WO2003101942A1 - Amidin-substituierte aryl- und heteroarylderivate mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung - Google Patents

Amidin-substituierte aryl- und heteroarylderivate mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung Download PDF

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WO2003101942A1
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alkyl
carboxy
methyl
amino
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Henning Priepke
Uwe Ries
Herbert Nar
Jean-Marie Stassen
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to new substituted aryl and heteroaryl derivatives of the general formula (I)
  • the compounds of the above general formula I in which R 5 contains a cyano group represent valuable intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I in which R 5 represents an optionally substituted amidino group.
  • the present invention thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • n one of the numbers 0 or 1
  • R a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, carboxy-C ⁇ alkyl, phenyl, phenyl-C, _ 3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C ⁇ alkyl, NC ⁇ alkylaminocarbonyl-C ⁇ -alkyl, N, N-di- (C 1 ⁇ - alkyaminocarbonyl-C L a-alkyl or C ⁇ -cycloalkylenimino-carbonyl-C ⁇ g-alkyl group,
  • Ar is a phenyl or pyridyl group substituted by the radicals R 2 to R 4 , where
  • R 2 is a C, _ 6 -alkyl or Ca- T -cycloalkyl-C ⁇ -alkyl group, the acyclic alkyl parts of which are each represented by a carboxy, amino, C ⁇ s-alkylamino, carboxy-C, _ 3 -alkylamino -, Di ⁇ C ⁇ -Alky -amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, N-CCarboxy-C ⁇ g-alky -C ⁇ alkylamino- or C 3 . 7- cycloalkylamino group can be substituted,
  • N- (C 1-3 alkyl) parts additionally by a carboxy, carboxy-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl- or N ⁇ C ⁇ -AlkyO-carboxy-C ⁇ -alkylamino-carbonyl group or, with the exception of the ⁇ -carbon atom based on that
  • Nitrogen atom also by a hydroxy-, carboxy-C 1-4 -alkoxy-, amino-, carboxy- C 1-4 -alkylamino- or N- (C 1 ⁇ -alkyl) -carboxy-C 1 . 3 -alkylamino group can be substituted,
  • an amino, C ,. 5 -Alkylamino- or C ⁇ -cycloalkylamino group each on the amine nitrogen atom by a C ⁇ -alkylcarbonyl, carboxy-C ⁇ alkylcarbonyl or carboxy-C. 1 3 -alkylaminocarbonyl group are substituted, with additional
  • the alkyl part of the above-mentioned C 1-4 alkylcarbonyl and carboxy- C 1-3 alkylcarbonyl group by an amino, hydroxy, carboxy-C ⁇ alkoxy, carboxy-C ⁇ alkylaminocarbonyl, carboxy-C ⁇ alkylamino , N-CC ⁇ alkyl) - carboxy-C ⁇ alkylamino or amino-C ⁇ alkylcarbonylamino group,
  • pyrrolyl thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group, optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, in each case via two adjacent groups
  • Carbon atoms can be fused to a phenyl ring, or
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a formyl or
  • a C ⁇ alkoxy, amino, C 1-2 alkylamino, di (C 1, 2 alkyl) amino or C ⁇ alkanoylamino group optionally substituted by a hydroxy, C ⁇ alkoxy, carboxy, carboxy C ⁇ alkoxy or carboxy-C, _ 3 alkylaminocarbonyl substituted C ⁇ alkyl, C ⁇ alkenyl, C ⁇ -AIkinyl- or C ⁇ cycloalkyl group and
  • R 4 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-3 alkoxy group,
  • X is an oxygen or sulfur atom, a methylene group optionally substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl, imino or N ⁇ C ⁇ alkyl imino group, an optionally substituted by a carboxy group N- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -imino or N- (pyridyl-C 1-3 -alkyl) -imino group, an N- (C L g-alkyl-carbonylimino-, N- (carboxy-C 1, 3- alkyl) -imino-, C 1-4 -alkylaminocarbonyl-C, ⁇ - alkylimino-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl or C
  • R 5 is a cyano or C, _ 2 alkyl cyano group or an amidino group which is optionally substituted by a group which can be split off in vivo and
  • one or two of the groups Y 1 to Y 4 each have a nitrogen atom and the rest of the groups Y, to Y 4 three or two of the groups CR W to CR 2 , where
  • R, R x , R y and R z each represent a hydrogen atom or one or two of the groups R to R z each independently of the other a fluorine,
  • Chlorine or bromine atom a straight-chain O ⁇ alkyl group, a hydroxy, C ,. 3 -alkoxy-, Amino, C ⁇ alkylamino or di (C 1, 3 alkyl) amino group and the rest of the groups R w to R z each represent a hydrogen atom, where
  • R 5 and R z together also form a group of the formula
  • X ' is bonded in position 4 relative to the group X in formula (I) and denotes a methylene or ethylene group, an oxygen atom, an imino or vinylene group, where
  • A represents the ethynylene group, are of outstanding importance
  • heteroaryl groups is a 5-membered heteroaromatic group optionally substituted by one or two C ⁇ alkyl groups, an imino group optionally substituted by a C ⁇ alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C ⁇ alkyl group Imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms and their partially hydrogenated derivatives, in particular their dihydro derivatives, or a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms contains, in addition to the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic rings via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused.
