WO2001047896A1 - Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika - Google Patents

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WO2001047896A1
WO2001047896A1 PCT/EP2000/012841 EP0012841W WO0147896A1 WO 2001047896 A1 WO2001047896 A1 WO 2001047896A1 EP 0012841 W EP0012841 W EP 0012841W WO 0147896 A1 WO0147896 A1 WO 0147896A1
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group
substituted
methyl
alkyl
general formula
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PCT/EP2000/012841
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Uwe Ries
Iris Kauffmann-Hefner
Norbert Hauel
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to benzimidazoles of the general formula
  • R a is a straight-chain C 1 -3 alkyl group which is in the 1-position by an optionally by a C 1 . 3- alkyl group substituted pyrrolidinocarbonyl or 2, 5-dihydropyrrolocarbonyl group and by an amino group which is monosubstituted by a cyano-C ⁇ alkyl group, and / or R c is a cyano group or in the 5-position by a C ⁇ alkyl or Phenyl group substituted 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl group, where the phenyl substituent can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C ⁇ alkyl group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general Formula I, and the compounds of the general formula I above, in which R c represents one of the following amidino groups, and their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their prodrugs, their derivatives
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • R a is a straight chain C 1 . 3 alkyl group in which the
  • Hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms and in the 1-position
  • R b is a C ⁇ alkyl group and R c is an amidino group, a cyano group or a 5-position through a C 1 .
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can also be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, or
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably one a phenyl C 1 . 3- alkanol, a C 3 _ 5 cycloalkanol, where a C 5 _ 8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C s .
  • R d is a C 1-4 alkyl, C 5 . 7 - cycloalkyl -, phenyl - or phenyl -
  • R e is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R f represents a hydrogen atom or a, - alkyl group
  • a group negatively charged under physiological conditions such as a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, nylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C- ⁇ g-alkylsulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, benzylsulfonylaminocarbonyl or perfluoro-C ⁇ g-alkylsulfonylaminocarbonyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted benzoyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3, 3, 3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C- L .
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted benzoyl group, where
  • g -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a 3-aminopropionyl group in which the amino group passes through or C 3 .
  • R g and R h which may be the same or different, are hydrogen atoms or C 1 . Represent 3 alkyl groups,
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • Preferred compounds of the general formula I mentioned above are those in which
  • R b and R c are as defined above and
  • R a is defined with the proviso that a substituent represents an unbranched C 1-3 alkyl group or a 2,5-dihydropyrrolocarbonyl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, or R a is an ethyl group which is in the 1-position
  • R b is a methyl group
  • R c is an amidino group substituted by a benzoyl, methylbenzoyl, fluorobenzoyl or trifluoromethylbenzoyl group or
  • R a is an ethyl group in the 1-position
  • R b is a methyl group
  • R c is an amidino group
  • R a is an ethyl group in the 1-position
  • methyl group is substituted by a methyl group, the methyl group being substituted by a tetrazolyl, carboxymethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylethylamino, N- (2-carboxyethyl) -N-methylamino, N- [2- (C ⁇ -Alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methylamino-, N- (carboxymethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (C ⁇ -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (carboxymethylsulfonyl) -N-methyl- amino or N- (C 1, 3 -alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methylamino group is substituted,
  • R b is a methyl group
  • R c represents an amidino group
  • R a is an ethyl group in the 1-position by a 2, 5-dihydropyrrolocarbonyl group optionally substituted by a methyl group and
  • C ⁇ _ 2 alkyl group which is terminated by an N- (carboxy-C 1-4 -alkylaminocarbonyl) amino or N- which is optionally substituted on one or both amine nitrogen atoms by a C 1-3 alkyl group (C 1, 3 -alkoxycarbonyl-C 1, 3 -alkylaminocarbonyl) amino group, by a carboxy-C 1 . 3 -alkoxy-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkoxy-, N- (C 1.
  • R b is a methyl group
  • R a is an ethyl group which is in the 1-position
  • amino group is substituted by an amino group, the amino group by an ethoxycarbonylmethyl group which is substituted in the 2-position by a methoxy, dimethylamino or tolyl group by a carboxymethyl, propyl oxycarbonylmethyl-, Isopropyloxycarbonylmethyl-, oxycarbonylmethyl- isobutyl, cyclohexyloxycarbonylmethyl, 3- (C. 2 3 alkoxycarbonyl) propyl or tetrazolylmethyl group is substituted,
  • R b is a methyl group
  • R c is an amidino group substituted by a benzoyl, methylbenzoyl, fluorobenzoyl or trifluoromethylbenzoyl group or
  • R a is an ethyl group in the 1-position
  • R b is a methyl group
  • R c is an amidino group
  • R a is an ethyl group in the 1-position
  • methyl group is substituted by a methyl group, the methyl group being replaced by a tetrazolyl, carboxymethoxy, ethoxycarbonyl methoxy, ethoxycarbonylmethylamino, N- (2-carboxyethyl) -N-methylamino, N- [2- (C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methylamino-, N- (carboxymethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (C ⁇ -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methyl- amino, N- (carboxymethylsulfonyl) -N-methylamino or N- (C ⁇ -alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methylamino group is substituted,
  • R b is a methyl group
  • R c represents an amidino group
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R a and R b are defined as mentioned at the beginning,
  • R c ' is a cyano group or a 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl ⁇ group substituted in the 5-position by a C 1.3 alkyl or phenyl group, the phenyl substituent being substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C ⁇ alkyl group can be substituted,
  • Z x and Z 2 which can be the same or different, optionally substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, amino, hydroxyl or mercapto groups or Z 1 and Z 2 , together represent an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylenedioxy or alkylenedithio group each having 2 or 3 carbon atoms.
  • the cyclization is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used acylating agents, for example in the corresponding nitrile, anhydride, acid halide, ester or amide, for example at temperatures between 0 and 250 ° C., but preferably at the boiling point of the reaction mixture, if appropriate in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfonyl chloride, sulfuric acid, p -Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid,
  • Z 4 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio represents n-propylthio or benzylthio group, with ammonia or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with ammonia or one of its salts such as ammonium carbonate or ammonium acetate ,
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of the general formula III is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as Triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with an appropriate alkyl or aralkyl halide.
  • a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol,
  • R b and R c are defined as mentioned at the beginning and
  • R a has the meanings mentioned for R a with the proviso that R a contains a group which can be converted into a carboxy group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • a protective radical such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert-butyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and Boiling temperature of the reaction mixture carried out.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof
  • a base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water /
  • a compound of the formula IV contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group
  • these can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfur
  • a compound of the formula IV contains, for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • R a and R b are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • R 9 is the acyl residue of one of the residues which can be cleaved in vivo and
  • Z 5 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • a halogen atom for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a compound of the general formula VII in which Z 5 represents a nucleofugic leaving group, the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, Potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, Potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • R a and R b are defined as mentioned at the outset and R c "represents a 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl group substituted in the 5-position by a C 1-4 alkyl or phenyl group, in which the phenyl substituent is represented by a Fluorine, chlorine or bromine atom or can be substituted by a C x _ 3 alkyl group, and if necessary subsequent hydrolysis of a compound obtained in this way.
