JP2014503529A - 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2014503529

［式中、ＺはＮまたはＣＨであり、あるいはＺ（Ｒ１）部分は共有結合で置き換えられ、ｍおよびｎは０、１、２または３であり；ＨＥＴはヘテロアリールであり；ＸはＣＦ３、ハロゲン、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ３またはＣＯＮＨＲ３であり；Ｒ１はＨ、（ＣＨ２）ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ビフェニル；Ｃ（Ｏ）−Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；Ｒ２はＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリールであり、ここで、前記置換基の一部は置換されていてもよく；ＹはＯまたはＳであり；ただし、ＨＥＴが１，３−チアゾールであり、ＸがＣＯＯＨであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がベンジルオキシである化合物は除外する］の化合物、それらの塩または溶媒和物およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、ＭＭＰの活性化が病理機構に関与している疾患の予防または治療における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物の使用にも関する。この態様では、上記除外化合物の使用もまた本発明に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗虚血作用および細胞保護作用を有する治療上有効な新規マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害化合物の使用、ならびにＭＭＰの活性化が病理機構に関与している心疾患および非心疾患を予防および治療するためのそれらの使用に関する。
ＭＭＰは、２５を超える個々のメンバーで構成される亜鉛依存性酵素のファミリーであり、これらのメンバーは様々なＥＣＭ成分に対するin vitroの基質特異性に基づいて特定の種類に分類される。最も重要なものを表Ｉに示す。
Figure 2014503529
 表は非特許文献１からインポートしたものである。
細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の適時の分解は、発生、形態形成、組織修復およびリモデリングの重要な特徴である。分解は、正常な生理学的条件下では正確に調節されるが、調節不全となると、関節炎、腎炎、癌、脳脊髄炎、慢性潰瘍、繊維症などの多くの疾患の原因となる。心筋および血管系の制御されていないＥＣＭリモデリングは、アテローム性動脈硬化症、狭窄、左心室肥大、心不全および動脈瘤などの心血管障害の特徴である。正常プロセスおよび病態生理学的プロセスにおけるＭＭＰの役割は明らかにされており、疾患の一部のリストを表ＩＩに示す。
Figure 2014503529
 表は非特許文献３０からインポートしたものである。
心臓におけるＭＭＰ
正常な心臓では、ＭＭＰは、大部分はいわゆるｐｒｏ−ＭＭＰとして存在し、それらの内因性阻害物質である組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）との複合体として共発現されることが多い（非特許文献３１）。心臓では、ＭＭＰ−２は、普遍的に発現され、正常な心筋細胞だけでなく、内皮、血管平滑筋細胞および繊維芽細胞でも見られる（非特許文献３２；非特許文献３３）。アテローム性動脈硬化症、血管形成(angioplsty)、再狭窄および虚血性心疾患ならびに心不全を含む心血管疾患におけるＭＭＰの病理学的役割についてのリストは増え続けている（非特許文献３２；非特許文献１１；非特許文献３４）。ＭＭＰの薬理学的阻害により正常ラットと高脂血症ラットの両方において心臓保護がもたらされることが示されており、心筋虚血適応によりラット心臓ではニトロソ化ストレスおよびＭＭＰ活性化が減弱することが見出されている（非特許文献３５；非特許文献３４；非特許文献３６）。さらに、ＭＭＰ阻害薬（ＭＭＰＩ）を用いた急性治療により、ラットでは、虚血再潅流障害を減少させ、炎症性サイトカインによって起こる心筋梗塞面積および急性心不全を減少させることが可能である（非特許文献３７）。加えて、ＭＭＰは、細胞内外のいくつかの非細胞外マトリックスタンパク質を標的とすることが示されており、そのようなタンパク質の一部は急性内因性組織保護経路の重要な構成要素である（非特許文献３８）。従って、ＭＭＰは、慢性梗塞および心不全だけでなく、急性心筋梗塞(acute myocardial ion)または全身性炎症によって誘導される急性心不全などの急性心血管疾患と闘うための潜在的標的となった。
癌、関節炎、心血管疾患および他の多くのものなどの徴候を標的とし、過去３０年にわたって臨床候補として６０種近くのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬が追求されてきた（非特許文献３９）。しかしながら、全てのＭＭＰ阻害薬（歯周疾患用のドキシサイクリンを除く）の臨床開発は安全上の理由と有効性の欠如から中止された。急性心血管疾患を標的とするＭＭＰ阻害薬の適用はまだ臨床段階に至っていない。ＭＭＰＩの副作用の大部分が慢性治療中に起こるため、ＭＭＰ阻害薬、特に、選択性ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬の急性適用では、急性心血管疾患を標的とする臨床試験の成功に向けて信頼が得られるかもしれない（非特許文献４０；非特許文献４１）。
急性作用およびマトリックスメタロプロテアーゼの新規標的
敗血性ショック、子癇前症および虚血／再潅流障害などの血管疾患の病理発生におけるＭＭＰタンパク質分解活性の急性作用を暗示する証拠が出てきている。この研究分野はＭＭＰ生物学において新たな領域に相当する。ＭＭＰ−２は、虚血および再潅流障害にさらされている心臓においてトロポニンＩをタンパク質分解により切断することができる（非特許文献４２）。トロポニンＩおよびミオシン軽鎖−１は、細胞外マトリックスとは無関係の、新たに発見されたＭＭＰ−２基質の増え続けるリストの一部であり、各基質によってこのＭＭＰの新規生物学的作用がもたらされる（非特許文献４３）。これらの基質としては、ビッグエンドセリン（非特許文献４４）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（非特許文献４５）および単球走化性タンパク質−３（非特許文献４６）が挙げられる。ＭＭＰ−２は、ケモカイン間質細胞由来因子−１を神経毒性の切断産物へと切断することにより、ＨＩＶ感染マクロファージにおいて神経毒性に介在することも示された（非特許文献４７）。よって、「マトリックスメタロプロテアーゼ」という用語は、これらのプロテアーゼの生物学的活性の全領域を適切に反映していない。
ＭＭＰ阻害薬としてのメチルアミノ−アゾール−カルボン酸誘導体
特許文献１には、ある効果を得るためにヒトの治療方法において使用される、カルボン酸弾頭(carboxylic acid warhead)を含有する三環式化合物ファミリーが記載されている。この場合、前記効果は、変形性関節症、関節リウマチ、敗血症性関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍形成、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、栄養障害性表皮水疱症(dystrophobic epidermolysis bullosa)、炎症応答に至る状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、顎関節疾患(tempero mandibular joint disease)または神経系の脱髄性疾患(demyelating diseases)の緩和；腫瘍転移または外傷性関節損傷後の変性軟骨損失の遅延；アテローム性プラーク破裂からの冠動脈血栓症の減少；あるいは産児制限の改善であり、前記方法は、前記ヒトにおいて少なくとも１種のマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害し、それによって、前記効果を得るのに有効な、ある量の三環式化合物を投与することを含む。
本発明者らのものと関連性のある特許文献１では、２つの極めて類似している構造があると考えられる：
Figure 2014503529
Figure 2014503529
特許文献２には、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の阻害薬であり、それゆえに、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の異常な活性を特徴とする障害または疾患の治療に使用することができる、Ｎ−スルホニル化アルファ酸ヒドロキサマートの構造の新規化合物ライブラリーが記載されている。それに従って、Ｎ−アミノ−スルホニル化アルファアミノ酸ヒドロキサマート化合物は、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３により媒介される障害または疾患の治療に使用することができ、前記発明はまた医薬組成物も提供する。
特許文献３に記載されている発明は、新規シクロプロパン化合物に関する。さらに詳細には、前記発明は、アグレカナーゼ阻害活性もしくはマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害活性を有するシクロプロパン化合物またはその薬学上許容される塩、この化合物を含む医薬組成物、およびその医薬品使用に関する。
特許文献４には、ＭＭＰ−１３阻害薬として有用なイミダゾピリジン化合物が開示されている。前記発明には、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎(peridontosis)、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、鬱血性心不全、多発性硬化症または腫瘍転移の治療に好適なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２，５−ジカロキサミド誘導体の合成および適用が開示されている。
ＡＭＲＩ社(Albany, NY, USA)によって商品化されたスクリーニング化合物（製品コード：（ＡＬＢＨ−０３２０３５６２）があり、この構造は本特許の特許請求の範囲の範囲に入る：２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。この化合物はスクリーニング化合物として販売されたに過ぎず、いずれのタイプの生物学的物質に対しても生物活性は示されていない。