  • the compounds according to the invention can furthermore be present as prodrugs.
  • the carboxy groups mentioned above when defining the radicals can be replaced by a tetrazolyl group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo, for example by a hydroxymethyl or formyl group, by a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferred a C ⁇ alkanol, a phenyl-C ⁇ alkanol, a C 3 . g -cycloalkanol, where a C 5 .
  • Cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C ⁇ -cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally or C 2 . 6 -alkoxycarbonyl- or C 2 . 6 -alkanoyl group substituted imino group and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C ⁇ alkyl groups, a C 4 . 7- cycloalkenol, a or phenyl-C 3 .
  • R a a C, _ 8 alkyl, C ⁇ cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ,. 3 -alkyl group,
  • R b is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C ⁇ cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and those of the imino or amino groups mentioned in the definition of the radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo, for example by a hydroxy-, C 1-4 -alkoxy, allyloxy, phenyloxy, benzyloxy, 3-methoxybenzyloxy, 4-methylbenzyloxy - or 4-Chlorophenyl-C ⁇ alkyloxy group, by an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C., _ 16 -alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, by a Allyloxycarbonyl group, through a C ⁇ ß -alkoxycarbonyl group such as the methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl,
  • the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms, as well as the alkanoyl and unsaturated alkyl parts which contain more than 3 carbon atoms, also include their branched isomers such as, for example, the isopropyl, tert-butyl -, isobutyl group etc.
  • Preferred compounds of general formula I of the present invention are those in which
  • A is an ethynylene or an ethylene group
  • R is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, phenyl, pyridyl or carboxyC 1-3 alkyl group,
  • Ar is a phenyl or pyridyl group substituted by the radicals R 2 to R 4 , where
  • R 2 is a C ⁇ alkyl group which is substituted by a carboxy, amino, C ⁇ alkylamino, Di- (C1. 3, alkyl) -amino, N- (carboxy-C 1. 3, alkyl) -C 1.3 alkyl amino or C 3-7 cycloalkylamino may be substituted,
  • Bromine atom through a C 1-4 alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, aminosulfonyl, or C 1 . 3 -alkylaminosulfonyl group may be substituted,
  • N- (C 1 ⁇ -alkyl) parts may additionally be substituted by a carboxy group
  • C ⁇ alkylcarbonyl group by an amino, hydroxy, carboxy-C ⁇ alkoxy, Carboxy-C ⁇ a-alkylaminocarbonyl-, carboxy-C ⁇ -alkylamino-, N- (C 1.3 -alkyl) - or amino-C 1-4 alkylcarbonylamino group can be substituted,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • X is an oxygen atom, an imino, N- (C., .3- alkyl) -imino group, an N-benzylimino or N- (pyridyl- C ⁇ -alkyO-imino group, an N- (C 1 ⁇ 3 -alkyl) -carbonylimino or NK-carboxy-C L a-alkyl) - imino group,
  • R 5 is a cyano group or an aminomethyl or amidino group which is optionally substituted by a group which can be split off in vivo and
  • one of the groups Y. to Y 4 is a nitrogen atom and the rest of the groups Y. to Y 4 are three of the groups CR W to CR Z , where
  • R w , R x , R y and R z each represent a hydrogen atom or
  • one of the groups R w to R z is a chlorine atom, a C,. 3 alkyl group, a hydroxy, C ⁇ -
  • Alkoxy, amino or C ⁇ alkylamino group and the rest of the groups R w to R z each represent a hydrogen atom
  • A represents the ethynylene group, are of outstanding importance
  • Particularly preferred compounds of the present invention are the compounds of the general formula Ia
  • A is an ethylene or ethynylene group
  • n one of the numbers 0 or 1
  • R a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, phenyl or carboxy-C ⁇ alkyl group
  • R 2 is a phenyl group which is substituted by an aminosulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyl or C,. 3 - alkylaminosulfonyl group may be substituted,
  • a C ,. 5 -alkylamino or C ⁇ -cycloalkylamino group which are each substituted on the amine nitrogen atom by a C ⁇ -alkylcarbonyl or carboxy-C ⁇ -alkylcarbonyl group, a carbonyl group, the
  • a pyrrolidino or 2,5-dihydro-1 H-pyrrolyl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl, carboxy-C 1-4 alkyl, hydroxy, hydroxyC 1-4 alkyl, amino or carboxy group provided that the hydroxyl and amino groups are not bonded in the 2-position, is substituted,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • X is an oxygen atom, an imino, N- (C 1, 3 -alkyl) -imino, N-benzyl-imino, N ⁇ C ⁇ -alkyl) carbonylimino or N-CCarboxy-C ⁇ -alkyQ-imino group .
