DE19829964A1

DE19829964A1 - Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19829964A1
Application number: DE1998129964
Authority: DE
Inventors: Uwe Ries; Iris Kauffmann; Norbert Hauel; Henning Priepke; Herbert Nar; Jean Marie Stassen; Wolfgang Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-07-04
Filing date: 1998-07-04
Publication date: 2000-01-05
Also published as: ZA200007624B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazole der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, A, Ar und B wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine der im Anspruch 1 erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Benzimidazole der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti thrombotische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent haltende Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine C_1-3-Alkyl gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei ein Alkyl substituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycar bonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)- amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkyl aminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocar bonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbo nyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 1,3-Di-(C_1-3-al kyl)-3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)- 3-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocar bonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)-3-(C_1-3-alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-pipera zinogruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycar bonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl amino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl aminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_1-3-Alkanoyl- hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein können, darstellen,
eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch, eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Amino carbonyl- oder C_1-3-Alkylaminocarbonylgruppe,
eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ein vorstehend erwähnter Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkanoylamino-, C_1-3-Al kylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Al kyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierten Imidazolonring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkanoylamino-, C_1-3-Al kylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Al kyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridin ring ankondensiert sein kann, oder
eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, dar stellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Amino-C_3-5-cycloalkylen gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebenen falls durch eine Carboxy- oder C_1-3Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-4Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine (R₃NR₅)-CO-C_1-3-alkyl- oder (R₃NR₅)-CO-C_1-3-cycloalkylgruppe, wobei die (R₃NR₅)-CO-C_1-3-alkylgruppe im Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocar bonylgruppe substituiert ist und die (R₃NR₅)-CO-C_3-5-cycloalkyl gruppe im Cycloalkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbo nyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl amino-, Carboxy-C_1-3-alkylcarbonylamino- oder C_1-3-Alkoxycarbo nyl-C_1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist oder eine Me thylengruppe des Cycloalkylteiles durch eine mit einer Carb oxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy- C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylcarbonyl- oder C_1-3-Alkoxyiminomethylengruppe substituierten Iminogruppe er setzt ist, wobei in einem der vorstehend erwähnten C_4-5-Cyclo alkyleniminogruppen zusätzlich eine zu der Iminogruppe benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R₃ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn ten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein.

Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Hydroxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_2-4-Alkanoyl- und C_1-8-Alk oxycarbonylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_5-16-Alkanoylgruppe wie die Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_9-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phe nyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phe nylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy- C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_dCO-O-(R_eCR_f)-O-CO-Gruppe, in der
R_d eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_e ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_f ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
in Betracht.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejeni gen, in denen

in der
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disub stituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine C_1-3-Al kylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei ein Al kylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alk oxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy- C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxycarbony-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe dar stellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkyl hydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino- oder C_1-3-Alkyliden gruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen,
eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Al kylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-, C_2-4Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ein vorstehend erwähnter Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Al kylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkyl amino- oder Di-(C_1-3-Al kyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierten Imidazolonring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkyl amino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann, oder
eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, dar stellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Amino-C_3-5-cycloalky lengruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebe nenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkyl substituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die über zwei be nachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe dar stellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Me thylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Al kylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-, C_2-4-Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Ethyl gruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei ein vorstehend erwähnter Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe oder in 2-Stellung durch eine Amino- oder C_2-4-Alkan oylaminogruppe substituiert sein kann,
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazolon ring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridin ring ankondensiert sein kann, oder
eine Azetidinylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe substituierte Aminocyclopropylen gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebenen falls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Methylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Cyclopentanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte C_1-3-Al kylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine R₁-CO-cyclopropylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carb oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxmethoxy-, C_1-3-Alkoxy carbonylmethoxy-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)- aminomethyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl)-aminomethylgruppe substituiert sein kann, dar stellt,
eine R₂-CX-cyclopropylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X eine C_1-3-Alkoxyiminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Pyr rolidinocarbonylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_2-4-Alkanoylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Ethyl gruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei ein vorstehend erwähnter Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe oder in 2-Stellung durch eine Amino- oder C_2-4-Alkan oylaminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazolon ring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolonringe über zwei benach barte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankonden siert ist, oder
eine Azetidinylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Methylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Cyclopentanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte C_1-3-Al kylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine R₁-CO-cyclopropylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, wobei der Methylsubsti tuent gleichzeitig durch eine Carboxymethyl-, C_1-3-Alkoxycar bonylmethyl-, Carboxmethoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy-, N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)-aminomethyl- oder N-Methyl-N- (2-C_1-3-alkoxycarbonyl)-aminomethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine R₂-CX-cyclopropylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X eine Methyloxyiminogruppe, die im Methylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, dar stellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom und
R₄ eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte n-C_2-3-Alkylgruppe, eine Carboxymethylen carbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylencarbonylgruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Ethylgruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei der vorstehend erwähnte Ethylsubstituent gleichzeitig in 2-Stellung durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino- oder C_2-4-Al kanoylaminogruppe substituiert sein kann, oder
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazolon ring, wobei der Alkylsubstituent endständig durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert und zusätz lich an die vorstehend erwähnten Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
A = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol,
B = (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-[(pyri din-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol,
C = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimi dazol,
D = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi dazol und
E = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4, 5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol
sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgen den Verfahren:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen be deuten.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethyl ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs mittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwi schen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kon densationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essig säureanhydrid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder gegebenen falls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert.-butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchge führt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Ni tro-verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HO-CO-A-B-Ar-CN (III),

in der
Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Acylie rung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten ent sprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.

Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, kann an schließend in ein entsprechendes Oxim der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-hydrazinogruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen, übergeführt werden oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine R₂-CO-C3_1-5-cycloalkylengruppe enthält, kann anschließend mit einer entsprechenden Phosphonoverbindung in eine entspre chende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkylidengruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellt, überge führt werden oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, kann an schließend mit einem entsprechenden Isocyanat in eine entspre chende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl gruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, kann an schließend mit einem entsprechenden Acrylsäureester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der min destens einer der Reste R₃ oder R₄ eine 2-(C_1-3-Alkoxycarbonyl)- ethylgruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, kann anschließend mit einem entsprechenden Dihalogenalkan in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ zusammen mit dem da zwischen liegenden Stickstoffatom eine C_3-7-Cycloalkylenimino gruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, darstellen, übergeführt werden.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkoxyiminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Toluol, Etha nol, Isopropanol oder Xylol und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb, Natrium sulfat oder Calciumchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkylidengruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wird vorzugsweise unter Schutzgas in einem Lösungsmittel wie Tetra hydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Diethylether oder Dime thylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat, Natriumethylat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen -25° und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -15° und der Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ eine C_1-3-Alkoxycarbon yl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe darstellt, wird zweckmäßiger weise mit einem entsprechenden Isocyanat vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ eine 2-(C_1-3-Alkoxycar bonyl)-ethylgruppe darstellt, wird mit einem entsprechenden Acrylsäureester vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Metha nol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsge misches, durchgeführt.

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, darstel len, wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Dihalo genalkan vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol- oder Isopropanol in Gegenwart einer Base wie Natrium carbonat bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Z₃ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R₆NR₇ (V),

in der
R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge führt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Ni trils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lö sungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a' eine Aminocarbonyaminogruppe, die in 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, mit einem Kondensationsmittel.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub stituiert ist:Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs er wähnt definiert ist oder R_a wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a" und R_c' die für R_a und R_c eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie ein gangs erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydrolyse, Be handeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno lyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidino gruppe überführbare Gruppe darstellt und R_a wie eingangs er wähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_a wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituierte Amidinogruppe darstellt. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.-Butyl ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der Formel VIII beispielsweise die tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-To luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphos phorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel VIII beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethyl ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alk oxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist:Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

Z₄ - R₈ (X),

in der
R₈ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetoni tril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethyl sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrium hydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch an schließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidino verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hy droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels kata lytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carb oxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silber karbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhy droxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigne ten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Tempera turen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor zugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem ent sprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions beschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo nat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc. 141, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, VI, VII, VIII und IX durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Ver bindung gemäß Verfahren a) und erforderlichenfalls anschlie ßende Reduktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitrogruppe, Acylierung, Amidierung und/oder Halogenierung.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Form 75512 00070 552 001000280000000200012000285917540100040 0002019829964 00004 75393el I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid,
B = (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid,
C = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimi dazol-hydrochlorid,
D = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid und
E = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:

Material

- Plasma, aus humanem Citratblut,
- PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298),
- Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
- Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar burg (ORWH 60/61),
- Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung

Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut ver träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben wirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitro-phenylyl)-1-cyclopropancarbonsäure

Zu 350 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portions weise 50.0 g (0.21 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbon säure gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 58.5 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

b. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl-1-cyclopropancarbonsäure

20.0 g (0.083 Mol) 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropan carbonsäure und 100 ml Methylaminlösung (40%ig in H₂O) werden in einem Druckgefäß fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Der Inhalt wird zur Trockene eingedampft, in Wasser gelöst und mit Eises sig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (93% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-N-me thyl-anilin

2.4 g (0.01 Mol) 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-1-cyclopro pancarbonsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (0.01 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-Tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 0.7 g (0.01 Mol) Pyrrolidin und 1.1 g (0.01 Mol) N-Methyl-morpholin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestil liert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 1.8 g (61% der Theorie),
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-me thyl-anilin

1.8 g (6.2 mMol) 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]- 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 40 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 4 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. An schließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 1.6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

e. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophe nyl)aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-car bonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

f. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbony)cyclopropyl]-benzimidazol

1.7 g (0.004 Mol) 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]- 2-(4-cyanophenyl)aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin werden in 7 ml Eisessig 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird ge trocknet, eingedampft und anschließend an Kieselgel chromato graphiert, wobei mit Methylenchlorid + 2 bis 3% Methanol elu iert wird.
Ausbeute: 1.0 g (62% der Theorie),
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

g. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

1.0 g (2.5 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol wer den in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abde stilliert, der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 2.3 g (25 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylen chlorid/Methanol (7 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 700 mg (62% der Theorie),
R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₆O × HCl (416.54/453.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 417