Figure 2014503529
 ＡＬＢＨ−０３２０３５６２
この化合物は、新規化合物に関連する請求項から除外されているが、使用および医薬組成物の請求項には関与している。この化合物は「既知ＡＬＢＨ」として示されている。
国際公開第９６／１５０９６号 国際公開第２００７／１１７９８１号 米国特許出願公開第２０１０／１０５８９４号明細書 国際公開第２００９／１４０１０１号
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本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2014503529
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり、あるいはＺ（Ｒ１）部分は共有結合で置き換えられ、
ｎは０、１、２または３であり
ｍは０、１、２または３であり、
ＨＥＴはヘテロアリールであり；
ＸはＣＦ３、ハロゲン、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ３またはＣＯＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１はＨ、（ＣＨ２）ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ビフェニル（ここで、ｏ、ｐおよびｑは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＺが原子価結合：
Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）；
Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル アリールまたはヘテロアリールである）
である場合にはＲ１は存在せず；
Ｒ２はＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール（ここで、ｒおよびｓは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＹ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
ＹはＯまたはＳであり；
アルキルの各例は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびビフェニルの各例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
ただし、ＨＥＴが１，３−チアゾールであり、ＸがＣＯＯＨであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がベンジルオキシである化合物は除外する］
の化合物、それらの塩および溶媒和物に関する。
上記の化合物および組成物は、ＭＭＰ阻害活性、特に、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３の阻害活性、抗虚血作用ならびに細胞保護作用を有する。
本発明の別の態様は、ＭＭＰの活性化が病理機構に関与している、心疾患および非心疾患の予防および／または治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、上述の疾患の予防および／または治療において特に有用である細胞保護作用を有する。
本発明の別の態様は、ＭＭＰの活性化が病理機構に関与している心疾患および非心疾患の予防および／または治療における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩または溶媒和物にも関する。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を１種以上の通常の医薬補助材料とともに含む医薬組成物にも関する。
上記使用および医薬組成物の場合、化合物の範囲に既知ＡＬＢＨ化合物も包含される（それについて医薬作用は開示されていなかったため）、すなわち、ＨＥＴが１，３−チアゾールであり、ＸがＣＯＯＨであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２はベンジルオキシである化合物は、これらの発明の場合の範囲から除外されない。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はある特定のチアゾール環構造と組み合わせられたカルボン酸弾頭を有するが、これは、これらのタイプの化合物が優れたＭＭＰ阻害活性を有するためである。チアゾール環系の構造活性相関をさらに調査したところ、関連イミダゾール環に基づいた構造には、より広範囲にわたる化学的パラメーターセット、より良好なバイオアベイラビリティおよび選択性の機会があるとわかったため、これらのサブファミリーもまた好ましい実施形態と考えられる。
本明細書において用いられる場合、用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。好適なアリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい実施形態である。
アリール基の場合、「場合により置換されていてもよい」とは、該基が、有機化学においてアリール基の置換に通常用いられる１個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１個以上、例えば、１〜３個、好ましくは、１個または２個の置換基（ハロゲン、ＣＦ３、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基である）を有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、アリールに置換基は存在しない。
好ましい実施形態では、アリール基は、ハロゲンで場合により置換されていてもよいフェニルであり（すなわち、ハロアリール基である）、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ置換フェニルであり、最も好ましくは、４−Ｆ−Ｐｈである。
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、２〜９個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０個の原子の単環、二環式またはベンゾ縮合複素芳香族基を意味する（ただし、該環は隣接する酸素および／または硫黄原子を含まない）。環窒素のＮ−オキシドも含まれる。単環ヘテロアリール基の例はピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例はナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例はインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が考えられ、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。
ヘテロアリール基の場合、「場合により置換されていてもよい」とは、該基が、有機化学においてヘテロアリール基の置換に通常用いられる１個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換ヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１個以上、例えば、１〜３個、好ましくは、１個または２個の置換基（ハロゲン、ＣＦ３、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基である）を有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、ヘテロアリールに置換基は存在しない。
ヘテロアリール基がベンゾ縮合環である場合、前記置換基はフェニル環部分および複素芳香環部分の一方または両方と結合することができ、該ヘテロアリール基はフェニル環部分または複素芳香環部分のいずれかによって該分子の他の部分と結合することができる。
本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルなどの、１〜７個、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキル」という略称は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を有するアルキルに関する。
アルキル基の場合、「場合により置換されていてもよい」とは、該基が、有機化学においてアルキル基の置換に通常用いられる１個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換アルキル基は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１個以上、例えば、１〜３個、好ましくは、１個または２個の置換基（ハロゲン、ＣＦ３およびアルコキシが好ましい置換基である）を有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、アルキルに置換基は存在しない。
「シクロアルキル」とは、３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環系を意味する。好適な単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。従って、「シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。
シクロアルキル基の場合、「場合により置換されていてもよい」とは、該基が、有機化学においてシクロアルキル基の置換に通常用いられる１個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換シクロアルキル基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１個以上、例えば、１〜３個、好ましくは、１個または２個の置換基（ハロゲン、ＣＦ３、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基である）を有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、シクロアルキルに置換基は存在しない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜約６個の炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯの群から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子とを含む非芳香族単環系を意味する。好適な単環式ヘテロシクロアルキルの限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。該ヘテロ原子(hetereoatom)は、好ましくは、１個または２個のＮ原子である。より好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキルはＮ原子を１個だけ含む（ピロリジニル）。