  • R 5 is a cyano group or an aminomethyl or amidino group which is optionally substituted by a group which can be split off in vivo and
  • R 6 is a chlorine atom or a C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino or C ,. 3 -Alkylamino group means, wherein in particular those compounds of the general formula (I) in which
  • A represents the ethynylene group, are of outstanding importance
  • the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
  • Z represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • R 1f n, Y ⁇ Y 2) Y 3 , Y 4 and X are defined as mentioned at the beginning,
  • R 5 has the meanings mentioned for R 5 with the proviso that an amino or imino group present is protected by a customary protective radical
  • a ' represents an ethynyl group
  • Z represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • Yi. Y 2 . ⁇ s and Y 4 are defined as mentioned at the outset and R 5 'has the meanings mentioned at the outset for R 5 with the proviso that an amino or imino group present is protected by a customary protective radical,
  • the reaction of an etynyl compound according to formula III is preferably carried out in a solvent such as acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence a tertiary or inorganic base such as triethylamine, N-isopropyl-diethylamine, potassium tert-butoxide, sodium carbonate or cesium carbonate and in the presence of a reaction accelerator such as a copper halide such as copper (I) iodide and at temperatures between 20 and 120 ° C, preferably at temperatures between 40 and 100 ° C, (see also K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, page 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).
  • A, n, R ⁇ , YY 2 , Y 3 , Y 4 and X are defined as mentioned at the beginning,
  • Ar 'and R 5 "have the meanings mentioned for Ar and R 5 with the proviso that
  • Ar contains a group which can be converted into a carboxy group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis and R 5 " one by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into an amino-, amino-C ⁇ - contains an alkyl or amidino group which can be converted,
  • the Ar-A radical contains a carboxy group and R 5 is defined as mentioned at the beginning or the Ar-A radical as mentioned at the beginning is defined and R 5 represents an amino, amino-C 1-4 alkyl or amidino group or the Ar-A radical contains a carboxy group and R 5 represents an amino, amino-C 1-4 alkyl or amidino group.
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are advantageously converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • a protective radical such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are advantageously converted into a carboxyl group by means of hydrolysis
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aryl alcohols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoro- acetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / - tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between - 10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoro- acetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water
  • a compound of the general formula V contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group
  • these can also be treated, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid , Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic
  • a compound of the general formula V contains, for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • A, Ar, n, R 1f Y. ,, Y 2 , Y 3 , Y 4 and X are defined as mentioned at the beginning and
  • Z. represents an alkoxy or arylalkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or arylalkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group,
  • ammonium salt such as diammonium carbonate or ammonium acetate.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula VI is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or alkylaryl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol,
  • A, Ar, n, Y 1f Y 2 , Y 3 , Y 4 , R., and X are defined as mentioned at the beginning and
  • Z. represents an alkoxy or arylalkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthi ⁇ or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group,
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water in the presence of a base such as triethylamine at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at Temperatures between 0 and 80 ° C carried out.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water
  • a base such as triethylamine
  • A, Ar, n and R 1 are defined as mentioned at the beginning and
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a bromine or iodine atom, a methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • Y ⁇ > 2 . 3rd 4 and 1 R 5 are defined as mentioned at the beginning and U represents a hydroxy, mercapto, amino, N-phenyl (C 1 3 alkyl.) Amino, N-pyridyl (C 1.3 alkyl) - amino, N- (C alkyl 1 3. ) means amino or C ⁇ alkylcarbonyl amino group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • A, n, RY 1f Y 2 , Y 3 , Y 4 and X are defined as mentioned at the beginning,
  • Ar "and R 5 '" have the meanings mentioned above for Ar and R 5 with the proviso that
  • Ar "contains a carboxy group and Rg '" has the meanings mentioned for R 5 or
  • Ar has the meanings mentioned for Ar at the outset and R 5 "'contains an amino, amino, C 1-3 alkyl or amidino group or Ar "contain a carboxy group and R 5 '” an amino, amino-C 1-4 alkyl or amidino group convertible group, with a compound of the general formula
  • R 7 is a C 1-8 alkoxycarbonyl group, a R a CO-O- (R b CR c ) group or the acyl radical of one of the radicals which can be eliminated in vivo, R a to R c being defined as mentioned at the beginning, and
  • Z 3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group or, if Ar "contains a carboxy group, a hydroxyl group.