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₂N₆O × HCl (444.59/481.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445
(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 57% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₀N₆O × HCl (430.56/467.93)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431
(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 32% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 2 : 1 : 0.25)
C₂₅H₃₁N₇O × HCl (445.58/482.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446
(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2,3-dihydroindolin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₈H₂₈N₆O × HCl (464.58/501.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 465
(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((2-ethoxy carbonylethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimida zol-hydrochlorid
Ausbeute: 85% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₀H₃₈N₆O₃ × HCl (530.67/567.13)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 531
(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((2-ethoxy carbonylethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₉H₃₆N₆O₃ × HCl (516.64/553.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
(M+2H)⁺⁺ = 259
(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(N-(2-eth oxycarbonylethyl)-methylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbo nyl]cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₃₁H₄₁N₇O₃ × HCl (559.72/596.18)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 560
(M+2H)⁺⁺ = 280.6
(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(2-ethoxy carbonylmethyloxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopro pyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Eisessig)
C₂₉H₃₆N₆O₄ × HCl (532.66/569.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533
(M+2H)⁺⁺ = 267

Beispiel 2 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentylcar bonyl-3-chlor-n-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid a. (4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclcpropyl]-chlorbenzol

2.4 g (0.1 Mol) Magnesiumspäne werden in 10 ml Ether suspen diert. Nach Zugabe von einer Spatelspitze Jod werden 14.9 g (0.1 Mol) Bromcyclopentan in 40 ml Ether langsam zugetropft, wobei am Anfang durch leichtes Erwärmen die Reaktion gestartet wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unter Rück fluß erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 14.0 g (0.08 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbonitril in 75 ml Ether zugeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Re aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit Ether extrahiert. Die organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (19 : 1 und 15 : 1) eluiert.
Ausbeute: 3.0 g (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)

b. 4-[1-Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-chlorbenzol

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-chlorbenzol und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1)

c. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl anilin

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-2-nitro-chlorbenzol und wäßriger Methylaminlö sung.
Ausbeute: 18% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl anilin

2.3 g (7.9 mMol) 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]- 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 125 ml Essigester und 25 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.0 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl aminomethylcarbonylamino)-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano-phenyl glycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(cyclopentylcar bonyl)-cyclopropyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[1-(Cyclopentylcarbo nyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- N-methyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

g. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentyl carbonyl-3-chlor-n-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentylcarbonyl-3-chlor-n-propyl)- benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₅H₃₀ClN₅O × HCl (452.00/488.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 452/4 (Cl))

Beispiel 3 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-1-hydrochlorid a. 1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl-benzol

Zu 100 ml Butyllithium (1.6 M in Hexan) wird bei -40 bis -50°C eine Lösung von 21.4 g (0.135 Mol) 3-Brompyridin in 125 ml Ether zugetropft und danach noch 20 Minuten bei -40°C gerührt. Anschließend wird auf -60°C abgekühlt und eine Lösung von 20.1 g (0.14 Mol) 1-Phenyl-cyclopropancarbonitril in 125 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 20%iger Salzsäure versetzt und 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 20%iger Natronlauge auf pH 8 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinig ten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 14.0 g (46% der Theorie),
R_f-Wert: 0.27 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 9 : 1)

b. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-nitrobenzol

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 1-[(Pyridin-3-yl)-carbo nyl]cyclopropyl-benzol und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 53.7% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 4 : 1)

c. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-anilin

Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-nitrobenzol und Raney-Nickel in Essig ester/Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-trifluoracetyl anilin

8.0 g (33. 5 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl] anilin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid zwei Stunden bei 110°C ge rührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Pe trolether/Ether (9 : 1) verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10.0 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-tri fluoracetylanilin

13 ml konz. Schwefelsäure und 16 ml 65%ige Salpetersäure wer den bei -5°C portionsweise mit 1.7 g (5 mMol) 4-[1-[(Pyridin- 3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-trifluoracetylanilin versetzt. Anschließend wird noch 30 Minuten ohne Kühlung gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die orga nischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylen chlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden eingedampft, mit Ether/Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-tri fluoracetyl-N-methyl-anilin

1.15 g (3. 0 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]- 2-nitro-trifluoracetylanilin werden in 50 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat und 0.8 ml Methyliodid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essig ester (1 : 1 und 1 : 4) eluiert wird.
Ausbeute: 0.88 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)

g. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-me thyl-anilin

7.4 g (18.8 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]- 2-nitro-N-trifluoracetyl-N-methyl-anilin werden in 200 ml 20%ige Kalilauge eine Stunde bei 30°C gerührt. Anschließend wird mit Isopropanol verdünnt, die organische Phase abge trennt, mit 10.0 g Aluminiumoxid versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatogra phiert, wobei mit Petrolether/Essigester (4 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 2.6 g (47% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)

h. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-amino-N-me thyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-anilin und Raney-Nickel in Essigester/Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

i. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-(4-cyano henyl)-aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

k. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((pyridin-3-yl)- carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(Pyridin-3-yl-carbonyl)- cyclopropyl-2-(4-cyanophenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-me thyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

l. (E/Z)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]benzimidazol

1.6 g (4.0 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-[(pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol, 3.0 g (12 mMol) Carboxy-methoxylamin-hemihydrat, 0.84 ml Triethyl amin, 12 g Molekularsieb 3A und 12 g Molekularsieb 4A werden in 80 ml Methanol und 40 ml Toluol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Molekularsieb abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatogra phiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig (25 : 1 : 0 und 8 : 2 : 0.2) eluiert wird.
Ausbeute: 0.9 g (48% der Theorie),
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)

m. (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-3-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrodrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus (E/Z)-2-(4-Cyanophenyl aminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-(ethoxycarbonyl methyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)
C₂₉H₃₁N₇O₃ × HCl (525. 62/562.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-[(pyri din-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)
C₂₉H₃₁N₇O₃ × HCl (525.62/562.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526

(2) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₃OH₃₂N₆O₃ × HCl (524.63/561.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525
(M-H+HCl)^- = 559/61 (Cl)

