WO2004013128A1 - Neue substituierte benzoesäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte benzoesäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2004013128A1
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Uwe Ries
Herbert Nar
Sandra Handschuh
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Definitions

  • the hydrogen atom of the -NH group can be replaced by a C ⁇ -3 alkyl or C 1-3 alkyl carbonyl group,
  • R 4 is a phenyl or heteroaryl group, which may be substituted by a hydroxy, C -4 alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl, C 3 -3 alkoxy, C1.3 alkyloxy carbonyl Ci. 3 - alkyloxy, aminocarbonyl -CC. 3 -alkyloxy-, C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy-, di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy-, carboxy-, Ci. 3- alkyloxy-carbonyl group is substituted,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl group in which one or two methylene groups are replaced by a -NH- or -N (-C ⁇ - 3 alkyl) - group and in which one or two of the -NH- or— N (C ⁇ . 3 -Alkyl) group adjacent methylene groups can each be replaced by a carbonyl group with the proviso that a cycloalkyl group as defined above, in which two -NH- or -N (-C ⁇ - 3 -alkyl) - groups by exactly one -CH 2 - groups are separated from one another, are excluded,
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • R 4 is a C ⁇ -8 alkyl, C 5 -7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ alkyl group -3,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • a carboxy group in vivo may be cleaved a C ⁇ -6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or phenyl - C 1-3 alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • a C ⁇ -6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or phenyl - C 1-3 alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • alkanoyl and unsaturated alkyl parts which contain more than 3 carbon atoms also include their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert-butyl, , Isobutyl group, etc.
  • R 3 and R 4 are defined as mentioned at the beginning, where R 3 may optionally be protected by a protective group during the reaction, and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the reaction is advantageously carried out with in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C., but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a suitable halide or anhydride is suitable as the carboxylic acid derivative.
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned at the beginning and
  • reaction with an optionally substituted alkylcarbonsonitrile or with a salt thereof is advantageously carried out in the presence of coupling reagents such as O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate or bases such as N-methylmorpholine or mixtures thereof in Solvents such as dimethylformamide at temperatures between 10 and 30 ° C, preferably at room temperature. Further possibilities for the amide coupling are also described under method a).
  • coupling reagents such as O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate or bases such as N-methylmorpholine or mixtures thereof
  • Solvents such as dimethylformamide at temperatures between 10 and 30 ° C, preferably at room temperature.
  • the protective group of the tetrazole is advantageously removed with a suitable base in solvents such as dichloromethane at temperatures between 10 and 30 ° C., preferably at room temperature.
  • a suitable base in solvents such as dichloromethane at temperatures between 10 and 30 ° C., preferably at room temperature.
  • Potassium tert-butoxide is an example of a suitable base.
  • a compound of the general formula I which contains an amino or imino group, this can then be converted into a corresponding acyl compound of the general formula I using an appropriate acyl derivative and / or
  • the subsequent acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • this can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N.
  • an acid-activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • An allyloxycarbonyirest.es is eliminated by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rho- dium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an
  • R 3 is defined as mentioned at the beginning, R 3 optionally being protected from the reaction by a suitable protective group which is split off again after the reaction, and
  • R 4 is defined as mentioned at the beginning and Z 4 is a nucleofugic leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom or a p-tolylsulfonyl, methylsulfonyl or trifluoromethylsulfonyl group, alkylated and then the carboxylic acid derivative thus obtained is converted into the corresponding amine ,
  • Deprotonation is carried out using suitable bases such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or lithium diisopropylamine in solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, ether or their mixtures at temperatures between -10 and 20 ° C, preferably at 5 to 15 ° C.