ヘテロシクロアルキル基の場合、「場合により置換されていてもよい」とは、該基が、有機化学においてヘテロシクロアルキル基の置換に通常用いられる１個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１個以上、例えば、１〜３個、好ましくは、１個または２個の置換基（ハロゲン、ＣＦ３、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基である）を有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、ヘテロシクロアルキルに置換基は存在しない。
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
１個の置換基が２個以上の上述の基から構成されている場合、コア構造への結合は最後の基によってなされる。例えば、ジフェニルメトキシ基の場合、コア構造への結合は２個のフェニル基で置換されているメトキシ基の酸素原子によってなされる。他の組合せ基も同様に解釈されるべきである。
好ましい実施形態では、ＨＥＴは、３〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む５〜６員の複素芳香族基である。より好ましい実施形態では、ＨＥＴは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から（好ましくは、ＮおよびＳから）独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員環である。この単環ヘテロアリール基の例はピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。
式（Ｉ）に用いられる記号の好ましい意味は以下の通りである。
ＨＥＴの意味における構造には、ＭＭＰ酵素中の亜鉛原子を配位結合させることができるヘテロ原子が含まれるべきである。より好ましい実施形態では、ＨＥＴはチエニルまたはイミダゾリルである。最も好ましい構造は以下の通りである：
Figure 2014503529
 （ａ）［２，４−チアゾリル］
Figure 2014503529
 （ｂ）［２，４−イミダゾリル］
または
Figure 2014503529
 （ｃ）［２，５−イミダゾリル］
（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル、好ましくは、Ｃ１−３アルキル、より好ましくは、メチルである）。
好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＦ３またはＣＯＯＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、好ましくは、メチルもしくはエチル、より好ましくは、メチルである）である。
Ｒ１の好ましい実施形態は以下の通りである：
ＣＨ２−アリール、好ましくは、ベンジル、
ＣＨ２−ヘテロアリール、好ましくは、ＣＨ２−ピリジニル、
ＣＨ２−ビフェニルまたはＣＨ２−ＣＨ２−ビフェニル、好ましくは、ＣＨ２−ビフェニル、
ジフェニル−メチル、２，２’−ジフェニル−エチル、３，３’−ジフェニル−プロピル、好ましくは、２，２’−ジフェニル−エチル、
Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここで、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルである）；
Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニル、さらに好ましくは、ハロゲン置換フェニル、例えば、４−Ｆ−フェニルである）；
この場合、上記基は、その芳香族部分においてハロゲンで、好ましくは、フッ素で場合により置換されていてもよい（例えば、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６の意味を参照）。
Ｒ２の好ましい実施形態は以下の通りである：
Ｏ−ＣＨ２−アリール、好ましくは、Ｏ−ベンジル、
Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール、好ましくは、Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、
１個または２個のアリール基で、好ましくは、２個のフェニル基で場合により置換されていてもよいＯ−（Ｃ１−６アルキル）、より好ましくは、それはジフェニルメトキシ基であり、
この場合、上記基は、その芳香族部分においてハロゲンで、好ましくは、フッ素で場合により置換されていてもよい。
上記化合物の好ましい実施形態では、ＺはＮであり、ｍおよびｎは１、２または３、より好ましくは、１である。一般に、Ｒ１はこれらの化合物中のＨである。
上記化合物の別の好ましい群では、ＺはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは１、２または３、より好ましくは、１である。一般に、Ｒ１はこれらの化合物中のＨである。
上記化合物の別の好ましい群では、Ｚ（Ｒ１）部分は共有結合を表し（この場合、ＨＥＴ環と、式（Ｉ）の反対側にあるベンゼン環は共有結合によって直接結合されている、すなわち、環間を架橋する原子は存在しない）、ｎは０であり、ｍは０である。
任意の上記の好ましい（有利な）記号の意味は１以上の別の好ましい（有利な）記号の意味と組み合わせることができ、そのように組み合わせることによりさらに有利な実施形態となることははっきり示される（例えば、ＨＥＴ、Ｒ１およびＲ２の意味が好ましい意味の上記リストから選択される化合物が好ましい（有利である）ことは明らかである）。
一般式（Ｉ）は発明した化合物の次の形態を包含する：
塩（特に、薬学上許容される塩）、
溶媒和物（特に、水和物）；
互変異性型；
位置異性型(regioisomeric froms)（特に、立体異性体）、
多形、
プロドラッグ。
本明細書における式（Ｉ）の化合物についての記載は、特に断りのない限り、その塩についての記載を包含すると理解される。本明細書において使用される用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を伴って形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を伴って形成された塩基性塩を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物が、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定されるものではないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、両性イオンは本明細書における用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学上許容される（すなわち、毒性のない、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、等量などのある量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後凍結乾燥を行うことにより生成し得る。
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書において記述したものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）ウンデカン酸塩などが挙げられる。加えて、一般的に、塩基性医薬化合物からの薬学上有用な塩の形成に好適であると考えられている酸も公知である。
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンを伴って形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの物質で四級化されていてもよい。
全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では対応する化合物の遊離形態に相当すると考えられる。
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合および共有結合を必要とする。特定の例において、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合には、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物の互変異性体形態もまた本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物のものを含む）（様々な置換基の不斉炭素によって存在し得るものなど、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む）は本発明の範囲内である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってよく、または、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体との混合であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも等しく適用されるものとする。
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を示し、この薬物前駆体は、対象へ投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を受けて、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物をもたらす。プロドラッグについての考察は、非特許文献４８および非特許文献４９において示されており、これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れる。