  • a halogen atom for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group or, if Ar "contains a carboxy group, a hydroxyl group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent and optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures see between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, Benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichlorodicyclide, phosphorus trichlorodiodide, phosphorus trichlorodiodide, phosphorus trichlorodiodide, phosphorus trichlorodiodide, phosphorus trichlorodiodide, phosphorus trichlorodiodide,
  • the reaction can also be carried out with one of its reactive derivatives such as its esters, imidazolides or halides, preferably in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine , N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride or ether
  • a tertiary organic base such as triethylamine , N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine
  • the subsequent alkylation is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N- Ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol,
  • the subsequent decarboxylation is carried out in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the subsequent catalytic hydrogenation is preferably carried out in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon and in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • the subsequent oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, e.g. in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture e.g. in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is advantageously carried out with an equivalent of the oxidizing agent used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C.
  • a peracid such as Performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in
  • the oxidation is advantageously carried out using a corresponding sulfinyl compound using one or more equivalents of the oxidizing agent used or starting using a corresponding sulfenyl compound using two or more equivalents of the oxidizing agent used, for example using hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetic anhydride, Trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium permanganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in acetone at 0 to
  • the subsequent amide formation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • reactive groups which may be present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which, according to the implementation can be split off again (see also T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group and
  • the trimethylsilyl group may be considered as a protective radical for an alkynyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a trimethylsilyl group is split off, for example, by adding tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran or by adding pyridinium fluoride or by potassium carbonate in methanol.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a
  • Catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • cleavage of a tert-butyl or tert. Butyloxycarbonylrest.es is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as water, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as water, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2 .2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • a compound of the general formula III is either commercially available or can be easily prepared using regulations known from the literature,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers and the compounds of general formula I obtained which contain a double bond can be separated into their cis / trans isomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, with the free diastereomeric salts or derivatives
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol comes, for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active acyl residue
  • Amides for example the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I in which R 5 does not contain a cyano group have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an effect influencing factor Xa, for example on a factor Xa-inhibiting effect and on an inhibitory effect related serine proteases such as B. thrombin, trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IXa, factor Xla and factor Xlla.
  • the compounds of general formula I in which R 5 contains a cyano group represent valuable intermediates for the preparation of the compounds of general formula I in which R 5 represents an optionally substituted aminomethyl or amidino group.
  • the compounds of Examples 1 to 45 of the present application were tested for their effect on the inhibition of factor Xa as follows: Methodology: Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate. The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at different test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds prepared according to the invention are generally well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • PT ( C) A angioplasty
  • pulmonary embolism disseminated intravascular coagulation
  • prophylaxis and treatment of coronary thrombosis prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for preventing long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients of all forms coronary heart disease, to prevent metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, e.g.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be therapeutic - 9 -
  • platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (e.g. abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues (e.g. protein C, TFPI, antithrombin) ADP-induced aggregation (eg clopidogrel, ticiopidin), with P 2 T receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel).
  • fibrinogen receptor antagonists e.g. abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues e.g. protein C, TFPI, antithrombin
  • ADP-induced aggregation eg clopidogrel,
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg for intravenous administration, and 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, for oral administration in each case
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol,
  • inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol,
  • the combined organic extracts are dried and evaporated (0.6 g, 78% of theory).