  • the catalytic hydrogenation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethanol / glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethanol / glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • the optionally subsequent hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, Water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperatures rature and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water
  • R a represents an amino-C 1-3 alkyl group in which the amino group is replaced by a carboxy-C 1 . 4 -alkyl or tetrazolyl- C 1 , i -alkyl group is monosubstituted:
  • R b and R c are defined as mentioned at the beginning and
  • R a represents an amino-C 1-3 alkyl group, with a compound of the general formula
  • R a is a carboxy-C 1. 4, alkyl or tetrazolyl-C 1 _ 4 alkyl group and
  • Z 7 represents a nucleofugic leaving group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester residue, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • a nucleofugic leaving group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester residue, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the alkylation is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • the subsequent esterification is conveniently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbodiimide Hydroxysuccinimide, N, N '-carbonyldiimidazole- or N, N'-
  • the subsequent transesterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, advantageously in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in Presence of a compound such as 2, 8, 9-trimethyl-l-phospha- 2, 5, 8, 9-tetraazabicyclo [3.3.3] undecane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, advantageously in the presence of an acid
  • the subsequent conversion of a cyano group into a tetrazolyl group is preferably carried out in a solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide at temperatures between 80 and 150 ° C., preferably at 120 and 130 ° C.
  • a solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide
  • the required hydrochloric acid is expediently released during the reaction from an alkali azide, for example from sodium azide, in the presence of a weak acid such as ammonium chloride.
  • the reaction can also be carried out with another salt or derivative of nitrogenous hydrochloric acid, preferably with aluminum azide or tributyltin azide, in which case the tetrazole compound optionally obtained in this way is obtained from the salt contained in the reaction mixture by acidifies with a dilute acid such as 2N hydrochloric acid or 2N sulfuric acid.
  • any reactive groups present such as carboxy, amino or alkylamino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxy group
  • a protective radical for an amino or alkylamino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.but-oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, 4-dimethoxybenzyl group and additionally for the amino group Phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with addition an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo - [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • the compounds of general formulas II to X used as starting materials, some of which are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is also described in the examples.
  • a compound of the general formula II is obtained by acylation of a corresponding o-diamino compound with a corresponding reactive acyl derivative
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms into their diastereomers on the basis of their physicochemical differences by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, finally, as mentioned above, can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • the bases are, for example, sodium hydroxide, ca lium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I, in which R c represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I, in which R c represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and Their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an action influencing thrombin or factor Xa, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting action, on one the aPTT time prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • A 2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2,5-dihydropyrrolocarbonyl) ethyl] benzimidazole dihydrochloride,
  • the aPTT time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated at 37 ° C for three minutes. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the batch to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • the effective substance concentration was determined via a dose-response curve, at which the aPTT time was doubled compared to the control.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • prodrugs for example the compounds of Examples 1 (6), 2, 3 (2) and 3 (5), have good oral absorption.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes , e.g. in the treatment of pulmonary fibrosis.
  • thrombolytic treatment such as, for example, with rt-PA or streptokinase
  • C restosis after PT
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, Work in coated tablets, capsules, powder, suspensions or suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water /
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- (5-methyl-1,2,4,4-oxadiazol-3-yl) -phenylamino-acetic acid ethyl ester and di-tert. Butyl-dicarbonate / N-ethyl-diisopropylamine in dioxane.
  • R f value 0.5 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol
  • R f value 0.5 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injection purposes.
  • composition (1) Active ingredient 50.0 mg
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • Suppositories with 100 mg of active ingredient 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazole der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negative geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rc keine Amidinogruppe darstellen, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

BENZ IMIDAZ OLE , DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ANTITHROMBOTIKA
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzimidazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ra eine geradkettige C1_3-Alkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder 2, 5-Dihydropyrrolocarbonylgruppe und durch eine Aminogruppe, die durch eine Cyano-C^-alkylgruppe monosubstituiert ist, und/oder Rc eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-Oxadiazol-3-yl-Gruppe darstellt, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra eine geradkettige C1.3-Alkylgruppe, in der die
Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und die in 1-Stellung
durch eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder 2 , 5-Dihydropyrrolocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe, die durch eine Carboxy-C1-4-alkyl- , Cyano-C1„4-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-4-alkylgruppe monosubstituiert ist,
oder durch eine C^-Alkylgruppe, die endständig durch eine gegebenenfalls jeweils an einem oder an beiden Aminstickstoffatomen durch eine C1.3-Alkylgruppen substituierte N- (Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl) - aminogruppe, durch eine Carboxy-C1.3-alkoxy-, N- (Carboxy- C1.3-alkyl) -amino- , N- (C^-Alkyl) -N- (carboxy-C^-alkyl) - amino-, N- (Carboxy-C^-alkylsulfonyl) -amino-, N- (C-L.3-Alkyl) -N- (carboxy-C^-alkylsulfonyl) -amino- oder Tetrazolyl-C^-alkylgruppe substituiert ist,
Rb eine C^-Alkylgruppe und Rc eine Amidinogruppe, eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C1.3-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1,2,4- Oxadiazol-3 -yl-Gruppe, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielson et al . in International Journal of Pharmaceutics 23, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein
Figure imgf000005_0001
ein Phenyl-C1.3-alkanol, ein C3_5-Cycloalkanol, wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs.8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl- , Phenyl-C^-alkyl- , Phenyl-C1_3-alkoxy- carbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloal- kenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3.s-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl- C3.5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_B-Cycloalkyl- C1.3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1.3 -Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 , 3 -Di - hydro- 3 -oxo- l -isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rd-C0-0- (ReCRf) -OH ,
in dem
Rd eine C^ -Alkyl - , C5.7- Cycloalkyl - , Phenyl - oder Phenyl -
C1.3-alkylgruppe,
Re ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl-, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rf ein Wasserstoffatom oder eine ,^-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl- , Phenylcarbonylaminocar- bonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl- ,
Figure imgf000006_0001
nylamino-, Phenylsulfonylamino- , Benzylsulfonylamino- , Tri- fluormethylsulfonylamino- , C-^g-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C^g-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine
Figure imgf000006_0002
wie die Formyl-, Acetyl-, Pro- pionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3 , 3 , 3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C-L.jg-Alkoxycarbonyl- oder
Figure imgf000006_0003
in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxy- carbonyl-, Propoxycarbonyl- , Isopropoxycarbonyl- , Butoxycar- bonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbonyl- , Hexoxycar- bonyl-, Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbo- nyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- , Hexadecyloxy- carbonyl-, Methylcarbonyloxy- , Ethylcarbonyloxy- , 2,2,2-Tri- chlorethylcarbonyloxy- , Propylcarbonyloxy- , Isopropylcarbonyl- oxy- , Butylcarbonyloxy- , tert .Butylcarbonyloxy- , Pentylcarbo- nyloxy- , Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy- , Nonylcarbonyl- oxy- , Decylcarbonyloxy- , Undecylcarbonyloxy- , Dodecylcarbonyl- oxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C-L.g-alkoxy- carbonyl ruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbo- nyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionyl- gruppe, in der die Aminogruppe durch
Figure imgf000007_0001
oder C3.7-Cyclo- alkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C-^-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl- , C1.3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- , Rd-CO-0- (RdCRf) -O-CO-,