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated, as the con- centration, which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatine capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I) in der R1 bis R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, sowie deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Neue substituierte Benzoesäureamide, deren Herstellung und deren
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzoesäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa- inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
R1 eine Amino-, Cι.5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb- oxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoff atome mindestens durch zwei Kohlenstoff atome voneinander getrennt sind,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder N-(C3.7-Cycloalkyl)-C -5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-AlkyI-amino- oder Di-(Cι- -alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-ι-3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppe,
eine Cβ-z-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-C-|.3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-3- alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Aminö-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe mono- substituierte C-ι-3-Alkylgruppe,
wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor- methyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratorne ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C-ι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R 33 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Aminogruppe und
R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, C1.3-Alkyloxy-carbonyl-C-i.3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di- (Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Ci .3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-H-Pyrϊdonyl- oder 1-(Cι.3-Alkyl)-pyridonylgruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder— N(Cι.3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroaryl- gruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C -6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-g-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol , ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3.8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R4-C0-0(R5CR6)-OH,
in dem
R4 eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R6 ein Wasserstoff atom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder Phenyl- C1-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht. Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und in denen die Amidinogruppe durch eine Cι-ι0-Alkoxy- carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxy- carbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe oder eine durch eine C-Mo-Alkoxy- carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert ist, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, die eine unsubstituierte Amidinogruppe enthalten.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R1 eine Carboxygruppe enthält.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
R1 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, C -5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι.3- alkoxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C1.3- Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid,
(2) N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,
(3) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-ethyI]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid und
(4) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-(pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-benzamid ,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyoxy-,
Ci-s-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine Cι-6-Alkoxy-carbonyloxy-, Cι-6-Alkyl-carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenyl- carbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0002
CN
(III),
in der R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, wobei R3 während der Umsetzung gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Als Carbonsäurederivat kommt beispielsweise ein entsprechendes Halogenid oder Anhydrid in Frage. Die Umsetzung kann mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetramethyluroniumtetra- fluorborat/ N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmor- pholin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff , bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D.Bailey, I.D.Collier, K.M. Morgan in comprehensive Functional Group Intervconversions Vol.5, 25Zff. Pergamon, 1995 beschrieben.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Amidinogruppe gegebenenfalls durch eine Ci.io-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5- Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert ist:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in der
R1 bis R4wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R5NR6 , (V)
in der
R5 ein Wasserstoffatom und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, C -5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyl- oxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Um- setzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Tetrazoylgruppe darstellt: Umsetzung einer aus einer Carbonsäure und einem Amin gemäß Verfahren a) hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, zunächst mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylcarbonsäurenitrile wie beispielsweise 3-Amino-propionsäurenitril und dann mit Natriumazid oderTrialkylzinn- azid, anschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit einer geeigneten Base und daran anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung.
Die Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylcarbonsäurenitril oder mit einem Salz davon erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Kupplungsreagenzien wie O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat oder Basen wie N-Methylmorpholin oder Gemischen davon in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 10 und 30 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Weitere Möglichkeiten zur Amidkupplung sind außerdem unter Verfahren a) beschrieben.
Die Umsetzung mit Natriumazid zum geschützten Tetrazol wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei Temperaturen zwischen 15 und 50 °C, vorzugsweise bei 40°C durchgeführt. Anschließend wird bei 0°C Trifluormethansulfon- säureanhydrid zugesetzt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe des Tetrazols mit einer geeigneten Base erfolgt zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 10 und 30 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als geeignete Base kommt beispielsweise Kalium-tert.butylat in Betracht. Weitere Verfahren zur Herstellung von Tetrazolen sind beispielsweise in H.R.Meier, H. Heimgartner in Houben-Weyl, Bd. E8d Tl.4, S. 664 ff. beschrieben.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I überführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I überführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester überführt werden.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N.N'-ThionyldiimidazoI oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden. Durch die Acylierung können beispielsweise die C -ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenyl- carbonylgruppe eingeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die an- schließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweck- mäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen- chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methans ulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyl- diimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe- schleunigers wie Natrium- oder Kaiiumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegen- wart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyl oxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspatung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Synthesis, Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er- folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan/W asser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera- turen zwischen O und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Tri- fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonyirest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rho- dium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Beispielsweise läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, wobei R3 gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt wird, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten wird, und
Z3 eine Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Chloratom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-CH2-Z4 (VIII),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist und Z4 eine nucleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine p-Tolylsulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Tetrakis-triphenylphosphin- palladium(O) und Zink umsetzt und das so erhaltene Keton anschließend mit Ammoniumactetat in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid und Molsieb in das entsprechende Amin der allgemeinen Formel III überführt. Die Alkylierung erfolgt beispielsweise in Lösungsmitteln wie etwa Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 10 und 30 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die anschließende Überführung in das Amin erfolgt zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol bei Temperaturen zwischen 10 und 30 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Alternativ läßt sich die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III, in der R3 eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt, herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
R3 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe und R7OCO eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, wobei R7
Wasserstoff oder einen geeigneten Schutzrest bedeutet wie beispielsweise eine Ci-e- Alkylgruppe, in Benzylstellung deprotoniert und anschließend durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-CH2-Z4 (X),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist und Z4 eine nucleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine p-Tolylsulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet, alkyliert und anschließend das so erhaltene Carbonsäurederivat in das entsprechende Amin überführt. Die Deprotonierung erfolgt mittels geeigneter Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumtert.butylat oder Lithiumdiisopropylamin in Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ether oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 20 °C, bevorzugt bei 5 bis 15 °C. Die Überführung in das Amin erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Diphenylphosphorsäureazid in Lösungsmitteln wie tert-Butanol in Gegenwart von Basen wie Triethylamin und Kaliumtert.butylat bei Raumtemperatur und anschließenden Behandlung mit Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Raumtemperatur.
Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thie e, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemi- sehen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
(1 ) N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid-hydrochlorid und
(2) N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid-hyd rochlorid auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch huma- nen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Kon- zentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200//MoI/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.O01 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsub- stanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte. 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000023_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen
Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der
Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan- falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thromboly- tischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheuma- toiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebs- adhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wund- heilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhi- bitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abcixi- mab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopido- grel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinier- ten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid-hvdrochlorid
a. 4-(2.5-Dihvdro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-brombenzol
25.0 g (0.12 Mol) 4-Brom-2-methylbenzoesäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 41.7 g (0.13 Mol) O^Benzotriazol-l -y -N.N.N'.N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat, 14.3 ml (0.13 Mol) N-Methylmorpholin und 9.6 ml (0.12 Mol) Pyrrolidin 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 31.6 g (97 % der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
b. 4-(2.5-Dihvdro-pyrrol-1-yl-carbonylV3-methyl-benzonitril
31.6 g (0.11 Mol) 4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-brombenzol werden in 125 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20.2 g (0.23 Mol) Kupfercyanid und 3.2 g (2.7 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) versetzt. Die Suspension wird 20 Stunden bei 140 °C gerührt. Anschließend wird auf 80°C abgekühlt, mit 150 ml Wasser, 150 ml Essigester und 25 g Celite versetzt und über Celite abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester / Ethanol (50:1 und 19:1) eluiert wird. Ausbeute: 11.7 g (49 % der Theorie) RrWert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
c. 4-f2.5-Dihvdro-Dyrrol-1-yl-carbonvπ-3-methyl-benzoesäure
10.6 g (0.05 Mol) 4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzonitril werden in 106 ml Ethanol und 106 ml 10 molarer Natronlauge 30 Minuten bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, über Aktivkohle filtriert und mit 6 molarer Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und bei 40 °C getrocknet.
Ausbeute: 7.5 g (64 % der Therie)
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
d. 3-(3-Cyanophenyl)-3-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl-carbonyl)-3-methyl-benzoylamino]- propionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl- benzoesäure, 3-Amino-3-(3-cyanophenyl)-propionsäureethylester, 0-(Benzotriazol-1 - yl)-N,N,N\N :etramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 70 % der Theorie RrWert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
e. 3-(3-Cyanophenyl)-3-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl-carbonyl)-3-methyl-benzoylamino]- propionsäure :
4.0 g (9.3 mMol) 3-(3-Cyanophenyl)-3-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl-carbonyl)-3-methyl- benzoylaminoj-propionsäureethylester werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 7.5 ml 2 molarer Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1 molarer Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 3.4 g (91 % der Theorie) RrWert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
f. N-[1 -(3-Cyano-phenyl)-2-(2-cyano-ethylcarbamoyl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 - yl-carbonyl)-3-methyl-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 3-(3-Cyanophenyl)-3-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl- carbonyl)-3-methyl-benzoylamino]-propionsäure, 3-Amino-propionsäurenitril-fumarat, 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,,N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 44 % der Theorie RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) g. N-{1 -(3-Cyano-phenyl)-2-[1 -(2-cyano-ethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-ethyl}-4-(2,5-dihydro- yrrol-1-yl-carbonvπ-3-methyl-benzamid
778 mg (1.7 rnMol) N-[1-(3-Cyano-phenyl)-2-(2-cyano-ethylcarbamoyl)-ethyl]-4-(2,5- dihydro-pyrrol-1 -yl-carbonyl)-3-methyl-benzamid werden in 20 ml Acetonitril bei 40°C gelöst, mit 240 mg (3.7 mMol) Natriumazid versetzt und 10 Minuten gerührt. Anschließend wird bei 0°C 0.6 ml (3.7 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugesetzt, das Kühlbad entfernt und ohne Kühlung noch 20 Minuten gerührt. Danach wird mit Eiswasser und Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Ethanol (50:1 bis 19.1) eluiert wird. Ausbeute: 175 mg (21 % der Theorie) RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
h. N-[1 -(3-Cyano-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydr-pyrrol-1 -yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid
510 mg (1 mMol) N-{1 -(3-Cyano-phenyl)-2-[1 -(2-cyano-ethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-ethyl}- 4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzamid werden in 75 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 380 mg (3.4 mMol) Kalium-tert.butylat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether/ Petrolether 1:1 umkristallisiert. Ausbeute: 420 mg (93 % der Theorie) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4:1 :0.1)