  • the methanesulfonate which has not been further purified, is dissolved in 10 ml of dimethylformamide and, after adding 0.3 g (2.3 mmol) of 3-amino-4-hydroxybenzonitrile and 1 ml (5.8 mmol) of N-ethyldiisopropylamine 4 _ _
  • Example 1e Prepared analogously to Example 1e from 4-hydroxy-3- ⁇ 3- [4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) -3-methylphenyl] propargylamino ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium carbonate.
  • the catalyst is filtered off and the solution is evaporated.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel (I) in der A, Ar, n, X, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, und R5 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So weisen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine selektive Faktor Xa-inhibierende Wirkung mit allgemein besserer Verträglichkeit auf. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen R5 eine Cyanogruppe enthalt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antithrombotischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar.

Description

AMIDIN-SUBSTITUIERTE ARYL- UND HETEROARYLDERIVATE MIT ANTITHROMBOTISCHER UND FAKTOR XA-INHIBIERENDER WIRKUNG
Aus der WO 00/35859 sind bereits substituierte Aryl- und Heteroarylderivate mit antithrombotischer Wirkung bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine selektive Faktor Xa-inhibierende Wirkung, und
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
R, ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C,_3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C^-alkyl-, N-C^-Alkylaminocarbonyl-C^-alkyl, N,N-Di-(C1^- alky -aminocarbonyl-CLa-alkyl- oder C^-Cycloalkylenimino-carbonyl-C^g-alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C,_6-Alkyl- oder Ca-T-Cycloalkyl-C^-alkylgruppe, wobei deren acyclische Alkylteile jeweils durch eine Carboxy-, Amino-, C^s-Alkylamino-, Carboxy- C,_3-alkylamino-, Di^C^-Alky -amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, N-CCarboxy-C^g-alky -C^-alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein können,
eine
Figure imgf000004_0001
die im Alkylteil durch eine C1_3-Aikylamino-, N,N-Di-
Figure imgf000004_0002
Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
eine Carboxy-C^-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2_5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
ein€TPhenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, C^-Alkoxy-, C^-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C^- alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann, eine C^-Alkylamino-, Carboxy-C^-alkylamino-, Di-(C,_5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-
Figure imgf000005_0001
C3.7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy-C1.3-alkyl)- C3.7-cycloaIkylaminogruppe,
eine
Figure imgf000005_0002
N-(C1.3-Alkyl)-C1^-alkylcarbonylamino- oder
N-CC^g-Alky -Ca.y-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder N^C^-AlkyO-carboxy-C^-alkylamino- carbonylgruppe oder, mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das
Stickstoffatom, auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C^s-alkoxy-, Amino-, Carboxy- C^-alkylamino- oder N-(C1^-Alkyl)-carboxy-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C,.5-Alkylamino- oder C^-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten C^-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C1-3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C^-alkoxy-, Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C^-alkylamino-, N-CC^-Alkyl)- carboxy-C^-alkylamino- oder Amino-C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C 5-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe, durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-CLg-alkyl-, G^-Alkoxy-, Carboxy-, C.,_3-Alkylsulfonyh Aminosulfonyl-, C^-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1.3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino-, C^-Alkenylamino, C^-Alkinylamino, Carboxy-C^-alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, CM-Amino-CM-alkyl-, 2-[Di-(C1.3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di- (C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2,5-Dihydro-
1 H-pyrrolyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte
Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C^-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C^-alkoxy-C^-alkyl-, Carboxy- C^-alkylamino-C^-alkyl- oder Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl-C^-alkylgruppe substituierte C3^-Cycloalkylenimino- oder C3^-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder
Trifluormethylgruppe,
eine C^-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1.2-Alkyl)-amino- oder C^-Al- kanoylaminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C^-alkoxy- oder Carboxy-C,_3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C^-Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-AIkinyl- oder C^-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C^-Alkyl-, Trifluor- methyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N^C^-Alky -iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-imino- oder N-(Pyridyl-C1-3-alkyl)-iminogruppe, eine N- (CLg-Alky -carbonylimino-, N-(Carboxy-C1.3-alkyl)-imino-, C^-Alkylaminocarbonyl-C,^- alkylimino-, Di-(C1.3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C|_3-alkyliminogruppe,
R5 eine Cyano- oder C,_2-Alkyl-cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amidinogruppe und
Y, die Gruppe CRW,
Y2 die Gruppe CRX,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRZ oder
eine oder zwei der Gruppen Y1 bis Y4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y, bis Y4 drei oder zwei der Gruppen CRW bis CR2, wobei
R , Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder eine oder zwei der Gruppen R bis Rz unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom, eine gradkettige O^-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C,.3-Alkoxy-, Amino-, C^-Alkylamino- oder Di-(C1.3-Alkyl)-aminogruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei
R5 und Rz zusammen auch eine Gruppe der Formel
C— N-X'—
NH9
2 (II).