Figure imgf000007_0002
(RgCRh) -0-C0- oder C^g-Alkyl-CO-O- (RgCRh) - (RgCRh) -O-CO-Gruppe, in denen Rd bis Rf wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1.3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rb und Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Ra mit der Maßgabe wie vorstehend erwähnt definiert ist, dass ein Substituent eine nicht verzweigte C1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte 2,5-Di- hydropyrrolocarbonylgruppe darstellt , oder Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, die im Et - oxyteil in 2-Stellung durch eine Methoxy- , Dimethylamino- oder Tolylgruppe substituiert ist, durch eine Carboxymethyl-, C3.4-Alkoxycarbonylmethyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- methyl-, 3- (C2.3-Alkoxycarbonyl) -propyl- oder Tetrazolyl- methylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl- , Fluorbenzoylgruppe oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Carboxymethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und durch eine durch eine Carboxymethyl-, C3_4-Alkoxycarbonyl- methyl- oder Tetrazolylmethylgruppe substituierte Aminogruppe oder
durch eine Methylgruppe substituiert ist, wobei die Methyl- gruppe durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy- , Ethoxycar- bonylmethoxy- , Ethoxycarbonyl ethylamino- , N- (2-Carboxy- ethyl) -N-methylamino- , N- [2- (C^-Alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methylamino- , N- (Carboxymethylaminocarbonyl) -N-methyl- amino- , N- (C^-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methylamino- , N- (Carboxymethylsulfonyl) -N-methyl-amino- oder N- (C1.3-Alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind die vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
(1) 2- [4- (N-Phenylcarbonyl-amidino) -phenylaminomethyl] -1-me- thyl-5- [1- (n-butyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo- nyl) -ethyl] -benzimidazol und
(2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (tetrazol- 5-yl-methyl mino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 2 , 5-Dihydropyrrolocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe, die durch eine C1.4-Alkoxycarbonyl- Cx.4-alkylgruppe, in denen der C2.4-Alkoxyteil endständig durch eine Methoxy- , Dimethylamino- , Phenyl- oder Tolyl- gruppe substituiert sein kann, durch eine Carboxy-C1.4-al- kyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-C1.4-alkyl- oder Tetrazolyl- C^-alkylgruppe monosubstituiert ist, oder
durch eine Cτ_2-Alkylgruppe, die endständig durch eine gegebenenfalls jeweils an einem oder an beiden Aminstickstoff- atomen durch eine C1-3-Alkylgruppen substituierte N- (Carb- oxy-C^-alkylaminocarbonyl) -amino- oder N- (C1.3-Alkoxycar- bonyl-C1.3-alkylaminocarbonyl) -aminogruppe, durch eine Carb- oxy-C1.3-alkoxy- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkoxy- , N- (C1.3-Al- kyl) -N- (carboxy-C^-alkyl) -amino-, N- (C^-Alkyl) - N- (C1_3-alkoxycarbonyl-C1..3-alkyl) -amino-, N- (C^-Alkyl) - N- (carboxy-C1_3-alkylsulfonyl) -amino- oder N- (C1_.3-Alkyl) - N- (Cj^^-alkoxycarbonyl-Ci^-alkylsulfonyl) -amino- oder Tetra- zolyl-C-L.3-alkylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl- , Fluorbenzoyl- oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe
oder Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, die in 2-Stellung durch eine Methoxy-, Dimethylamino- oder Tolyl- gruppe substituiert ist, durch eine Carboxymethyl-, Propyl- oxycarbonylmethyl- , Isopropyloxycarbonylmethyl- , Isobutyl- oxycarbonylmethyl- , Cyclohexyloxycarbonylmethyl- , 3- (C2.3-Alkoxycarbonyl) -propyl- oder Tetrazolylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl- , Fluorbenzoylgruppe oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Carboxymethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine durch eine Carboxymethyl- oder C3.4-Alkoxycar- bonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe oder
durch eine Methylgruppe substituiert ist, wobei die Methylgruppe durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy- , Ethoxycar- bonylmethoxy- , Ethoxycarbonylmethylamino-, N- (2-Carboxy- ethyl) -N-methyl-amino-, N- [2- (C1_3-Alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methyl-amino-, N- (Carboxymethylaminocarbonyl) -N-methyl- amino-, N- (C^-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methyl- amino-, N- (Carboxymethylsulfonyl) -N-methyl -amino- oder N- (C^-Alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methyl -aminogruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylamino) -1- (2 , 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(2) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolo- carbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(3) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (isobutyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(4) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- dinocarbonyl ) -ethyl] -benzimidazol,
(5) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxy- methylamino) -1- [ (R,S) -1-methyl-pyrrolidinocarbonyl] -ethyl] - benzimidazol ,
(6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxyme- thylamino) -1- (2 , 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und (7) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (cyclohexyloxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-di- hydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
deren Isomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-Oxadiazol- 3 -yl-Gruppe darstellt, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann:
Cyclisierung einer gegebenenf lls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind,
Rc' eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C1.3-Al- kyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-Oxadiazol-3-yl~ Gruppe, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,
Zx und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol , Glycol, Glycolmonomethyl- ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform- amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs- mittel, z.B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha- logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul- furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert .butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt :
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind und Z4 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder einem seiner Salze wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin- dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra- fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Ni- trils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und
Ra' die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß Ra eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält, übergeführt wird.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert .Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-To- luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält eine Verbindung der Formel IV beispielsweise die Ben- zyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethyl- ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - R9 (VII) ,
in der
R9 den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto- nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt. e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc" eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-Oxadiazol-3-yl-Gruppe darstellt, in der der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cx_3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und erforderlichenfalls anscließende Hydrolyse einer so erhaltenen Ver indung .
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Ethanol/Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Tri- fluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Was- ser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Räumtempe- ratur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt .
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Amino-C1-3-alkylgruppe darstellt, in der die Aminogruppe durch eine Carboxy-C1.4-alkyl- oder Tetrazolyl- C1,i-alkylgruppe monosubstituiert ist:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind und
Ra" eine Amino-C1-3-alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra" ' - Z7 (X)
in der
Ra" ' eine Carboxy-C1.4-alkyl- oder Tetrazolyl-C1_4-alkylgruppe und
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest , z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.
Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpho- lin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine veresterte Carboxygruppe enthält,, übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Umesterung in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine andere veresterte Carboxygruppe enthält, übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Cyanogruppe enthält, so kann diese anschließend in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine Tetrazolylgruppe enthält, übergeführt werden.
Die anschließende Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions- beschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo- nat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Umesterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, zweckmäßigerweise Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart einer Verbindung wie 2 , 8 , 9-Trimethyl-l-phospha- 2, 5, 8, 9-tetraazabicyclo [3.3.3] undecan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Überführung einer Cyanogruppe in eine Tetra- zolylgruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 120 und 130°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise die erforderliche Stickstoffwasser- stoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z.B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt. Die Umsetzung kann auch mit einem anderen Salz oder Derivat der StickstoffWasserstoffsäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, erfolgen, wobei man dann die gegebenenfalls so erhaltene Tetrazolver- bindung aus dem im Reaktionsgemisch enthaltenem Salz durch An- säuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freisetzt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- , Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Ace- tyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert.But- oxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht .
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl- phosphin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc . 1941, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) , 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover- bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Acylderivat,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV, VI, VIII und IX durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Verbindung gemäß Verfahren a) und erforderlichenfalls anschließende Überführung einer so erhaltenenen Cyanoverbindung in die gewünschte Ausgangsverbindung mittels bekannter Methoden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka- liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako- logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo- tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro- kinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxy- carbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol-dihydrochlorid,
B = (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxy- methylamino) -1- [ (R,S) -2-methyl-pyrrolidinocarbonyl] -ethyl] - benzimidazol-dihydrochlorid und
C = (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxy- methylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht : Material : -Plasma, aus humanem Citratblut,
-PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298) ,
-Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg
(ORH 056/57) , -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61) , -Biomatic BIO Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung :
Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic BIO-Koagulometer der Firma Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert . Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000028_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten, außerdem weisen die ent- sprechenden Prodrugs, beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 1(6), 2, 3(2) und 3(5) eine gute orale Resorption auf.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts . Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Ren s i el 1
(R) -2- [4- [N- (4 -Methyl-phenylcarbonyl) -amidino] -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrro-
1 id nocarbonyl -ethyl1 -benzimidazol a. (R) -5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -5-methyl-imidazolidin-
2,4-dion
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25 bis -35 °C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) (R) -5- (4-Chlor-phenyl) - 5-methyl-imidazolidin-2 , 4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25 bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 10.5 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 173-178°C Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
, (R) -2-Aττπ.no-2- (4-chlor-3-πitro-phenyl ) -propionsäυre
10.5 g (0.044 Mol) (R) -5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -5-methyl- imidazolidin-2 , 4-dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6N Salzsäure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.8 g (63 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8, 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:1)
c. (R) -2-tert .Butyloxycarbonylamino-2- (4-chlor-3-nitro-phe- nyl) -propionsaure
72.5 g (0.296 Mol) (R) -2-Amino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) - propionsaure werden in 850 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 108.7 ml (0.78 Mol) Triethylamin und 136 g (0.623 Mol) Di-tert .butyldicarbonat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 800 ml IN Natronlauge wird die Lösung 30 Minuten gerührt und anschließend 3x mit je 500 ml Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure auf pH 7 und anschließend mit 5%iger Citronensaure auf pH 4 eingestellt. Nach 4-facher Extraktion mit je 500 ml Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, nach Trocknung über Magnesiumsulfat abgesaugt und eingedampft. Ausbeute: 86.8 g (85 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1 + 1%
Ammoniak) C14H17C1N206 (344.7) Massenspektrum: (M-H) " = 343
d. (R) -2-tert .Butyloxycarbonylamino-2- (4 -methylamino-3 -nitro- phenyl ) -propionsaure
96 g (0.278 Mol) (R) -2-tert .Butyloxycarbonylamino-2- (4 -chlor- 3 -nitro-phenyl) -propionsaure und 440 ml Methylaminlösung
(40%ige Lösung in Wasser) werden in einem Druckgefäß sieben Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung unter Eiskühlung durch Zugabe von Eisessig auf pH 3.5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Solvens wird der verbleibende Rückstand mit Ether gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 70 g (74 % der Theorie), Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Eth.anol = 19:1 +
1% Eisessig) C15H21N306 (339.3) Massenspektrum: (M-H)" = 338
e. (R) -2- (4-Methylamino-3 -nitro-phenyl) -2-tert . butyloxycar- bonylaττti o-1 -pyrrolidino-propanon
50 g (0.147 Mol) (R) -2-tert .Butyloxycarbonylamino-2- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -propionsaure werden in 275 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 47.5 g (0.147 Mol) 0- (Ben- zotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 24.5 g (0.334 Mol) Pyrrolidin und 30 ml (0.273 Mol) N-Methyl- morpholin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Zitronensäure angesäuert (pH 5-6) . Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 45.5 g (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
f. (R) -2- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -2-tert .butyloxycar- bonyl mino-1-pyrrol idi no-propanon
25.5 g (65 mMol) (R) -2- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -2-tert . - butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon werden in 650 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 4.0 g Palladium auf Aktivkohle (20%) 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 21.4 g (91 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester + 1% Ammoniak)
g. (R) -2- [4-Methylamino-3- (4-cyanophenylaminomethylcarbonyl- amino) -phenyl] -2-tert .butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino- ropanon
Hergestellt analog Beispiel le aus (R) -2- (4-Methylamino-
3 -amino-phenyl) -2-tert .butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino- propanon, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat , 4-Cyano-phenylglycin und N-Methyl-morpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Essigester)
h. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N-tert.- butyloxycarbonylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazo]
47.7 g (0.042 Mol) (R) -2- [4-Methylamino-3- (4-cyanophenylamino- methylcarbonylamino) -phenyl] -2-tert .butyloxycarbonylamino- 1-pyrrolidino-propanon werden in 300 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit konz . Ammoniak auf pH 8 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 46 g (100 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester + 1% Ammoniak)
i. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1-amino-
1 - (pyrrp] ri d.i nocarbonyl ) -ethyll -benzimidazol
25.1 g (50 mMol) (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1- (N-tert .butyloxycarbonylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol werden in 500 ml 6N Salzsäure bei 35°C gelöst und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 17.8 g (88 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1% Ammoniak)
k. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- (1-ethoxycar- boπylmehriyl amino) -1- fpyrrolj dinorarbonyl) -ethyll -benzimi azol 4.2 g (10.44 mMol) (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1-amino-l- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 2.3 g (16.65 mMol) Kaliumcar- bonat und 2.25 ml (20.2 mMol) Bromessigsäureethylester versetzt. Die Suspension wird 5 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser eingerührt, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. .Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (19:1 und 9:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 3.1 g (61 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
1. (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (1-ethoxy- carbonylethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimida- zol-hydroohlorid
6.8 g (13.8 mMol) (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1-ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol werden in 400 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 200 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 20 g (0.21 Mol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur werden 100 ml Ethanol zugesetzt und nach weiterem 10-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton verrührt, abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 7.6 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.61 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/ -
Methanol = 3:2) C27H3SN703 x HC1 (505.64/542.09) Massenspektrum: (M+H)+ = 506
m. (R) -2- [4- [N- (4 -Methyl-phenylcarbonyl) -amidino] -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- dri nocarbonyl) -ethyll -benzimi azo]
Eine Suspension von 0.7 g (1.2 mMol) (R) -2- (4-Amidinophenyl- aminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid in 25 ml Methylenchlorid wird mit 4.0 ml (28 mMol) Triethylamin und 0.8 g (3.0 mMol) 4-Methyl-benzoesäure-4-nitrophenylester versetzt und 3.5 Stunden auf 50°C erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Abkühlung wird mit Natriumbicarbonatlδ- sung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Ethanol (50:1 und 9:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.5 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) C35H41N704 (623.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 624
(M+Na)+ = 646
(M-H)" = 622
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (isopro- pyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol -acetat
Ausbeute: 69 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 7:3 +
1% Eisessig) C28H37N703 x CH3COOH (519.65/579.70) Massenspektrum: (M+H) + = 520
(M-H)" = 518
(2) (R) -2- [4- [N- (4-Fluor-phenylcarbonyl) amidino] -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 40 % der Theorie,
R£-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1 +
1% Ammoniak) C34H38FN704 (627.72) Massenspektrum: (M+H)+ = 628
(M+Na)+ = 650
(M-H)" = 626
(3) (R) -2- [4- [N- (4 -Trifluor ethyl -phenylcarbonyl) amidino] - phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) - 1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:0.9:0.1) C35H38F3N704 (677.73) Massenspektrum: (M+H) + = 678
(M+Na)+ = 700
(M-H)" = 676
(4) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (tetrazol-5-yl-methylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol -dihydrochlorid
Ausbeute: 94 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.2 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 2 : 3 ) C27H33N703 X 2 HC1 (503 . 6/576 . 51 ) Massenspektrum : (M+H) + = 504
(M-H+HC1 ) " = 538/540 (Cl )
(6) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolo- carbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 71 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
C34H37N704 (607.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 608
(M+Na)+ = 630
(M-H)" = 606
(7) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- [ (R,S) -1-methyl-pyrrolidinocarbonyl] - ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid (Diastereomerengemisch) Ausbeute: 88 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 3:2) C28H37N703 X 2 HC1 (519.65/592.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 520
(M+Cl)" = 554/6 (Cl)
(8) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (3-ethoxycarbonyl-propylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 19 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1 +1%
Eisessig) C36H43N704 ( 637 . 79) Massenspektrum: (M+H)+ = 638
(M-H)" = 636
(9) (R) -2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute: 70 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) C35H49N705 (647.82) Massenspektrum: (M+Na)+ = 670
(M-H)" = 646
Beispiel 2.