一般式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症；（ｉｉ）腫瘍、特に、結腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解；（ｉｉｉ）脳損傷および神経変性；（ｉｖ）関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏を含む炎症性障害；（ｖ）病変発生に虚血および／または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血；（ｖｉ）ＭＭＰ阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のＭＭＰアイソエンザイム、特に、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１３の病的活性化が関与している様々な疾患の予防および／または治療のための新薬であることが確認されている。式（Ｉ）の化合物は、上述の疾患の予防および／または治療において特に有用な細胞保護作用を有する。見出された細胞保護作用は、上記サブポイント（ｖ）で述べた疾患（病変）の場合において特に有用である。
本発明はまた、有効成分としての一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を、１種以上の通常の医薬補助材料とともに含有する医薬組成物（経口、静脈内、局所、皮下および他の公知の投与法に用いる）にも関する。形式上別の目的は、そのような組成物の調製における一般式（Ｉ）の化合物の使用である。適用可能な補助材料は、医薬組成物の調製において一般的に用いられるもの、例えば、担体、希釈剤、ビヒクル、着色剤、着香剤、安定剤、界面活性剤、持続放出性組成物調製用担体などである。さらなる詳細は次の書籍の中に見ることができる：非特許文献５０。
本発明の化合物は、医療法（治療方法）において適用することができ、その方法では、上述の感染、特に、マイコバクテリア性関連疾患の予防および／または治療のために、一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の治療上有効な量がそれを必要とする患者に投与される。「治療上有効な量」とは、適切な患者において所望の治療効果をもたらす、本発明による化合物または組成物の量を記載するものである。「患者」にはヒトおよび動物の両方が含まれる。適用可能な用量の決定は熟練した医療従事者の知識の範囲内である。
実施例１
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１）
Figure 2014503529
 ０．１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物２を参照）と、１ｍｌのメタノールと、１ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液との溶液を１．５時間、６０〜６５℃で撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却した後、２ｍｌの水を加え、その後、メタノールの真空蒸発を行う。次いで(than)、その溶液を１０％塩酸水溶液でｐＨ７．５に酸性化し、クロロホルムで数回抽出する。回収した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：０．１０４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、９２％）
MS (M+1): 464
NMR(DMSO-d6):8.65(1H, m),7.88 (1H,d),7.0-7.5(11H,m),5.08(2H,s),4.11
(2H,s),3.62(2H,s),3.47(2H,s)
実施例２
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物２）
Figure 2014503529
 １５ｍｌの新たに蒸留したアセトニトリルに、０．９７ｇ（３ｍｍｏｌ）［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミン（化合物３を参照）を溶かす。この溶液に０．６２ｇ（３ｍｍｏｌ）２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（入手先：Albany Molecular Res.社ＡＬＢ Ｈ０２１０６４３２）および１．２４ｇ（９ｍｍｏｌ）炭酸カリウムを加えた後、０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）ヨウ化カリウム粉末の添加を行い、得られた混合物を１時間還流する。得られた溶液を冷却し、沈殿した無機物を濾過により除去する。濾液を真空蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶かし、３部の水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物（１．７７ｇ）を、溶出剤としてクロロホルム：メタノール＝５０：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：０．９４ｇ（１．９ｍｍｏｌ、６４％）
MS (M+1): 492
実施例３
［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミン（化合物３）
Figure 2014503529
１．８ｇの４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（８．５ｍｍｏｌ、化合物４を参照）と、１．０６ｇの４−フルオロベンジルアミン（０．９７ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）と、４０ｍｌの無水エタノールとの混合物を８０℃で１６時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、０．３８ｇの水素化ホウ素ナトリウムをおよそ１０分で少量ずつ加え（１０ｍｍｏｌ）、混合物を３５〜４０℃まで温め、その後、３０分、冷却せずにさらに撹拌する。この混合物に１ｍｌの水を加え、さらに１０分間撹拌する。１００ｍｌのクロロホルムおよび１００ｍｌの水を加えた後、これを分離漏斗中で十分に振盪する。次いで(than)、有機層を１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。
収量：２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ、７３％）
MS (M+1): 323
実施例４
４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物４）
Figure 2014503529
 １．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）３−クロロメチルピリジン塩酸塩と、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドとの混合物に、４．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物を２時間７０℃で撹拌する。この混合物を冷却した後、沈殿した無機物を濾去し、溶媒を真空蒸発させる。残渣に水を加え、得られた溶液をクロロホルムにより抽出する。有機層を回収し、合わせ、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルを用いて結晶化させる。
収量：１．５４ｇ（７．２ｍｍｏｌ、７２％）
MS (M+1): 214
実施例５
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを用いてを製造した。
MS (M+1): 463
実施例６
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに１−アミノ−２，２−ジフェニルエタンを用いて製造した。
MS (M+1): 534
実施例７
２−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物７）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造した。
MS (M+1): 339
実施例８
２−［（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを用いて製造した。
MS (M+1): 464
実施例９
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 464
実施例１０
２−［（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１０）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 447
実施例１１
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１１）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。
MS (M+1): 499
実施例１２
２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）（｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１２）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 447
実施例１３
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 446
実施例１４
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１４）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３、実施例２および実施例１の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 446
実施例１５
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］［（４−ビフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１５）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例１に記載したプロセスと同様に、出発材料として化合物３２を用いて製造した。
MS (M+1): 433
実施例１６
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１６）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 474
実施例１７