bedeuten können, in der
X' in Position 4 relativ zur Gruppe X in Formel (I) gebunden ist und eine Methylenoder Ethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Vinylengruppe bedeutet, wobei
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Prodrugs vorliegen. Beispielsweise können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z.B. durch eine Hydroxy methyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C^-Alkanol, ein Phenyl-C^-alkanol, ein C3.g-Cycloalkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C^-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000009_0001
oder C2.6-alkoxycarbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein
Figure imgf000009_0002
oder Phenyl-C3.5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C^s-Cycloalkyl-C^-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1 ,3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem
Ra eine C,_8-Alkyl-, C^-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C,.3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C^-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen, und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z.B. durch eine Hydroxy- C^-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methylbenzyloxy- oder 4- Chlorphenyl-C^-alkyloxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C.,_16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxycarbonylgruppe, durch eine C^ß-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyl- oxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxy- carbonylgruppe, durch eine Phenyl-C^^-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyl- oxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, durch eine C^-Alkylsulfonyl-C^-alkoxyarbonyl-, C^-Alkoxy-C^-alkoxy-C^-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-0-CO-Grüppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in denen
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 , R ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl- gruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Amino-, C^-Alkylamino-,
Figure imgf000011_0001
Di-(C1.3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1.3-alkyl)-C1.3-alkyl- amino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Aminosulfonyl-,
Figure imgf000011_0002
oder C1.3-Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine
Figure imgf000011_0003
Di-(C1_5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-
Figure imgf000011_0004
C3.7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy-C1.3-alkyl)-
C3-7-cydoalkylaminogruppe,
eine C3.5-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1.3-Alkyl)-C1^-alkylcarbonylamino- oder N-CC^-Alky -C^s-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1^-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxygruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C^-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkyl- carbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten C,.5-Alkylcarbonyl- und Carboxy-
C^-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C^-alkoxy-, Carboxy-C^a-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C^-alkylamino-, N-(C1.3-Alkyl)-
Figure imgf000012_0001
oder Amino-C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C^-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino-, C2.5-Alkenylamino-, C3.6-Alkinylamino-, Carboxy-C^-alkylamino- oder C^-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-,
Hydroxy-C.,_3-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C^-Cyclo- alkylenimino- oder C3.6-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
eine C1.3-Alkoxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(C1.2-Alkyl)-amino- oder C^-Al- kanoylaminogruppe,
eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3_4-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C.,.3-Alkyl)-iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-Benzyl-imino- oder N-(Pyridyl- C^-alkyO-iminogruppe, eine N-(C1^3-Alkyl)-carbonylimino- oder NKCarboxy-CLa-alkyl)- iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
Y, die Gruppe CRW,
Y2 die Gruppe CRX,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRZ oder
eine der Gruppen Y., bis Y4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y., bis Y4 drei der Gruppen CRW bis CRZ bedeuten, wobei
Rw, Rx, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen Rw bis Rz ein Chloratom, eine C,.3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C^-
Alkoxy-, Amino- oder C^-Alkylaminogruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbin- düngen der allgemeinen Formel la
Figure imgf000014_0001
in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
R, ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Phenyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe,
R2 eine Phenylgruppe, die durch eine Aminosulfonyl-, C^-Alkylsulfonyl- oder C,.3- Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(C1_5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1^-alkyl)-C1_5-alkylamino- oder N-(Carboxy- C^-alky -Cg^-cycloalkylaminogruppe,
eine N-(C1.3-Alkyl)-CM-alkylcarbonylamino- oder N-(C1.3-Alkyl)-C3.5-cycloalkyl- carbonylaminogruppe,
eine C,.5-Alkylamino- oder C^-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkylcarbonylgruppe substituiert sind, eine Carbonylgruppe, die
durch eine C^-Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe,
durch eine C.,.5-Alkylamino-, C2.5-Alkenylamino-, C3.6-Alkinylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C,.5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C^-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte Pyrrolidino- oder 2,5- Dihydro-1 H-pyrrolylgruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
eine C,_3-Alkoxy- oder eine C^-Alkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1.3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N^C^-Alkyl)- carbonylimino- oder N-CCarboxy-C^-alkyQ-iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
R6 ein Chloratom oder eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino- oder C,.3-Alkylaminogruppe bedeutet, wobei insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(1) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
(2) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(3) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(4) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(5) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(6) 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin,
(7) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin, (8) 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(9) 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin,
(10) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin,
(11 ) 3-{1 -Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(12) 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(13) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(14) 3-{N-Hydroxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(15) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(16) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(17) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-hydroxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(18) 3-{3-[4-(Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (19) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}- benzamidin,