(R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (n-butyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidino- πarbonyl.) -ethyll -benzimi azol
Eine Lösung von 0.3 g (0.53 mMol) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol in 5 ml n-Butanol wird mit 0.1 g (0.46 mMol) 2 , 8 , 9-Trimethyl- l-phospha-2, 5, 8, 9-tetraazabicyclo [3.3.3] undecan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Ethanol/konz . Ammoniak (50:0,95:0,05 und 20:0,95:0,05) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.19 g (57 % der Theorie, Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C36H43N704 (637.78) Massenspektrum: (M+H) + = 638
(M+Na)+ = 660
(M-H)" = 636
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (isobutyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 16 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C36H43N704 (637.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 638
(M+Na)+ = 660
(M-H)" = 636
(2) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (2 -methoxy- ethyloxycarbonylmethylamino) -
1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 43 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C35H41N705 (639.76) Massenspektrum: (M+H) + = 640
(M-H)" = 638
(3) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (2-dimethylamino-ethyloxycarbonylmethylamino) - 1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 23 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak =
9:0.9:0.1) C36H44N804 (652.8) Massenspektrum: (M+H) + = 651
(M-H)" = 653
(4) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (2- (2-methylphenyl) -ethyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute: 23 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak =
9:0.95:0.05) C41H45N704 ( 699 . 86 )
Massenspektrum : (M+H) + = 700
(M+Na) + = 722
(M-H) " = 698
(5) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (cyclohexyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute: 34 % der Theorie, Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C38H47N704 (663.83) Massenspektrum: (M+H) + = 664
(M+Na)+ = 686
(M-H)" = 662
Beispiel 3
(R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydro- yrrolocarbonyl -ethyll -benzimidazol.
Zu einer Lösung von 0.5 g (0.82 mMol) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol in 12.3 ml Isopropanol werden 2.1 ml konz . Schwefelsäure zugetropft. Nach 4 Stunden bei 85°C wird die Lösung abgekühlt und auf 250 ml Eiswasser gegossen. Durch Zusatz von konz. Ammoniak wird der pH-Wert auf 8.5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und an Kiesel- gel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid + 2% Methanol + 0.01% Ammoniak eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wird mit Ether verrieben, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0.19 g (37% der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C35H39N704 (621.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 622
(M+Na)+ = 644 (M-H)" = 620
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (2,5-di- hydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 33 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C35H39N704 (621.75) Massenspektrum: (M+H) + = 622
(M+Na)+ = 644 (M-H)" = 620
(2) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 36 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C35H4fN704 (623.76) Massenspektrum: (M+H)+ = 624
(M+Na)+ = 646
(M-H)" = 622
(3) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (n-butyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 8 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1 + 1%
Ammoniak) C29H39N703 x 2 HC1 (533.69/606.6) Massenspektrum: (M+H) + = 534
(M-H)" = 532 (4) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol-sulfat
Ausbeute: 7 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1 + 1%
Ammoniak) C28H37N703 X H2S04 (519.65/617.7) Massenspektrum: (M+H) + = 520
(5) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (cyclohexyloxycarbonylmethylamino) -1- (2,5-di- hydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 22 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak) C38H43N704 (661.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 662
(M+Na)+ = 684
(M-H)" = 660
(6) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (3- (isopropyloxycarbonyl) -propylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
(7) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (3- (n-propyloxycarbonyl) -propylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
Beispiel 4
(R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl ) - l-methyl-5 - [1- (tetrazol- 5 -yl -methyl amino) -1 - (pyrrol d i nocarbonyl ) -ehhyl l -benz mi ol a . 4 - (5 -Methyl - l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -yl) -phenylamino-essigsäure- ethylester Hergestellt analog Beispiel 1k aus 4- (5 -Methyl-1, 2 , 4-oxadia- zol-3-yl) -anilin und Bromessigsäureethylester in N-Ethyl-di- isopropylamin.
Ausbeute: 78 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)
b. 4- (5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl-N-tert .butyloxy- rarbonyl mlno-essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4- (5-Methyl-l, 2 , 4-oxadia- zol-3-yl) -phenylamino-essigsäureethylester und Di-tert .butyl- dicarbonat/N-Ethyl-diisopropylamin in Dioxan.
Ausbeute: 63 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)
c. 4- (5-Methyl-1, 2 , 4-oxadiazol-3-yl) -phenyl-N-tert .butyloxyz. carbonyl-aminoessigsäure
Eine Lösung von 3.5 g (9.7 mMol) 4- (5 -Methyl- 1, 2 , 4-oxadiazol- 3-yl) -phenyl-N-tert .butyloxycarbonylamino-essigsäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol wird mit 9.7 ml
IN Natronlauge (9.7 mMol) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und mit Wasser versetzt. Der pH- Wert wird durch Zugabe von Eisessig auf 4-5 eingestellt, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 2.8 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:3)
d. (R) -2- [4- (5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl-N-tert .bu- tyloxycarbonyl-aminomethyl] -l-methyl-5- [2-tert .butyloxycar- bonylamino-1 - (pyrroli inocarbonyl ) -ethyll -benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel lg/h aus (R) -2- (4-Methyl mino-
3 -amino-phenyl) -2-tert .butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino- propanon, 4- (5-Methyl-l, 2 , 4-oxadiazol-3-yl) -phenyl-N-tert . bu- tyloxycarbonyl- minoessigsäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und anschließender Behandlung mit Eisessig. Ausbeute: 47 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester)
e. (R) - 2- [4- (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1-amino-l- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel li aus (R) -2- [4- (5 -Methyl-1, 2 , 4- oxadiazol-3-yl) -phenyl-N-tert .butyloxycarbonyl-aminomethyl] - l-methyl-5- [2-tert .butyloxycarbonyl-amino-1- (pyrrolidino-car- bonyl) -ethyl] -benzimidazol und 6N Salzsäure.