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(1-methyl pyrazol-5-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 10% der Theorie,
C₂₄H₂₅N7O × HCl (427.51/ 463.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 428
(M+H+HCl)^- = 464/6 (Cl)

(4) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(1-me thyl-pyrazol-5-yl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyc lopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Eisessig)
C₂₈H₃₂N₈O₃ × HCl (528.63/565.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529

(5) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(3-ethoxycarbonyl-n-propyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₃₂H₃₆N₆O₃ × 2 HCl (552.69/625.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 553

Beispiel 4 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid

150 mg (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-[(pyridin-2-yl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]- cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid und 2.5 ml 2 N Natron lauge werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.1)
C₂₇H₂₇N₇O₃ × HCl (497.58/534.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498
(M+Na)⁺ = 520

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Reversed Phase RP 18; Methanol/5% Natriumchlo ridlösung = 3 : 2)
C₂₈H₃₄N₆O₃ x HCl (502.62/539.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503
(M+Na)⁺ = 525

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.73 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 1 : 2)
C₂₆H₃₃N₇O₃ × HCl (491.60/564.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 247

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-carboxy propionylamino)-1-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.70 (RP 8; Methanol/5% Natriumchloridlösung = 1 : 2)
C₂₅H₃₀N₆O₅ × HCl (494.55/531.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495
(2M+H)⁺ = 989

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-methyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇O₃ × HCl (463.54/500.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464
(M+2H)⁺ = 232.6

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₆O₃ × HCl (488.59/525.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-methyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₇O₄ × HCl (491.55/528.01)
Massenspektrum: (M+H) = 492
(M+H+Na)⁺⁺ = 257.7

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₇O₄ × HCl (505.58/542.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506
(M+H+Na)⁺⁺ = 264.7

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3- carboxymethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₂H₂₃N₇O₄ × HCl (449.47/485.94)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450
(M+2Na)⁺⁺ = 247.7

(9) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-3-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₇O₃ × HCl (497.56/534.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498
(M+Na)⁺ = 520

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(N-(2- carboxyethyl)-N-methyl-methylamino)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₃ × HCl (531.66/568.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 532
(M-H)^- = 530

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-carboxy ethyl)-N-(2-pyridyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₅H₂₇N₇O₂ × HCl (457.54/493.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(N-benzolsul fonyl-N-carboxymethyl-aminomethyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O₄S x HCl (506.59/543.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 507

(13) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-benzimidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₇O₂ × HCl (481.56/518.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482
(M+2H)²⁺ = 242
(M+Na)⁺ = 504
(M+H+Na)²⁺ = 253
(M-H+2Na)⁺ = 526
(M+2Na)²⁺ = 264

(14) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(2-methyl- 4-carboxy-imidazol-1-yl-methyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₂H₂₃N₇O₂ × HCl (417.47/453.92)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 418

(15) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[3-(3-carboxy- n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 86% der Theorie,
C28H₂₉N₇O3 × HCl (511.59/548.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512
(M+Na)⁺ = 534
(M+H+Na)²⁺ = 267.7
(M+2Na)²⁺ = 278.8

(16) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[3-(2-carboxy ethyl)-imidazo(4,5-b]pyridin-2-on-1-yl-methyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₈O₃ × HCl (498.55/535)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499
(M+Na)⁺ = 521
(M-H)^- = 497
(2M-H)^- = 995

(17) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₇O₂ × HCl (459.56/496.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460.1
(M+Na)⁺ = 482.2
(M+H+Na)²⁺ = 241.6

(18) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₈H₃₀Cl₂N₆O₃ × HCl (496.57/569.5)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497
(M-H)^- = 495

(19) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-[(py ridin-3-yl)-(carboxymethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 37% der Theorie
C₂₇H₂₆N₆O₂ × HCl (466.55/503.0)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 467

(20) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(1-me thyl-pyrazol-5-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopro pyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Reversed Phase; (5%ige Kochsalzlösung/Methanol - 1 : 1)
C₂₆H₂₈N₈O₃ × HCl (500.58/537.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501
(M-H)^- = 499
(M+Cl)⁺ = 535/537 (Cl)

(21) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(3-carboxyn-propyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimi dazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 3 : 2)
C₃OH₃₂N₆O₃ × 2 HCl (524.64/597. 55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525

Beispiel 5 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 5-(4-Chlorphenyl)-imidazolidin-2.4-dion

15.0 g (0.11 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd, 51.3 g (0.53 Mol) Ammo niumcarbonat und 7.6 g (0.12 Mol) Kaliumcyanat werden in 150 ml Wasser und 150 ml Methanol 18 Stunden bei 55°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 8.6 g (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C

b. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-imidazolidin-2,4-dion

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-(4-Chlorphenyl)-imidazo lidin-2,4-dion und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c. 4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid

560 mg (2.2 mMol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-imidazolidin- 2,4-dion werden in 20 ml halbkonz. Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück stand in Wasser gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und ein gedampft. Der Rückstand wird dreimal in Ethanol gelöst, zur Trockene eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 380 mg (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186°C

d. 4-Chlor-3-nitro-N-tert.-butyloxycarbonyl-phenylalanin

5.7 g (17.8 mMol) 4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid werden in 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 5.5 ml (39.1 mMol) Triethylamin und 4.8 g (21.3 mMol) Di tert.-butyldicarbonat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfatlösung ver dünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi schen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 6.3 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

e. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino- 1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-Chlor-3-nitro-N-tert.-bu tyloxycarbonyl-phenylalanin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrrolidin und N-Ethyl-di isopropylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203°C

f. 2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonyl- amino-1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon und Methylaminlösung.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

g. 2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonyl- amino-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methylamino-3-nitro- phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon und Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Etha nol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

h. 2-[4-Methylamino-3-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- phenyl]-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-(4-Methylamino-3-amino phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

i. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonnyl)-aminomethyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-[4-Methylamino-3-(4-cy anophenylaminomethylcarbonylamino)-phenyl]-2-tert.-butyloxy carbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon in Eisessig.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

k. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrohlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-aminomethyl]- benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₇O × HCl (405.50/441.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-acetyl-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇O₂ × HCl (447.54/484.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-methyl-aminome thyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₈H₃₇N₇O₃ × HCl (519.65/556.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-benzimid azol-hydrochlorid
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₇O₃ × Rd (491.59/528.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 246.7

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N,N-di-(ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 51% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₇O₅ × HCl (577.68/614.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 578
(M+Na)⁺ = 600

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(ethoxycarbonylmethylcarbonyl)-aminomethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₇O₄ × HCl (519.60/556.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520
(M+2 H)⁺⁺ = 260.7

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₇H₃₅N₇O₃ × HCl (505.62/542.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506
(M+2H)⁺⁺ = 253.7

Beispiel 6 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl] benzimidazol-hydrochlorid a. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imidazolidin-2.4-dion

Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5-(4-Chlorphenyl)-5-methyl imidazolidin-2,4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25 bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

b. 2-Amino-2-(4-Chlor-3-niro-phenyl)-propionsäure

10.5 g (0.044 Mol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imida zolidin-2,4-dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6 N Salz säure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird einge dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6.8 g (63% der Theorie),
R_f-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8, 5%ige Kochsalzlösung/Me thanol = 1 : 1)

c. 2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)- propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 5d aus 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro phenyl)-propionsäure, Pyrokohlensäure-di-tert.-butyldicarbonat und Triethylamin in Dioxan.
Ausbeute: 9.6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP8, 5%ige Kochsalzlösung/Metha nol = 1 : 2)

d. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino- 1-(pyrolidin-1-yl)-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-tert.-Butyloxycarbonyl amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure, O-(Benzotria zol-1-yl)-N,N,Nr,Nr -tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrro lidin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

e. 2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonyl amino-1-(pyrrrolidin-1-yl)-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon und Methylaminlösung in Dimethylformamid bei 160°C.
R_f-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

f. 2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonyl amino-1-pyrrolidin-1-yl-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methylamino-3-nitro phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-pro panon und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

g. 2-[4-Methylamino-3-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- phenyl]-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- propanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-(4-Methylamino-3-amino phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-pro panon, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumte trafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Essigester)

h. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-tert.-butyl oxycarbonlamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-[4-Methylamino-3-(4-cy anophenylaminomethylcarbonylamino)-phenyl]-2-tert.-butyloxycar bonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon und Eisessig.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester)

i. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyr rolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol

1.3 g (2.3 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (N-tert.-butyloxycarbonlamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyl]-benzimidazol werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 40 ml halbkonz. Salzsäure zwei Stunden bei Raum temperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge dampft.
Ausbeute: 0.9 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

k. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol

0.4 g (1.04 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.3 ml (2.7 mMol) Acrylsäureethylester 24 Stunden bei 95°C. gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (20 : 1 und 4 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.16 g (31% der Theorie),
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

1. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hycdrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino - 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₈H₃₇N₇O₃ × HCl (519.65/556.11)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520
(M+Na)⁺ = 542

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-ethoxycar bonylpropionylamino)-1-ethoxycarbonyl-ethyl]-benzimidazol-hy drochlorid
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₂₇H₃₄N₆O₅ × HCl (522.62/555.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 523
(M+H+Na)⁺⁺ = 273

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbo nylmethylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₇O₄ × HCl (533.64/570.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534
(M+ Na)⁺ = 556

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-ethoxy carbonylpropionylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 20% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₄ × HCl (547.66/584.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548
(M+H+Na)⁺⁺ = 285.7

(4) 2-[4-Amidinophenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]- 1-methyl-5-[1-dimethylamino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
C_3OH₄₁N₇O₃ × HCl (547.71/584.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548
(M-H)^- 546

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-ethoxycar bonylpropionylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimi dazol-hydrochlorid
Ausbeute: 40% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Reversed Phase; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1/1)
C₂₆H₃₅N₇O₃ × HCl (493.63/530.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 494
(M-H+2HCl)^- = 564/566/568 (Cl₂)

Beispiel 7 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl- N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol hydrochlorid a. 4-((1-tert.-Butyloxycarbonylamino)cyclopropyl)-2-nitro-N-me thyl-anilin

15.0 g (63.5 mMol) 4-((1-Carboxy)cyclopropyl)-2-nitro-N-me thyl-anilin und 17.6 ml (127 mMol) Triethylamin werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 8.3 g (76 mMol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden 0.75 g Tetrabutylammoniumbromid zuge geben. Anschließend wird eine Lösung von 6.3 g (96 mMol) Na triumazid in 20 ml Wasser zugetropft. Nach einer Stunde bei 0°C wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigester extra hiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in 200 ml tert.-Butanol gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird einge dampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Ausbeute: 15.5 g (77% der Theorie),
R_f-Wert: 0.83 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

b. 4-((1-Amino)cyclopropyl)-2-nitro-N-methyl-anilin-hydro chlorid

15.5 g (0.05 Mol) 4-[(1-tert.-Butyloxycarbonylamino)cyclopro pyl]-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 50 ml Ethanol und 50 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 7 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

c. 4-[N-(1-Cyclopentylamino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl anilin