(20) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(21) 3-{3-[3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(22) 3-[N-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin,
(23) 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(24) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(N-methyl-propargylamino-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin,
(25) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-allyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(26) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-ethyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(27) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-isopropyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(28) 3-{N-Methyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin,
(29) 3-[N-Methyl-3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylaminoj- benzamidin, (30) 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(31 ) 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(32) 3-{N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(33) 3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(34) 3-{N-(4-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(35) 3-{N-(3-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(36) 3-{N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin,
(37) 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(38) 3-[N-Benzyl-3-(4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
(39) 3-[N-Benzyl-3-(4-benzoyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
(40) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin, (41) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propylamino}-benzamidin,
(42) 3-{N-(Pyridin-2-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin,
(43) 3-{N-(Pyridin-3-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(44) 3-[N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-(4-cyclopentylcarbonyl-3-methylphenyl)- propargylaminoj-benzamidin und
(45) 3-[N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl]- propargylaminoj-benzamidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar - Z, , (lll)
in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
R1f n, Y^ Y2) Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R5' die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und
A' eine Ethinylgruppe darstellt, oder
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
AΓ - ZΪ , (III)
in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z, eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A'— (CH^— CHR— OH in der n und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und A' eine Ethinylengruppe darstellt, das Reaktionsprodukt mit 1-Bromprop-2-en umgesetzt wird und die resultierende Verbindung der Formel
Ar— A — (CH2)n— CHR — Br
(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
in der
Yi. Y 2. γs und Y4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5' die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist,
gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung einer Etinylverbindung gemäß Formel III wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)chorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer tertiären oder anorganischen Base wie Triethylamin, N-lsopropyl-diethylamin, Kalium-tert.butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferhalogenid wie Kupfer(l)iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).
Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspaltung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981 ).
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C.,_3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
A, n, Rλ, Y Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
Ar' und R5" die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1_3-'alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe oder
Ar" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermoiyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Arylalkoholen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluor- essigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/- Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt: Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der
A, Ar, n, R1f Y.,, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
R5" einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß Rg" eine Z (HN=)C-Gruppe darstellt, in der
Z., eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Arylalkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid Und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Alkylarylhalogenid.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy- oder C1-8-Alkoxygruppe substituiert ist:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
in der
A, Ar, n, Y1f Y2, Y3, Y4, R., und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
R5" einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Zr(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
Z., eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthiσ- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit Hydroxylamin, C1-8-Alkyloxylamin, Allyloxylamin, Phenyloxylamin, Benzyloxylamin 3-Methoxybenzyloxylamin, 4-Methylbenzyloxylamin, 4-Chlorphenyl-C1.6-alkyloxylaminen oder dessen Salzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/- Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffoder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C,.3-Alkyl)-iminogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar - A - tCH^ - CHR^ Z, , (VII)
in der
A, Ar, n und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Brom- oder lodatom, eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0001
in der
Yι> 2. 3. 4 un l R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und U eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, N-Phenyl-(C1.3-alkyl)-amino-, N-Pyridyl-(C1.3-alkyl)- amino-, N-(C1.3-Alkyl)-amino- oder C^-Alkylcarbonyl-aminogruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000029_0001
in der
A, n, R Y1f Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
Ar" und R5'" die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar" eine Carboxygruppe enthält und Rg'" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder
Ar" die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5"' eine Amino-, Amino- C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe enthält oder Ar" eine Carboxygruppe und R5'" eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 ■ R7 . (X)
in der
R7 eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwi- sehen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der Z3 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethyl- ester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1 ,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor- borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel X die Gruppe Z3 eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder .
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt werden.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, durchgeführt.