Ausbeute: 91 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak =
9:0.9:0.1)
f . (R) -2- [4- (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1-cyanomethylamino-1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyll -benzimi a ol
Hergestellt analog Beispiel lk aus (R) - 2- [4- (5-Methyl-1, 2 , 4- oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1-amino-l- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Bromacetonitril/Ka- liumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 72 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1%
Ammoniak) C27H30NB02 .(498.59)
Massenspektrum: (M+H) + = 499
(M-H)" = 497
(M+Na)+ = 521
g. (R) -2- [4- (5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (tetrazol-5-yl-methylamino) -1- (pyrroli- dinocarbony ) -ethyll -benzimid ol
1.1 g (2.2 mMol) (R) - 2- [4- (5-Methyl-l, 2 , 4-oxadiazol-3-yl) - phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1-cyanomethylamino-1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol werden in 20 ml Toluol und 60 ml Dioxan suspendiert und mit 2.2 g (6.6 mMol) Tributyl- zinnazid versetzt . Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand mit Petrolether verrieben, filtriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 20:1 und 9:1 eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 0.7 g (59 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid (Methanol = 9:1) C27H3αNαι02 (541.6) Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+Na)+ = 564
h. (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (tetrazol- 5-yl-methylami.no) -1- (pyrrolidinocarbonyl.) -ethyll -benzimi azol Hergestellt analog Beispiel lh aus (R) - 2- [4- (5-Methyl-l, 2 , 4- oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (tetrazol- 5-yl-methylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Wasserstoff/Palladium (20% auf Aktivkohle) in Ethanol/Eis- essig.
Ausbeute: 63 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 4:3)
C 25 H 31 N 11 0 ( 501 . 6 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 502
(M-H)" = 500
Beispiel 5
2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonyl- methyloxymethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol- acetat a. 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethyl- ester
Zu einer Lösung von 8.1 ml Diisopropylamin (85 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 35 ml einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (61 mMol) zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 10.0 g (50 mMol) 2-(4-Chlor- phenyl) -propionsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. In das Reaktionsgemisch wird bei -20°C für 30 Minuten gasförmiger Formaldehyd eingeleitet. Nach Zugabe von 5%iger Citronensaure und Eisessig wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit IN Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Essigester (19:1; 9:1; 4:1; 1:1 und 0:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 9.7 g gelbes Öl (84 % der Theorie), Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. ■?. - (4-Chlor-phenyl) -3 -hydroxy-2 -methyl -propionsaure Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2- (4 -Chlor-phenyl) -3-hy- droxy-2-methyl-propionsäuremethylester und Natronlauge in Ethanol .
Ausbeute: 83 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 2:1 + 1%
Eisessig)
c. 2- (4-Chl or- -nitro-phenyl. ) -2-methyl-3-nitrooxy-propionsäure Hergestellt analog Beispiel la aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy-
, droxy-2 -methyl-propionsaure und Salpetersäure. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-132 °C C10H9ClN2O7 (304.64)
d. 2- (4-Chl or-3 -nitro-pheny ) -2-methyl-3-hydroxy-propionsäure Hergestellt analog Beispiel li aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 3-nitrooxy-2-methyl-propionsaure und 6N Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 98 % der Theorie,
C10H10ClNO5 (259.65)
Massenspektrum: (M-H)" = 258/60 (Cl)
Figure imgf000046_0001
e. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2 -methyl-3-hy- roxy-propionsäure
Hergestellt analog Beispiel le aus 2- (4-Ch.lor-3-nitro-ph.enyl) - 3 -hydroxy-2 -methyl-propionsaure und N-Methyl-benzylamin. Ausbeute: 81 % der Theorie,
C18H20C1N205 (344.37) Massenspektrum: M+ = 344
f. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-hy- roxy-1 -pyrro i din-l-yl -propan-1 -on
Hergestellt analog Beispiel le aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -3-hydroxy-2-methyl-propionsäure und Pyrrolidin.
Ausbeute: 96 % der Theorie, C22H27N304 (397.48) Massenspektrum: M+ = 398
(M+Na)+ = 420
g. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-eth- oxycarbonylmethyloxy-1 -pyrrol idino-propan-l. -on
Eine Lösung von 8.0 g (20 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -
3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-hydroxy-l-pyrrolidino-propan-l-on und 5 ml (48 mMol) Diazoessigester in 50 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 2.0 ml Bortrifluorid-diethylether- Komplex (16 mMol) versetzt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organische Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Petrolether, später mit Petrolether/- Essigester (1:1) extrahiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 2.5 g (26 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester) C26H33N306 (483.57) Massenspektrum: (M+H) + = 484
h. 2- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -2-methyl-3-ethoxycarbonyl- ethyloxy-1-pyrrol idino-propan-l-on
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-ethoxymethyloxy-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-l-on und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 81 % der Theorie, Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
i. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonyl- methyl oxymethyl ) -1 - (pyrrol i dinocarbonyl ) -ethyl-benzi idazol Hergestellt analog Beispiel lg/h aus 2- (4-Methylamino-3-amino- phenyl) -2-methyl-3-ethoxycarbonylmethyloxy-1-pyrrolidino-pro- pan-l-on, 4-Cyano-phenylglycin/O- (Benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumtetrafluoroborat und anschließender Behandlung mit Eisessig. Ausbeute: 77 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C28H33Ns04 (503.61) Massenspektrum: (M+H)+ = 504
(M+Na)+ = 526
k. 2 - (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethyloxymethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol -acetat
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 2- (4-Cyanophenylamino- methyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethyloxymethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol . Ausbeute: 64 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1%
Eisessig) C28H36N604 x CH3C00H (520.63/580.69) Massenspektrum: (M+H) + = 521 Be i spi el — 6.
2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (lH-tetrazol- 5 -yl-methyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hydrochlori a. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-me- hansulfonyl xy-1 -pyrrol idi o-propan-l -on
Eine Lösung von 1.2 g (3.0 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -hydroxy-1-pyrrolidino-propan-l-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 1.3 ml
(9.3 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei 2-5°C 0.27 ml (3.5 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur ' wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g (98 % der Theorie) .
b. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-cy- ano-1-pyrrol 1 din-propan-1-on
Eine Lösung von 8.2 g (17 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -
3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -methansulfonyloxy-1-pyrrolidino- propan-1-on in 125 ml Dimethylformamid wird mit 1.8 g (27 mMol) Kaliumcyanid versetzt und 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt und 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1 und 25:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 5.0 g (72 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C23H26N403 (406.49) Massenspektrum: M+ = 406
(M+Na)+ = 429 c. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3- (1H- f-ehrazol -5-yl) -1 -pyrrol.idino-propan- -on
Hergestellt analog Beispiel 4g aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-cyano-l-pyrrolidino-propan-l-on und Tributylzinnazid.