２−［（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１７）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 475
実施例１８
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１８）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 492
実施例１９
２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）（｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１９）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 475
実施例２０
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（化合物２０）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４、実施例３および実施例２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS (M+1): 474
実施例２１
２−｛［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルアミド（化合物２１）
Figure 2014503529
 ４６３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物５）を２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした。この溶液に４１８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を加えた。この溶液を１時間撹拌した。その後、０．５ｍｌのエチルアミンを（過剰に）加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。水／熱湯での数回の洗浄およびダイゲレーション(digeration)により溶媒を除去し、生成物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール ８／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量：２３５ｍｇ（４６％）。
MS
(M+1)489+1
実施例２２
２−［（｛［４−（ジフェニルメトキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物２２）
Figure 2014503529
 ０．６ｇ（１ｍｍｏｌ）の｛［４−（ジフェニルメトキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミン（化合物２３）と、１５ｍｌのメタノールと、９ｍｌのナトリウムメトキシド（２Ｎメタノール溶液として）との混合物を密封耐圧試験管内で、３５分間１００℃で加熱する。冷却したら、１００ｍｌの０．１Ｎ塩化水素を加え、生成物を、９０ｍｌのクロロホルムを用いて抽出する。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。対応するエステルとオルトエステルの混合物を含有する粗生成物（０．６ｇ）を、３．５ｍｌの４０％水酸化ナトリウム水溶液、１０ｍｌのメタノールおよび６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドと混合して、７０℃で２日間撹拌する。冷却したら、混合物のｐＨを、塩酸を用いて４．５に調整し、酢酸エチルで抽出する。回収した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、溶出剤としてクロロホルム：メタノール＝８：１を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。収量：０．１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、２３％）。
MS(M+1):522
NMR:(MG-261)DMSO
(d6):7.10-7.35 (11H,m),7.02-7.06(1H, m),6.9(2H,dd), 7.35(1H, s),5.11(2H,
s),4.1(2H,s),3.52(2H,s),3.47(2H,s)
実施例２３
｛［４−（ジフェニルメトキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミン（化合物２３）
Figure 2014503529
 ４−フルオロ−ベンジルクロリド（０．２４ｍｌ）を、０．８８ｇ（２ｍｍｏｌ）の｛［４−（ジフェニルメトキシ）フェニル］メチル｝（｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝）アミン（化合物２４）と、２０ｍｌのクロロホルムと、０．５６ｇの炭酸カリウムとの溶液に加え、混合物を６５℃で６日間撹拌する。この混合物をクロロホルムで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去し、粗生成物を、溶出剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ、２８％）
MS(M+1):546
実施例２４
｛［４−（ジフェニルメトキシ）フェニル］メチル｝（｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝）アミン（化合物２４）
Figure 2014503529
 ０℃の３０ｍｌのジクロロメタン中３．９８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｃ−ブチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メヒル｝カルバマートの溶液に、２１ｍｌの１６％塩酸／酢酸エチル溶液を加え、反応混合物を室温で半時間撹拌する。その後、この溶液を最初の半量になるまで真空蒸発させ、６０ｍｌのジエチルエーテルを加える。沈殿した結晶を濾別し、真空デシケーター内で水酸化ナトリウムで乾燥させる。
乾燥させたアミノイミダゾール生成物を６０ｍｌのエタノールに溶かし、ｐＨを、２Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液を用いて６〜６，５に調整し、４，３２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（ジフェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２５）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌する。冷却したら、０．６６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。続いて、その混合物を３０分間室温で撹拌し、３ｍｌの水を加えて残留する水素化ホウ素を除去し、１０分撹拌し、その間に反応が完了する。１８０ｍｌのクロロホルムを添加したら、混合物を１８０ｍｌの水で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲルと溶出剤としてクロロホルム：メタノール＝２０：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：４．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ、６３％）
MS(M+1):438
実施例２５
４−（ジフェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２５）
Figure 2014503529
 ９．８８ｇ（４０ｍｍｏｌ）のブロモ−ジフェニルメタンと、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、１６．８ｇの炭酸カリウム粉末と、５．３６ｇ（４４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドとの混合物を９０℃で１６時間撹拌する。冷却したら、沈殿した無機塩を濾過により除去し、得られた溶液を蒸発乾固させる。残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、水および５％水酸化ナトリウム水溶液で順次連続的に、さらに水で２回連続洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣を少量の酢酸エチルに溶かす。少量のヘキサンを添加すると、生成物は結晶化した。
収量：７．０ｇ（２４ｍｍｏｌ、６１％）。
実施例２６
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミン（化合物２６）
Figure 2014503529
 ｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミン（化合物２７、２４０ｍｇ）を５ｍｌの乾燥メタノールに溶かした。その溶液に１ｍｌの２Ｎ ＮａＯＭｅ ＭｅＯＨ溶液を加えた後、０．５ｍｌのＭｅＩを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を蒸発させた後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、白色の結晶として標題の化合物を得た。収量：１８５ｍｇ（８３％）。
MS(M+1):484
実施例２７
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミン（化合物２７）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例２５、実施例２４および実施例２３の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例２５のブロモ−ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。
MS(M+1):470
実施例２８
２−［（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２８）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例４および実施例３の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例４の３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例３の４−フルオロベンジルアミンの代わりに２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（Otava chemicalsから市販）を用いて製造した。