12.0 g (0.05 Mol) 4-[(1-Amino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl anilin-hydrochlorid werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 4.1 g (0.05 Mol) Cyclopentanon und 3.2 ml Eisessig unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 13.6 g (0.064 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 16 Stun den bei Raumtemperatur wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 10.8 g (80% der Theorie),
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

d. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-anilin

1.0 g (3.6 mMol) 4-[(1-Cyclopentylamino)cyclopropyl]-2-nitro- N-methyl-anilin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (4.4 mMol) Triethylamin mit 0.65 g (4.4 mMol) Bernsteinsäureethylesterchlorid versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Cyclo hexan (1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 1.3 g (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

e. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]2-amino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1d 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpro pionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-ani lin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlo rid/Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

f. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-me thyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpro pionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-ani lin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Dime thylformamid.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

g. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl- N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonyl propionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl)- aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

h. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopen tyl-N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxycarbonylpro pionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 36% der Theorie,
C₃₀H₃₈N₆O₃ × HCl (530.68/567.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 531

Beispiel 8 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3-ethoxy carbonylmethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)benzimidazol-hydro chlorid a. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonyl methylaminocarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol

1.0 g (2.5 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.9 ml (7.9 mMol) Isocyanatoessigsäureethylester 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser ge gossen, das kristalline Produkt abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Me thylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (20 : 1 : 0.01 und 10 : 1 : 0.01) elu iert wird.
R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.01)

b. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3-eth oxycarbonylmethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)benzimidazol-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino)- 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl] -benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₇O₄ × HCl (477.52/513.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478

Beispiel 9 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydro chlorid a. 4-(2-tert.-Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- 2-nitro-chlorbenzol

13.4 g (0.053 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzylbromid und 11.8 g (0.053 Mol) 2-tert.-Butyloxycarbonylethylamino-pyridin werden in 80 ml N-Ethyl-diisopropylamin 3 Stunden bei 90°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chro matographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (8 : 2 und 7 : 3) eluiert wird.
Ausbeute: 8.2 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8 : 2)

b. 4-(2-tert.-Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- 2-nitro-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4 -(2-tert.-Butyloxycar bonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)-2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c. 4-(2-tert.-Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- 9-amino-N-methyl-anilin

1.6 g (4 mIviol) 4-(2-tert.-Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridyl aminomethyl)-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel mit 1 ml Hydrazin hydrat versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (95 : 5) eluiert.
Ausbeute: 1.2 g (82% der Theorie),
R_f-Wert:.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

d. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-tert.-Butyloxycar bonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin in Tetrahydrofuran und Eis essig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

e. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-[(5-(2-tert.-Butyloxycar bonylethyl)-2-pyridylaminomethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl)- methylamino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie, C₂₇H₃₁N₇O₂ × HCl (485.59/522.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486

Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(ethoxycarbo nylmethyl)-benzolsulfonylaminomethyl]-benzimidazol-hydrochlo rid
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₄S x HCl (534.64/571.1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(N-methyl-phe nylcarbonylaminomethyl)]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O × HCl (426.53/462.96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427

Beispiel 10 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 9a aus 2-Methyl-benzimidazol und 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₁₅H₁₂ClN₃O₂ (301.7)
Massenspektrum: M⁺ = 301/303

b. -1-(4-Methylamino-3-nitrobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)- 2-methyl-benzimidazol und Methylamin.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c. 1-(4-Methylamino-3-aminobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(4-Methylamino-3-nitro benzyl)-2-methyl-benzimidazol und Wasserstoff/Raney-Nickel.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol

Eine Mischung aus 1.94 g (11.0 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 1.78 g (11.0 mMol) Carbonyldiimidazol wird in 80 ml abso lutem Tetrahydrofuran 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 2.7 g (10.46 mMol) 1-(4-Methylamino-3-aminobenzyl)- 2-methyl-benzimidazol wird die Mischung weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 80 ml Eisessig ver setzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird erneut zur Trockene eingedampft, der so erhaltene Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt (ca. pH 10). Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.1 g (96% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₂₅H₂₂N₆ (406.5)
Massenspektrum: M⁺ = 406

e. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benzimidazol-1-yl)methyl]-benz imidazol Salzsäure/Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇ x HCl (423.5/459.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 424
(M+2H)²⁺ = 217.7

Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenyloxymethyl)-1-methyl-5-[(imidazol-1-yl)- methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₂₀H₂₀N₆O × HCl (360.4/396.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
(M+2H)²⁺ = 181

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(imidazol- 1-yl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₇ × HCl (373.46/410)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 374
(M+2H)²⁺ = 187.6

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethyl- 4-methyl-imidazol-1-yl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇ × 2HCl (415.55/488.46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 416
(M+2H)²⁺ = 208.7

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-ethyl-4-me thyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 36% der Theorie,
C₂₃H₂₇N₇ × 2HCl (401.52/437.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 402
(M+2H)²⁺ = 201.7

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(pyridin- 2-yl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₃H₂₅N₇ × 2HCl (399.5/435.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400
(M+2H)²⁺ = 200.6

