（４−メチルカルバモイル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−［３−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−シクロプロピル｝−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エチル］−アミノ｝−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    ３−｛［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
    １−｛２−［（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−｛（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−［２−（４−メチルカルバモイル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミノ｝−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、
    及び
    ３−（｛（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−カルボキシ−２−フェニル−シクロプロピル）−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
    から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有してなる、医薬組成物。
  17. 有効成分として、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、アグリカナーゼ阻害剤。
  18. 有効成分として、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、ＭＭＰ阻害剤。
  19. ＭＭＰ−１３阻害剤である、請求項１８に記載のＭＭＰ阻害剤。
  20. 有効成分として、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、変形性関節症の予防又は治療剤。
  21. 有効成分として、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してなる、関節リウマチの予防又は治療剤。
  22. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する、変形性関節症の予防又は治療方法。
  23. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する、関節リウマチの予防又は治療方法。
  24. 変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２０に記載の予防又は治療剤。
  25. 関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２０に記載の予防又は治療剤。
  26. 変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２１に記載の予防又は治療剤。
  27. 関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２１に記載の予防又は治療剤。
  28. 変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２２に記載の予防又は治療剤。
  29. 関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２２に記載の予防又は治療剤。
  30. 変形性関節症に対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２３に記載の予防又は治療剤。
  31. 関節リウマチに対する別の治療剤と組み合わせて使用する、請求項２３に記載の予防又は治療方法。
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