MS(M+1):382+1
実施例２９
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝）アミン（化合物２９）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例２５および実施例２４の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例２５のブロモ−ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。
MS(M+1):362
実施例３０
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物３０）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例２５、実施例２４、実施例２３および実施例２２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例２５のブロモ−ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。
MS(M+1):446
実施例３１
２−［（｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物３１）
Figure 2014503529
 本化合物は、実施例２５、実施例２４および実施例２２の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例２５のブロモ−ジフェニルメタンの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。
MS(M+1):339
実施例３２
２−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物３２）
Figure 2014503529
 本化合物は、化合物４、化合物３、化合物２の一連の反応に記載したプロセスと同様に、４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物３）の代わりにビフェニル−４−カルバルデヒドを用いて製造した。
MS:(M+1):461
実施例３３
２−｛［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−メチル｝チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物３３）
Figure 2014503529
 ２−［（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２８、３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム粉末を加え、得られた懸濁液に、２ｍｌのＤＣＭ中１７６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリドの溶液を室温で滴下した。この溶液を２時間撹拌した。固体を濾別し、固体残渣をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相を水でさらに洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）により精製した。収量：２８０ｍｇ（６０％）。
MS(M+1):508+1
実施例３４
２−｛［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−（４−フルオロベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物３４）
Figure 2014503529
 ２−［（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２８、３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム粉末を加え、得られた懸濁液に、２ｍｌのＤＣＭ中１５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドの溶液を室温で滴下した。この溶液を２時間撹拌した。固体を濾別し、固体残渣をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相を水でさらに洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）により精製した。収量：２８０ｍｇ（５２％）。
MS(M+1):490+1
実施例３５
２−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物３５）
Figure 2014503529
 １３．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンを４５ｍｌの１５重量％酢酸ナトリウム水溶液に溶かした。これを９０℃で３０分間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、２２７ｍｌのメタノールと６０ｍｌ（ｃｃ．）のアンモニア水の混合物に予め溶かした、５．８５ｇ（４５ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロパナールを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。その後、メタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水でさらに洗浄した。この有機相を乾燥させ、最初の量の約１０％になるまで蒸発させた。沈殿した生成物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。収量：９．３ｇ（８６％）。
MS:(M+1):241
実施例３６
２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物３６）
Figure 2014503529
 １１．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のナトリウムを４００ｍｌのメタノールに溶かした。この溶液に６ｇ（２８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例３５）を加えた。この溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、１５０℃に一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、１０％ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨを６とした。その溶液を蒸発乾固させる。その残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出後、水相中に生成物が認められたため、水相を蒸発乾固させ、残渣をＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、生成物が８４５ｍｇで得られた（収率：１４％）。
MS:(M+1):217
実施例３７
２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物３７）
Figure 2014503529
 １１．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のナトリウムを４００ｍｌのメタノールに溶かした。この溶液に６ｇ（２８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例３５）を加えた。その溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、１００℃に一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、１０％ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨを６とした。その後、水の添加により沈殿した生成物を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥させ、２．４１ｇの目的生成物を得た（収率：３７％）。
MS:(M+1):231
実施例３８
（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物３８）
Figure 2014503529
 ２３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを５ｍｌのピロリジンに溶かした。その溶液を一晩還流した。その後、水の添加により沈殿した生成物を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥させ、１９５ｍｇの目的生成物を得た（収率：７１％）。
MS:(M+1):270
MS:(M+1):270
実施例３９
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物３９）
Figure 2014503529
 １３．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンを８．１８ｇの１５ｗ％（重量％）酢酸ナトリウム水溶液に溶かした。これを９０℃で３０分間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、２２７ｍｌのメタノールと６０ｍｌ（ｃｃ．）のアンモニア水の混合物に予め溶かした、４．７７ｇ（４５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。その後、メタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水でさらに洗浄した。この有機相を乾燥させ、最初の量の約１０％となるまで蒸発させた。沈殿した生成物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。収量：１０．７ｇ（９９％）。
MS(M+1):213
実施例４０
２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４０）
Figure 2014503529