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-ethoxy carbonylethyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-dihy drochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O
×HCl (509.62/546.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510 (M+2H)²⁺ = 255.7
(M+H+Na)²⁺ = 266.7

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(imidazol- 1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 35% der Theorie,
C₂₀H₂₁N₇ x HCl (359.44/395.89)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360
(M+2H)²⁺ = 180.6

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-acetyl amino-ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol dihydrochlorid
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₆H₃₂N₈O × 2HCl (472.6/545.51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 473
(M+2H)²⁺ = 237
(M+H+Na)²⁺ = 248

(9) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-amino ethyl)-4, 5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-dihy drochlorid
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₄H₃₀N₈ × 2HCl (458.6/531.51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 459
(M+2H)²⁺ = 230

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl- 4-ethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 34% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₇O₂ × HCl (445.53/481.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446
(M+2H)²⁺ = 223.5
(M+H+Na)²⁺ = 234.5

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(3-(3-eth oxycarbonyl-n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl)-methyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₇O₃ × HCl (539.64/576.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 540
(M+H+Na)²⁺ = 281.7

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(3-(2-eth oxycarbonylethyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-1-yl)-methyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₈O₃ × HCl (526.6/563.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527
(M+2H)²⁺ = 264
(M+H+Na)²⁺ = 275

(13) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-phenyl-imi dazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₇ × HCl (435.54/472)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436
(M+Na)⁺ = 218.6

(14) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(4,5-dimethyl- 2-(2-ethoxycarbonylethyl)-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₇H₃₃NO₂ × 2HCl (487.61/560.52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
(M+2H)²⁺ = 244.6

Beispiel 11 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycarbo nyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid a. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-tert.-butyl oxycarbonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyll-benzimidazol

0.8 g (1.86 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 1.65 g ((5.5 mMol) 2,4-Dibrombuttersäure-tert.-butylester werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 0.2 g (1.86 mMol) Natrium carbonat versetzt und unter Stickstoff 30 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Abkühlung wird vom weißen Niederschlag abfil triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird einge dampft, der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigester und Essigester/Ethanol/Am moniak (20 : 1 : 0.01) verwendet werden. Die gewünschten Fraktio nen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.44 g (44% der Theorie) als Diastereomerengemisch, C₃₁H₃₈N₆O₃ (542.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543

b. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycar bonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid (Diastereomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-[1-(2-tert.-butyloxycarbonyl-azetidin-1-yl)- 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 12% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₃ × HCl (531.66/568.12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 532
(M+H+HCl)²⁺ = 568/70 (Cl)

Beispiel 12 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid a. (E/Z)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol

897 mg (4.0 mMol) Phosphonoessigsäure-triethylester werden unter Argon in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -15°C werden 449 mg (4.0 mMol) Kalium-tert.-butylat zugesetzt. Nach 30 Mi nuten werden 815 mg (2.0 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)- 1-methyl-5-[1-(pyridin-3-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol portionsweise zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Danach wird die Lösung noch 6 Stunden zum Rückfluß er hitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid-Lö sung versetzt und 3× mit Essigester extrahiert. Die vereinig ten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Di chlormethan mit 5% Ethanol verwendet wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand wird mit Ether ver rieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 365 mg (38% der Theorie).

Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenyloxymethyl)-1-methyl-5-[(imidazol-1-yl)- methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₂₀H₂₀N6O × HCl (360.4/396.9)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
(M+2H)²⁺ = 181
C₂₉H₂₇N₅O₂ (477.57)
Massenspektrum: M⁺ = 477

b. ((E/Z) -2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-[(pyri din-3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus (E/Z)-2-(4-Cyanophenyl aminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-ethoxycarbonylme thyliden)-methylen]cyclopropyl]-benzimidazol und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₉H₃₀N₆O₂ × HCl (494.61/531.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495

Beispiel 13 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy-aze tidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol hydrochlorid (Diastereomerengemisch)

200 mg (0.35 mMol) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(2-ethoxycarbonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid werden in 30 ml 6 N Salzsäure gelöst und 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von Toluol eingedampft, der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (<100% der Theorie, enthält Ammoniumchlo rid),
C₂₇H₃₃N₇O₃ × HCl (503.62/540.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504

Analog wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-carboxy propionylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.75 (Reversed Phase; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1 : 1)
C₂₄H₃₁N₇O3 × HCl (465.56/502.01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 466
(M-H+2HCl)^- = 537/539 Cl2)

Beispiel 14 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 15 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 16 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 17 Tablette mit mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 18 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 19 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 20 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.