Ausbeute: 37 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C23H27N703 (449.52) Massenspektrum: (M+Na)+ = 472
(M-H)" = 448
d. 2- [4- (N-Methylamino) -3-amino-phenyl] -2-methyl-3- (lH-tetra- zol-5-yl ) -1 -pyrrolidino-propan-l-on
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3- (lH-tetrazol-5-yl) -1-pyr- rolidino-propan-1-on und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 48 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C16H23N70 (329.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 330
(M-H)" = 328
e. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (lH-tetrazol- 5-yl -methyl ) -1- (pyrrol idi.nocarbonyl) -ethyll -benzimid zol Hergestellt analog Beispiel lg/h aus 2- [4- (N-Methylamino) -
3 -amino-phenyl] -2-methyl-3- (lH-tetrazol-5-yl) -1-pyrrolidino- propan-1-on, 4-Cyano-phenylglycin/O- (Benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumtetrafluoroborat und anschließender Behandlung mit Eisessig. Ausbeute: 17 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C25H27N90 (469.55) Massenspektrum: (M-H)" = 468
f. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (lH-tetrazol- 5-yl-methyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hy- drochlorid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 2- (4-Cyanophenylamino- methyl) -l-methyl-5- [1- (lH-tetrazol-5-yl-methyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol . Ausbeute: 25 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:1) C25H30N10O X HC1 (486.58/523.05) Massenspektrum: (M+H) + = 487
Bei spiel 7
2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonyl- methylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimida- zol-diacetat a. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-
3-azido-l-pyrrol idin.o-propan-1 -on
Hergestellt analog Beispiel 6b aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-methansulfonyloxy-l-pyr- rolidino-propan-1-on und Natriumazid in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der Theorie,
R£-Wert: 0.75 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1) C22H26N603 (422.49) Massenspektrum: M+ = 422
b. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2 -methyl- - mino-1-pyrrol idino-propan-l -on
Eine Lösung von 24.75 g (59 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-azido-l-pyrrolidino-propan-l-on und 15.7 g (60 mMol) Triphenylphosphin in 250 ml Tetrahydrofuran und 1.8 ml Wasser wird 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1, 9:1, 8:2 und 7:3) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 21.7 g (93 % der Theorie), Rf-Wert: 0.25 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha- nol = 2:3) C22H28N403 (396.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 397
c. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2 -methyl - -tert .hutyloxyπarbonyl amino- 1 -pyrrol i di no-propan-1-on
Hergestellt analog Beispiel lc aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-amino-l-pyrrolidino-propan- 1-on und Di-tert .butyldicarbonat/N-Ethyl-diisopropylamin in Dioxan.
Ausbeute: 98 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C27H36N504 (496.61) Massenspektrum: M+ = 496
(M+Na)+ = 519
(M-H)" = 495
d. 2- [4- (N-Methylamino) -3 -amino-phenyl] -2-methyl-3-tert .butyl- oxycarbonylami.no-1-pyrrolidino-propan-l-on
Hergestellt analog Beispiel lf aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-tert .butyloxycarbonylamino- 1-pyrrolidino-propan-l-on und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle .
Ausbeute: 23 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C20H32N4O3 (376.5) Massenspektrum: (M+Na)+ = 399
(M-H)" = 375
e. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (tert .butyl oxy- carbonylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol.
Hergestellt analog Beispiel lg/h aus 2- [4- (N-Methylamino) -
3-amino-phenyl] -2-methyl-3- (tert .butyloxycarbonylamino) -1-pyr- rolidino-propan-1-on, 4-Cyano-phenylglycin/Carbonyldiimidazol und anschließender Behandlung mit Eisessig. Ausbeute: 58 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxyd; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C29H36N603 (516.65) Massenspektrum: M+ = 516
(M+Na)+ = 539
f. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1-aminomethyl-
1 - (pyrrol i l nocarbony ) -ethyll -benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel li aus 2- (4-Cyanophenylaminome- thyl) -l-methyl-5- [1- (tert .butyloxycarbonylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und 6N Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
g. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonyl - methylami omethyl) -1- (pyrrol i din carbonyl) -ethyll -benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lk aus 2- (4-Cyanophenylamino-me- thyl) -l-methyl-5- [1-aminomethyl-l- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol und Bromessigsäureethylester/Kaliumcar- bonat in Aceton.
Ausbeute: 25 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C28H34N603 (502.62)
Massenspektrum: (M+H) + = 503
(M+Na)+ = 525
(M-H)" = 501
h. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzi idazol -diacetat
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 2- (4-Cyanophenylaminome- thyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol . Ausbeute: 66 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig) C28H37N703 X 2 CH3COOH (519.65/639.76) Massenspektrum: (M+H)+ = 520
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N- (2 -ethoxycarbonyl -ethyl) -N-methyl -aminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol
(2) 2- (4 -Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N-ethoxycar- bonylmethylsulfonyl) -N-methyl -aminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol
(3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N-ethoxycar- bonylmethylaminocarbonyl-N-methyl-aminomethyl) -1- (2, 5-dihydro- pyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol -hydrochorid
Ausbeute: 55 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 1:1) C30H3BN804 X HC1 (574.36/610.81) Massenspektrum: (M+H) + = 575
(M-H)" = 573
(M+Cl)" = 609/611 (Cl)
Beispiel 8
(R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxyme- thylamino) -1- [ (R,S) -2-methyl-pyrrolidinocarbonyl] -ethyl] -benz- i idazol -dihydrochlorid (Diastereomerengemisch)
Eine Lösung von 500 mg (0.84 mMol) (R) -2- (4 -Amidinophenyl - aminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) - 1- [ (R,S) -2 -methyl-pyrrolidinocarbonyl] -ethyl] -benzimidazol - dihydrochlorid (Diastereomerengemisch) in 4 ml Wasser wird mit 2.7 ml IN Natronlauge versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von IN Salzsäure auf 3.5 eingestellt. Die Lösung wird unter Zusatz von Toluol eingedampft und der Rückstand wird mit wenig Metha- nol versetzt. Nach Abfiltrieren des ungelösten anorganischen Materials wird das Filtrat eingedampft und mit Ether verrieben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 480 mg (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 1:1) C26H33N703 X 2 HC1 (491.6/564.51) Massenspektrum: (M+H) + = 492
(M+Na)+ = 514
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxymethylaminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 70 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:1) C2SH33N703 χ.2 HC1 (491.6/564.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 492
(2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxy- methylamino) -1- (2 , 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 1:1) C25H29N703 X 2 HCl (475.55/548.46) Massenspektrum: (M+H) + = 476
(M-H)" = 474
(3) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol
Ausbeute: 67 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; 5%ige Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:0.9:0.1) C32H3SN704 ( 581 . 67 )
Massenspektrum : (M+H) + = 582
(M-H) " = 580
(M+Na) * = 604
(4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxymethyloxymethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hy- drochlorid
Ausbeute: 45 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 1:1) C26H32Ng04 x HC1 (492.58/529.03) Massenspektrum: (M+H)" = 493
(M-H)" = 491
(5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N- (2-carb- oxyethyl) -N-methyl -aminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol
(6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N-carboxy- methylsulfonyl -N-methyl -aminomethyl) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol
(7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (N-carboxy- methyaminocarbonyl) -N-methyl -aminomethyl) -1- (2 , 5-dihydro- pyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute: 15 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol
= 1:1) C28H34N804 X HC1 (546.62/583.09) Massenspektrum: (M+H) + = 547
(M-H)" = 545
(M+Cl)" = 581/583 (Cl)
Beispiel 2.
Trockenampulle mit 75 mg Wi kstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für I j ektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 1
Trockenampulle. mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Inj ektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Inj ektionszwecke.
Bei spie] 11
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50, 0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 12
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispie] 13.
Kapsel mit 50 mg Wirkstof
Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 14
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 15.