 ２．３４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のナトリウムを８０ｍｌのメタノールに溶かした。この溶液に１．２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例３８）を加えた。この溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、１５０℃に一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、１０％ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨを６とした。この溶液を蒸発乾固させる。その残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：５８０ｍｇ（２４％）。
MS(M+1):189
試験例
試験例１
種々のＭＭＰアイソフォームを阻害する化合物１のin vitroの薬理学的有効性
ＭＭＰ活性アッセイは以下のように行った：ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３の触媒ドメインを大腸菌(E. coli)で封入体として発現させ、その後、リフォールディングおよび精製を行った。本活性アッセイでは酵素の品質を既知阻害薬であるイロマスタット（ＧＭ６００１）を用いて確認した。
活性アッセイのプロトコール：
基質（Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）の原液をＤＭＳＯにより６ｍＭの濃度で調製した。アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．００５％Ｂｒｉｊ−３５）中でアッセイを実施した。全てのアッセイにおけるＤＭＳＯ終濃度は１．０％であった。使用した基質濃度は３．３３μＭであった。アッセイは３７℃で実施した。基質切断によって起こる蛍光変化を、Ｗａｌｌａｃ １４２０マイクロプレートリーダーにて、励起３４０ｎｍおよび発光波長４０５ｎｍを用いて検出した。反応混合物を阻害薬とともに３０分間プレインキュベートした。ＭＭＰ基質の添加により反応を開始させ、６０分後に蛍光強度変化を測定した。得られた蛍光値を正規化し、％阻害値を計算した。３倍希釈法を用いて６つの濃度点から用量反応曲線を作成し、各濃度点は二反復で決定した。用量反応曲線からＩＣ５０値を計算した。図１〜４に、ＭＭＰ１、−２、−９、−１３活性それぞれに関する、化合物１およびイロマスタットの用量反応曲線を示している。表１には、ＭＭＰ１、−２、−９、−１３に関し、化合物１およびイロマスタットについて決定されたＩＣ５０をまとめ、表２には、本特許に記載した他の化合物について決定されたＭＭＰ阻害を示している。種々のＭＭＰアイソエンザイム(MMP isoenyzmes)に関する化合物の選択性は表１および表２に示されている。
（図１）
Figure 2014503529
（図２）
Figure 2014503529
（図３）
Figure 2014503529
（図４）
Figure 2014503529
Figure 2014503529
Figure 2014503529
試験例２
新規ＭＭＰ阻害薬の毒性
ＭＭＰに対する阻害効果の他に、本発明者らは選択した化合物の細胞毒性を検討した。これらの測定は２つの細胞株で並行して行った。一方の細胞株は正常ヒト繊維芽細胞株ＭＲＣ−５であり、もう一方の細胞株はヒト結腸腫瘍細胞株ＨＣＴ１１６であった。細胞の生存率は、アラマーブルーを用いてモニタリングした。この色素は細胞によって還元を受けるため、生細胞の数に比例して蛍光シグナルの増加がもたらされる。細胞を試験化合物の希釈物とともに４８時間インキュベートし、その後、それらにアラマーブルーを４時間加えた。その後、Ｗａｌｌａｃ １４２０マイクロプレートリーダーにより、励起５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍを用いて蛍光変化を検出した。化合物について、６つの濃度と各濃度につき二反復のポイントを用いてＩＣ５０値を決定した。化合物についてのＩＣ５０値を下の表３にまとめる。
Figure 2014503529
試験例３
ＭＭＰ阻害薬の有効性をスクリーニングするためのin vitroのザイモグラフィーアッセイ
ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９酵素はラット心臓およびラット脾臓から単離し、使用したヒト、組換え型ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１３酵素は市販のものであった。ＭＭＰ−２、−９、−１３酵素は、電気泳動により、２ｍｇ／ｍｌのブタ皮膚由来ゼラチン(Sigma Aldrich)と共重合させた８％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上、非還元性条件下で分離し、一方、ＭＭＰ−１は同じ条件下で２ｍｇ／ｍｌのカゼイン(Sigma Aldrich)と共重合させた８％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離した。ＭＭＰ−１プロフォームの活性化はトリプシンによって行った。ＭＭＰ−１３の場合には、酵素活性化のためにｐ−アミノフェニル水銀(II)アセタート（ＡＰＭＡ）を３７℃で３０分間使用した。電気泳動後、２．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００中で撹拌しながらゲルを洗浄し、その後、ＭＭＰ阻害薬を含むまたは含まない酵素インキュベーションバッファー（５ｍＭ ＣａＣｌ２、２００ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）中で２０時間３７℃でインキュベートした。ザイモグラフィーゲルをクマシーブリリアントブルーＲ−２５０により染色し、脱色した。ゼラチンおよびカゼインザイモグラムをスキャニングした。ＭＭＰ活性は青色背景に白色ゾーンとして検出され、ゲル中の明瞭なバンドがデンシトメトリーにより定量することができる。得られた密度値を測定し、％阻害値を計算した（非特許文献３０）。下表に、ＭＭＰ１、−２、−９、−１３に関し、種々のＭＭＰ阻害薬について決定されたプレスクリーニング阻害値をまとめた。
Figure 2014503529
Figure 2014503529
Figure 2014503529
Figure 2014503529
Figure 2014503529
（図５）
Figure 2014503529
試験例４：
低酸素および再酸素化に曝された心筋細胞におけるＭＭＰ阻害薬分子の細胞保護作用
この実施例では、模擬虚血および再潅流中にＭＭＰ阻害薬が存在することにより、模擬虚血および再酸素化に曝されたラット心筋細胞において直接細胞保護作用がもたらされることを示す。
新生仔ラット心臓を消化し、単離された心筋細胞を２４ウェルプラスチックプレートに１０５細胞密度で播種した。ＣＯ２インキュベーター内で５％ＣＯ２／９５％空気の加湿雰囲気中３７℃で、コンフルエントに達するまで細胞を維持した。処置には３日目の培養物を使用した。細胞は酸素正常状態または模擬虚血の条件下に保った。すなわち、増殖培地を酸素正常状態または低酸素状態の溶液に変え、それぞれ、詳細に記載されている通り、９５％空気／５％ＣＯ２または９５％Ｎ２／５％ＣＯ２下、３７℃で４時間細胞をインキュベートした（非特許文献５１）。陽性対照であるイロマスタット(ilomastate)（０．５μＭ）および種々の有効濃度（前の試験例で決定されたＥＣ５、ＥＣ１０、ＥＣ２０およびＥＣ５０）のＭＭＰ阻害薬を酸素正常状態または模擬虚血中に適用し、再酸素化中にも適用した。ビヒクルはＤＭＳＯであった。細胞生存率は、記載されている通り、カルセインＡＭ蛍光染色後に決定した（非特許文献５２）。細胞に細胞膜浸透化処理を行うためのジギトニン処理後、プロピジウムヨード蛍光染色を用いることにより総細胞数を決定した（非特許文献５３）。
ＭＭＰ阻害化合物は心筋細胞において用量依存的直接細胞保護作用を及ぼした（表９）。陽性対照であるイロマスタットはビヒクル処置細胞(vehicle-treted cells)に比べておよそ１２０％の細胞保護作用を及ぼした。
Figure 2014503529
 細胞保護作用は、ビヒクルであるＤＭＳＯに対する％細胞生存率として表す。*ｐ＜０．０５は細胞生存（すなわち、細胞保護作用）の有意な増加を示している。＃ｐ＜０．０５は細胞生存の有意な減少を示している。
試験例５
ラット心臓における心筋虚血／再潅流障害に対する化合物１の効果
この実施例では、虚血前および再潅流中に投与されたＭＭＰ阻害薬の存在が、梗塞面積を変化させ、単離ラット心臓における虚血／再潅流障害に影響を及ぼすことを示す。
雄ウィスターラットをジエチルエーテルで麻酔し、ヘパリン（５００Ｕ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、心臓を単離した。心臓を３群に割り当てた：（ｉ）ＤＭＳＯ対照群ならびに（ｉｉ）化合物１（１μＭ）処置群および（ｉｉｉ）化合物１（１０μＭ）処置群。阻害薬の原液をＤＭＳＯにより調製した。全てのアッセイにおけるＤＭＳＯ終濃度は０．１％であった。ランゲンドルフ法により一定圧力（１００Ｈ２Ｏｃｍ）で２０分間３７℃で心臓へ潅流させ、その後、心臓を３０分間、全虚血状態とし、続いて、１２０分の再潅流を行った。ＤＭＳＯおよび阻害薬をクレブス・ヘンゼライトバッファーに溶かし、虚血開始前に２０分間（前処置）と再潅流の最初の３０分間だけ投与した（図６）。再潅流終了時に、トリフェニルテトラゾリウムクロリド染色により梗塞面積（ＩＳ）を画定した（非特許文献５４）。
別の実験では、５μＭ終濃度の既知ＡＬＢＨ−化合物の心臓保護作用を検証するために、心臓へ潅流させた。上記と同じプロトコールを用いた。既知ＡＬＢＨ−化合物では、ビヒクルに対して、心筋ＩＳを７２．０１±４．９６％減少させることができた。
虚血前および再潅流中に投与された化合物１またはＤＭＳＯによって、心筋ＩＳは用量依存的に減少した（図７）。これらの所見により、虚血後のＭＭＰ放出を防ぎ、心虚血／再潅流障害を大幅に減少させ、急性心筋梗塞から保護する新しい潜在的治療法を明確にすることができる。
（図６）
Figure 2014503529
（図７）
Figure 2014503529
要約すれば、上に示した新規化合物および既知ＡＬＢＨ化合物は、対照化合物であるイロマスタットの選択性と比べて、種々のＭＭＰアイソエンザイムの阻害において有意に高い選択性を示す。化合物１は、例えば、ＭＭＰ２に対して高い選択性があるが、ＭＭＰ９を逃し、ＭＭＰ１およびＭＭＰ１３に対しては中等度の阻害を示す。ＭＭＰ２に対して選択的な化合物１は、梗塞面積を有意に減少させた。新規化合物および既知ＡＬＢＨ化合物のＭＭＰ阻害能は対照化合物であるイロマスタットよりも低いが、最新の文献によれば、一部の病変の治療には特定ＭＭＰの中等度の阻害で十分である、例えば、下の参照文献１５に記載のとおり急性心筋梗塞の治療はＭＭＰ２のわずか２０％の阻害によるものである。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2014503529