i. N-[1 -(3-Amidϊno-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyI]-4-(2,5-dihydro-pyrroI-1-yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid-hvdrochlorid
415 mg (0.97 mMol) N-[1-(3-Cyano-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzamid werden in 25 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.0 g (10.4 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser verrührt, nochmals abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: O.23 g ( 49 % der Theorie)
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4:1 :0.1) C23H2 N802 x HCI (444.49/480.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 445 (M-H)- = 443
Beispiel 2
N-[1 -(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonvI benzamid-hydrochlorid
125 mg (0.26 mMol) N-[1-(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5- dihydro-pyrrol-1 -yl-carbonyl)-3-methyl-benzamid-hydrochlorid werden in 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 mg Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether/Essigester/Petrolether 1 :1 :1 umkristallisiert. Ausbeute: 63 mg (50 % der Theorie)
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4:1 :0.1) CasHseNsO≥ x HCI (446.49/480.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 447
(M-H)- = 445
Beispiel 3
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-benzamid-hvdrochlorid
a. (2-Benzyloxy-5-cvano-phenvD-essiosäure
6.3 g (19.6 rnMol) (2-Benzyloxy-5-brom-phenyl)-essigsäure, 2.9 g (32.9 mMol) Kupfer-(l)-cyanid, 0.45 g (0.39 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) und 4.8 g Aluminiumoxid N werden in 30 ml Dimethylformamid 13 Stunden bei 140°C gerührt. Nach Stehen über Nacht wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester / 1 molarer Salzsäure verteilt, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 2.6 g (49 % der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
b. (2-Benzyloxy-5-cvano-phenv -essiQsäuremethylester 10.0 g (O.037 Mol) (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäure werden in 65 ml Dichlormethan, 0.1 ml Dimethylformamid und 8.1 ml (0.11 Mol) Thionylchlorid zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 55 ml Methanol versetzt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Ether/Petrolether gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 7.8 g (75 % der Theorie) Schmelzpunkt: 100°C
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester
4.6 g (16.3 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäuremethylester werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 1.9 g (17 mMol) Kalium-tert.butylat zugegeben. Anschließend werden 2 ml (16.8 mMol) Benzylbromid unter leichter Eiskühlung zugetropft und danach wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Eiswasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0 - 7%) eluiert wird. Ausbeute: 4.8 g ( 79 % der Theorie) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether / Essigester = 4:1)
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-3-phenyl-propionsäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl- propionsäuremethylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 95 % der Theorie Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5% Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3) Schmelzpunkt: 169 - 171 °C
e. N-[1 -(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-2-phenyl-ethvn-carbaminsäure-tert.butylester Eine Suspension von 3.5 g (9,7 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyi- propionsäure in 35 ml tert.Butanol wird mit 1.4 ml (9.8 mMol) Triethylamin und 2.2 ml (9.8 mMol) Phosphorsäurediethylesterazid versetzt und 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0.87 g (7.8 mMol) Kalium- tert.butylat versetzt und eine Stunde gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, abgesaugt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Methanol / 1 % Ammoniak 0 - 5 % eluiert wird. Ausbeute. 2.2 g (52% der Theorie) RrWert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Ammoniak = 4:1 :0.1)
f. 3-(1-Amino-2-phenyl-ethvD-4-benzyloxy-benzonitril
1.5 g (3.5 mMol) N-[1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-phenyl-ethyl]-carbaminsäure- tert.butylester werden in 30 ml Dioxan und 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 45 ml 6 molarer Salzsäure übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.88 g ( 77 % der Theorie) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Ammoniak = 1 :1 :0.1)
g. N-[1 -(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvO-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzoesäure, 3-(1 -Amino-2-phenyl-ethyl)-4-benzyloxy-benzonitril, 0-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 67 % der Theorie Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Essigester plus 1 % Ammoniak)
h. N-ri-(5-Amidino-2-benzvloxy-phenvπ-2-phenvl-ethvn-3-methvl-4-(pvrrolidin-1-yl- carbonvO-benzamid-dihvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1i aus N-[1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-phenyl- ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 99 % der Theorie RrWert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5% Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3)
i. N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yi- carbonvP-benzamid-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-[1 -(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-2-phenyl- ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid-dihydrochlorid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 96 % der Theorie
RrWert: 0.7O (Reversed Phase RP 8; 5% Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3)
C28H30N4O3 x HCI (470.57/507.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 471
Beispiel 4