Claims

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine C_1-3-Alkyl- gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei ein Alkyl substituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)- N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)- amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)- N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-30 alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl amino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl amino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl amino-, 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)-3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocar bonylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminocar bonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)- aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)-3-(C_1-3-alkoxycar bonyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino gruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Hetero arylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substi tuiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_2-4-Alkanoyl- hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-4-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein können, darstellen,
eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Amino carbonyl- oder C_1-3-Alkylaminocarbonylgruppe,
eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ein vorstehend erwähnter Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierten Imidazolonring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und zusätz lich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolon ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann, oder
eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, dar stellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Amino-C_3-5-cycloalkylen gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebenen falls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine (R₃NR₅)-CO-C_1-3-alkyl- oder (R₃NR₅)-CO-C_3-5-cycloalkylgruppe, wobei die (R₃NR₅)-CO-C_1-3-alkylgruppe im Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, N-(Carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist und die (R₃NR₅)-CO- C_3-5-cycloalkylgruppe im Cycloalkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkylcarbonylamino- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist oder eine Methylengruppe des Cycloalkylteiles durch eine mit einer Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylcar bonyl- oder C_1-3-Alkoxyiminomethylengruppe substituierten Imino gruppe ersetzt ist, wobei in einem der vorstehend erwähnten C_4-5-Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich eine zu der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R₃ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, wobei
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten er wähnten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C -Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disub stituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine C_1-3-Al kylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei ein Al kylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(car boxy-C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxycarbony-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe dar stellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Hetero arylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkyl hydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino- oder C_1-3-Alkyliden gruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen,
eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder
Piperidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Al kylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-, C_2-4-Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ein vorstehend erwähnter Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Al- kylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkyl amino- oder Di-(C_1-3-Al kyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu- ierten Imidazolonring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Al kylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkyl amino- oder Di- (C -Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und zusätz lich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolon ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann, oder
eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, dar stellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Amino-C_3-5-cycloalkylen gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebenen falls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi tuierte C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_ceine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy droxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in denen
A eine Methylengruppe,
B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsub stituent gleichzeitig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-amino gruppe substituiert sein kann,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Piperazino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe dar stellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Me thylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C -Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Al kylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-, C_2-4-Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Ethyl gruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei ein vorstehend erwähnter Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe oder in 2-Stellung durch eine Amino- oder C_2-4-Al kanoylaminogruppe substituiert sein kann,
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazolon ring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridin ring ankondensiert sein kann, oder
eine Azetidinylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe substituierte Aminocyclopropylen gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine gegebenen falls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Methylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Cyclopentanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte C_1-3-Al kylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in denen
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine R₁-CO-cyclopropylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carb oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxmethoxy-, C_1-3-Alkoxycar bonylmethoxy-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-amino methyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)- aminomethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine R₂-CX-cyclopropylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X eine C_1-3-Alkoxyiminogruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Pyr rolidinocarbonylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carb oxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_2-4-Alkanoylgruppe, eine Pyridinyl-, Benzoyl- oder Phe nylsulfonylgruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Phenylgruppe und durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Ethyl gruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei ein vorstehend erwähnter Methyl- oder Ethylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe oder in 2-Stellung durch eine Amino- oder C_2-4-Alka noylaminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazolon ring, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolonringe über zwei benach barte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankonden siert ist, oder
eine Azetidinylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alk oxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Methylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Cyclopentanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte C_1-3-Al kylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

5. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in denen
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine R₁-CO-cyclopropylengruppe, in der
R₁ eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, wobei der Methylsub stituent gleichzeitig durch eine Carboxymethyl-, C_1-3-Alkoxy carbonylmethyl-, Carboxmethoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethoxy-, N-Methyl-N-(2-carboxyethyl)-aminomethyl- oder N-Methyl-N- (2-C_1-3-alkoxycarbonyl)-aminomethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine R₂-CX-cyclopropylengruppe, in der
R₂ eine Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Methyl-pyrazolylgruppe und
X eine Methyloxyiminogruppe, die im Methylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
eine (R₃NR₄)-Methylgruppe, die im Methylenteil durch eine Pyr rolidinocarbonylgruppe oder durch eine Methylgruppe und eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituiert sein kann, in der
R₃ ein Wasserstoffatom und
R₄ eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte n-C_2-3-Alkylgruppe, eine Carboxymethylen carbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylencarbonylgruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom einen Imidazolring, der durch eine Ethylgruppe und zwei Methylgruppen substituiert sein kann, wobei der vorstehend erwähnte Ethylsubstituent gleichzeitig in 2-Stellung durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino- oder C_2-4-Al kanoylaminogruppe substituiert sein kann, oder
einen durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierten Imidazo lonring, wobei der Alkylsubstituent endständig durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridin ring ankondensiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Folgende Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß An spruch 2:

a) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol,
b) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benz imidazol,
c) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol,
d) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol und
e) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4, 5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol

sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R_b eine der in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An spruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Ami dinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt defi niert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen be deuten, cyclisiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylen gruppe darstellt, in ein entsprechendes Oxim der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazinogruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, darstellen, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe enthält, mit einer ent sprechenden Phosphonoverbindung in eine entsprechende Verbin dung der allgemeinen Formel I, in der X eine C_1-3-Alkyliden gruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituiert ist, darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem entsprechenden Isocyanat in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe darstellt, über geführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem entsprechenden Acrylsäureester in eine entsprechende Verbin dung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ eine 2-(C_1-3-Alkoxycarbonyl)-ethylgruppe dar stellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, mit einem entsprechenden Di halogenalkan in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegen den Stickstoffatom eine C_3-7-Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, darstellen, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Re aktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt defi niert sind und
Z₃ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R₆NR₇ (V),
in der
R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Verbin dung der allgemeinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
R_a' eine Aminocarbonyaminogruppe, die in 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, mit einem Kondensationsmittel umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub stituiert ist, ein Nitil der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt de finiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den An sprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist oder R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und R_c eine gege benenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
R_a" und R_c' die für R_a und R_c in den Ansprüchen 1 bis 7 er wähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenen falls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist oder Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und R_c eine gegebe nenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, über geführt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alk oxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt defi niert sind und
R_c" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel
Z₄ - R8 (X),
in der
R₈ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, mittels Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Ami dinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält, diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.