     ［式中、
    ＺはＮまたはＣＨであり、あるいはＺ（Ｒ１）部分は共有結合で置き換えられ、
    ｎは０、１、２または３であり
    ｍは０、１、２または３であり、
    ＨＥＴはヘテロアリールであり；
    ＸはＣＦ３、ハロゲン、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ３またはＣＯＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ１はＨ、（ＣＨ２）ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ビフェニル（ここで、ｏ、ｐおよびｑは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＺが原子価結合：
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）；
    Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル アリールまたはヘテロアリールである）
    である場合にはＲ１は存在せず；
    Ｒ２はＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール（ここで、ｒおよびｓは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＹ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
    ＹはＯまたはＳであり；
    アルキルの各例は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびビフェニルの各例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    ただし、ＨＥＴが１，３−チアゾールであり、ＸがＣＯＯＨであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がベンジルオキシである化合物は除外する］
    の化合物、それらの塩またはの溶媒和物。
  2. ＨＥＴが、３〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む、場合により置換されていてもよい５〜６員の複素芳香族基である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  3. ＸがＣＦ３またはＣＯＯＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、好ましくは、メチルもしくはエチルである）である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ１が、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ビフェニルまたはＣＨ２−ＣＨ２−ビフェニル、ジフェニル−メチル、２，２’−ジフェニル−エチル、３，３’−ジフェニル−プロピル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここで、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールである）およびＳ（Ｏ）２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールである）の群から選択され、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ２が、Ｏ−ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール、１個または２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＯ−（Ｃ１−６アルキル）の群から選択され、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  6. ＹがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  7. ＨＥＴが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員の複素芳香族基であり；
    ＸがＣＦ３またはＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１はＨまたはＣ１−３アルキルである）であり；
    Ｒ１がＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ビフェニルまたは２，２’−ジフェニル−エチルであり、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよく；
    Ｒ２がＯ−ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール、ジフェニルメトキシであり、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. ＨＥＴが、
    Figure 2014503529
    Figure 2014503529
     または
    Figure 2014503529
     （式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルである）であり；
    ＸがＣＦ３、ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１はＨまたはメチルもしくはエチルである）であり；
    Ｒ１がベンジルまたはＣＨ２−ピリジニルであり、ここで、前記基は、フッ素で場合により置換されていてもよく、
    Ｒ２がＯ−ベンジルまたはＯ−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここで、前記基は、フッ素で場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. ＭＭＰの活性化が病理機構に関与している疾患の予防または治療で使用するための、一般式（Ｉ）：
    Figure 2014503529
     ［式中、
    ＺはＮまたはＣＨであり、あるいはＺ（Ｒ１）部分は共有結合で置き換えられ、
    ｎは０、１、２または３であり
    ｍは０、１、２または３であり、
    ＨＥＴはヘテロアリールであり；
    ＸはＣＦ３、ハロゲン、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＣＯＯＲ３またはＣＯＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ１はＨ、（ＣＨ２）ｏ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ビフェニル（ここで、ｏ、ｐおよびｑは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｚが原子価結合：
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）；
    Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル アリールまたはヘテロアリールである）；
    である場合にはＲ１は存在せず；
    Ｒ２はＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール（ここで、ｒおよびｓは１、２または３である）、または１個もしくは２個のアリール基で場合により置換されていてもよいＹ−（Ｃ１−６アルキル）であり；
    ＹはＯまたはＳであり；
    アルキルの各例は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびビフェニルの各例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい］
    の化合物、その塩または溶媒和物の使用。
  10. 前記疾患が、（ｉ）心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症；（ｉｉ）腫瘍、特に、結腸癌、卵巣癌、肺癌、胃癌および乳癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解；（ｉｉｉ）脳損傷および神経変性；（ｉｖ）関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏および歯周炎を含む炎症性障害；（ｖ）病変発生に虚血および／または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血；（ｖｉ）ＭＭＰ阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のＭＭＰアイソエンザイムの病的活性化が病理機構に関与している疾患の群から選択される、請求項９に記載の使用。
  11. 請求項９に記載の化合物を１種以上の通常の医薬補助材料とともに含む、医薬組成物。
  12. ＭＭＰの活性化が病理機構に関与している疾患の予防または治療における、請求項９に記載の化合物の使用。
  13. 前記疾患が、（ｉ）心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症；（ｉｉ）腫瘍、特に、結腸、卵巣、肺、胃および乳房の癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解；（ｉｉｉ）脳損傷および神経変性；（ｉｖ）関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏および歯周炎を含む炎症性障害；（ｖ）病変発生に虚血および／または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血；（ｖｉ）ＭＭＰ阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のＭＭＰアイソエンザイムの病的活性化が病理機構に関与している疾患の群から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. 細胞保護のための、請求項９に記載の化合物の使用。
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