N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-(pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-[1-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-2-(pyridin-3- yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid-hydrochlorid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 47 % der Theorie Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5% Natriumchloridlösung/Methanol = 2:3)
Figure imgf000031_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 472 Beispiel 5
Trockenampulle mit 75 mα Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 6
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 7
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mα
215,0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 8
Tablette mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mq
600,0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 9
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Fvlilchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 10
Kapseln mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 1 1
Suppositorien mit 1 00 mα Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mα
2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen gegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000037_0001
in der
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3- -Cycloalkylaminoτ oder (Phenyl-Cι.3-alkyI)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι.3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- - Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonyigruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι- -Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-,
Figure imgf000038_0001
alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimmogruppe mono- substituierte d-3-Alkylgruppe,
wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3- Alkyl-, Amino-Cv3-alkyl-, Cv3-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Ct-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0002
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, in άer die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-AlkenyI-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Aminogruppe und
R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-,
C-ι_ -Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C-ι-3-alkoxy-, C1.3-Alkyloxy-carbonyl-C1.3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbony!-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-H-Pyridonyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
eine 4- bis 7*-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, bedeuten,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Carboxy-, C^-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Gι-3-Alkyl-, Amino-C^-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgrupρe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoff atom oder
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein Phenylring ankonden- siert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlen- stoffätom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und R1 eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amϊno-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenyl carbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1, R2 und R3 wie in Anspruch 2 definiert sind und R4 eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3- alkoxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene Amidinogruppe durch eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoff- atome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1 ) N-[1-(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl- carbonyl)-3-methyl-benzamid,
(2) N-[1-(3-Amidino-phenyl)-2-(1 H-tetrazoi-5-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,
(3) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,
(4) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-2-(pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-benzamid, in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyoxy-, Cι.8-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrom- botischen Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und Z1 eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine C -Alkoxy-carbonyloxy-, C1-6-Alkyl-carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenyl- carbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0001
in der R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, wobei R3 während der Umsetzung gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, umsetzt und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidi nover- bindung übergeführt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Amidinogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-io-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, C -5- Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0002
in der R1 bis R4wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
Z2 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R5NR6 , (V)
in der
R5 ein Wasserstoffatom und
Rδ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder
Phenyloxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Tetrazoylgruppe darstellt,
eine aus einer Carbonsäure und einem Amin gemäß Verfahren a) hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0001
in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, zunächst mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylcarbonsäurenitrile wie beispielsweise 3-Amino-propionsäurenitril und dann mit Natriumazid oder Trialkylzinn- azid umgesetzt und anschließend die Schutzgruppe mit einer geeigneten Base abgespalten wird und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidino- Verbindung übergeführt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I überführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxy- gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I überführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester überführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufge- trennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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