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840 , 0 mg
2 000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Benzimidazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000061_0001
in der
Ra eine geradkettige C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoff- atome ganz oder teilweise durch Fluoeratome ersetzt sein können und die in 1-Stellung
durch eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder 2 , 5-Dihydropyrrolo- carbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe, die durch eine Carboxy-C1.4-alkyl- , Cyano-C1„4-alkyl- oder Tetrazolyl-C1.4-alkylgruppe •monαsub- stituiert ist,
oder durch eine C^-Alkylgruppe, die endständig durch eine gegebenenfalls jeweils an einem oder an beiden Aminstick- stoffatomen durch eine C1_.3-Al ylgruppen substituierte N- (Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl) -aminogruppe, durch eine Carboxy-C^-alkoxy-, N- (Carboxy-C1_3-alkyl) -amino-, N- (C^-Alkyl) -N- (carboxy-C1.3-alkyl) -amino-, N- (Carboxy- C1.3-alkylsulfonyl) -amino-, N- (C^-Alkyl) -N- (carboxy- C1.3-alkylsulfonyl) -amino- oder Tetrazolyl -Cλ_3-alkylgruppe substituiert ist,
Rb eine Cj__3-Alkylgruppe und Rc eine Amidinogruppe, eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1,2,4- Oxadiazol-3-yl-Gruppe, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze.
2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Rb und Rc wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
Ra mit der Maßgabe wie vorstehend erwähnt definiert ist, dass ein Substituent eine nicht verzweigte C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 2,5-Di- hydropyrrolocarbonylgruppe darstellt ,
oder Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, die im Eth- oxyteil in 2-Stellung durch eine Methoxy-, Dimethylamino- oder Tolylgruppe substituiert ist, durch eine Carboxymethyl- , C3.4-Alkoxycarbonylmethyl- , Cyclohexyloxycarbonyl- methyl-, 3- (C2.3-Alkoxycarbonyl) -propyl- oder Tetrazolyl- methylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und Rc eine durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl- , Fluorbenzoylgruppe oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Carboxymethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine durch eine Carboxymethyl-, C3-4-Alkoxycarbonyl- methyl- oder Tetrazolylmethylgruppe substituierte Aminogruppe oder
durch eine Methylgruppe substituiert ist, wobei die Methylgruppe durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy- , Ethoxycar- bonylmethoxy- , Ethoxycarbonylmethylamino-, N- (2-Carboxy- ethyl) -N-methylamino- , N- [2- (C1.3-Alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methylamino-, N- (Carboxymethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (C^-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (Carboxymethylsulfonyl) -N-methyl-amino- oder N- (Cj^^-Alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 mit Ausnahme von
(1) 2- [4- (N-Phenylcarbonyl-amidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (n-butyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und
(2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (tetrazol- 5-yl-methylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
4. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 2 , 5-Dihydropyrrolocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe, die durch eine C1.4-Alkoxycarbonyl- C1.4-alkylgruppe, in denen der C2.4-Alkoxyteil endständig durch eine Methoxy-, Dimethylamino- , Phenyl- oder Tolyl- gruppe substituiert sein kann, durch eine Carboxy-C.,_4-al- kyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-C^-alkyl- oder Tetrazolyl - Cx_4-alkylgruppe monosubstituiert ist, oder
durch eine C1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine gegebenenfalls jeweils an einem oder an beiden Aminstickstoff- atomen durch eine C^-Alkylgruppen substituierte N- (Carb-
Figure imgf000064_0001
bonyl-C1_3-alkylaminocarbonyl) -aminogruppe, durch eine Carb- oxy- Cτ_3 -alkoxy- , C^-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy- , N- (C1-3-AI- kyl) -N- (carboxy-C1.3-alkyl) -amino-, N- (C^-Alkyl) - N- (C1_3-alkoxycarbonyl-C1_3-alkyl) -amino- , N- (C1.3-Alkyl) - N- (carboxy-C^-alkylsulfonyl) -amino- oder N- (C-^-Alkyl) - N- (C^-alkoxycarbonyl-C^-alkylsulfonyl) -amino- oder Tetrazolyl-C1-3- lkylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl- , Fluorbenzoyl- oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe
oder Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, die in 2-Stellung durch eine Methoxy-, Dimethylamino- oder Tolyl- gruppe substituiert ist, durch eine Carboxymethyl-, Propyl- oxycarbonylmethyl- , Isopropyloxycarbonylmethyl- , Isobutyl- oxycarbonylmethyl- , Cyclohexyloxycarbonylmethyl- , 3- (C2_3-Alkoxycarbonyl) -propyl- oder Tetrazolylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine durch eine Benzoyl-, Methylbenzoyl-, Fluorbenzoylgruppe oder Trifluormethylbenzoylgruppe substituierte Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonylgruppe und durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei die Aminogruppe durch eine Carboxymethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe oder
Ra eine Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe und
durch eine durch eine Carboxymethyl- oder C3.4-Alkoxycar- bonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe oder
durch eine Methylgruppe substituiert ist, wobei die Methylgruppe durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy- , Ethoxycar- bonylmethoxy- , Ethoxycarbonylmethylamino-, N- (2-Carboxy- ethyl) -N-methyl-amino- , N- [2- (Cα.3-Alkoxycarbonyl) -ethyl] - N-methyl-amino- , N- (Carboxymethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (C1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -N-methylamino-, N- (Carboxymethylsulfonyl) -N-methyl-amino- oder N- (C1_3-Alkoxycarbonylmethylsulfonyl) -N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
Rb eine Methylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 2- ( -Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2, 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol, (2) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (2 , 5-dihydropyrrolo- carbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(3) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (isobutyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(4) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
(5) (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxy- methylamino) -1- [ (R,S) -1-methyl-pyrrolidinocarbonyl] -ethyl] - benzimidazol,
(6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- (carboxyme- thylamino) -1- (2 , 5-dihydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und
(7) (R) -2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - l-methyl-5- [1- (cyclohexyloxycarbonylmethylamino) - 1 - (2, 5-di- hydropyrrolocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol,
deren Isomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenf lls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-Oxadiazol- 3-yl-Gruppe darstellt, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C _3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000068_0001
*b in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, Rc' eine Cyanogruppe oder eine in 5-Stellung durch eine C1.3-Al- kyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2, 4-Oxadiazol-3-yl- Gruppe, wobei der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,
Z und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z und Z2, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000069_0001
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z4 eine Alkoxy-, Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe, mit Ammoniak oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0001
Rb in der
Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Ra' die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitztn, daß Ra eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält, übergeführt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0002
R,- in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - R9 (VII) ,
in der R9 den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Rc" eine in 5-Stellung durch eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte 1, 2 , 4-0xadiazol-3-yl-Gruppe darstellt, in der der Phenylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, kata- lytisch hydriert und erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Amino-C^-alkylgruppe darstellt, in der die Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder Tetrazolyl- C1.4-alkylgruppe monosubstituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000072_0001
in der
Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt def iniert sind und
Ra" eine Amino-Cx.3-alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R. (X)
in der
Ra" ' eine Carboxy-C1-4-alkyl- oder Tetrazolyl- ^-alkylgruppe und
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, alkyliert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine veresterte Carboxygruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Umesterung in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine andere veresterte Carboxygruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Cyanogruppe enthält, mittels StickstoffWasserstoffsäure in eine entsprechende Verbindung, in der Ra eine Tetrazolyl- gruppe enthält, übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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