Die anschließende Decarboxylierung wird in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert. Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die nachträgliche Amidbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor- benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benzotriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1- yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat/1 -Hydroxy-benzotriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzrest für eine Alkinylgruppe die Trimethylsilylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe erfolgt beispielsweise durch Zusatz von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder durch Zusatz von Pyridiniumfluorid oder durch Kaliumcarbonat in Methanol.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen O und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrest.es erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylenchlorid, Diethyl- ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(l)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IM bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Beispielsweise ist eine Verbindung der allgemeinen Formel III entweder kommerziell erhältlich oder mittels literaturbekannten Vorschriften leicht herstellbar,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung eines entsprechenden Anilins, Phenols oder Thiophenols mit einem C^-Alkinylhalogenid sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII und IX zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren sowie die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Doppelbindung enthalten, in ihre cis/trans-lsomere aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in
Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf.
So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer Faktor Xa-hemmenden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Thrombin, Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IXa, Faktor Xla und Faktor Xlla. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 45 der vorliegenden Anmeldung wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht: Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz- Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle. 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle im experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen zeigten einen IC50-Wert < 2 μM.
Beispielsweise fand man für Verbindung 37 einen IC50-Wert von 4 nM.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch - 9 -
in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP- induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticiopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetase- inhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils
1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium- stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol,
Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
3-{3-[4-(N-Äcetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000042_0001
a) 3-Propargylamino-benzonitril
11.8 g (0.1 Mol) 3-Aminobenzonitril und 12.3 ml (0.11 Mol) Propargylbromid (80% in Toluol) werden in 250 ml Toluol und 19.2 ml (0.11 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin 18
Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt und mit
Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor- methan/Ethanol im Verhältnis 98:2 eluiert wird. Ausbeute: 9.9 g (63% der Theorie),
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichloremthan/Ethanol = 95:5)
C10H8N2 (156.19)
Massenspektrum: (M-H)" = 155
b) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol
Ein Gemisch aus 2.5 g (10.7 mmol) 4-lod-2-methylanilin, 1.0 ml (11.8 mmol) Cyclo- pentanon, 0.9 ml (16.1 mmol) Eisessig und 0.1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 3.1 g (13.9 mmol) Natrium- triacetoxyborhydrid zugesetzt und weitere 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 0 bis 10% eluiert wird. Ausbeute: 0.52 g (16% der Theorie), RfWert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
C10H16IN (301.17)
Massenspektrum: (M+H)+ = 302
c) 4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iodbenzol
0.5 g (1.7 mmol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 81.3 mg (1.7 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) 1 Stunde bei 40 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 0.1 ml (1.5 mmol) Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser/Essigester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird. Ausbeute: 0.30 g (57% der Theorie), RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C14H18INO (343.21)
Massenspektrum: (M+H)+ = 344
(M+Na)+ = 366
d) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitril Ein Gemisch aus 0.3 g (0.85 mmol) 4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iodbenzol, 0.4 ml (2.9 mmol) Triethylamin, 97. 6 mg (0.08 mmol) Tetrakis-triphenylphospin- palladium(O) und 16.1 mg (0.085 mmol) Kupfer-(l)-iodid werden in 10 ml Acetonitril 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.2 g (1.2 mmol) 3-Propargylamino-benzonitril in 1 ml Acetonitril zugetropft und weitere 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit 15%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird. Ausbeute: 0.32 g (100% der Theorie),
RrWert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) _ _
C24H25N3O (371.49) Massenspektrum: (M-H)" = 370
e) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin- hydrochlorid
Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentyl-amino)-3-methyl- phenyl]propargylamino}benzonitril wird in 30 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst eine Stunde bei 0°C und danach 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-mittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 30 ml abs. Ethanol ersetzt. Anschließend setzt man 0.3 g (2.9 mmol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 5 bis 25% eluiert wird. Ausbeute: 0.15 g (42% der Theorie), RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C24H28N4O x HCI (388.52/424.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 389
(M+Cl)- = 423/25 (Chlorisotope)
Beispiel 2
4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000044_0001
a) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-brombenzol 3.2 g (15 mmol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure werden in 450 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1.3 ml (15.4 mmol) Pyrrolidin, 5.3 g (16.5 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 5.7 ml (33 mmol) N-Ethyldiisopropylamin 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 3% eluiert wird. Ausbeute: 4.0 g (100% der Theorie),
RrWert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
b) 3-r3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-alkohol Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, Propargylalkohol, Tetrakis-triphenyl-phosphin-palladium(O), Kupfer-(l)-iodid und Triethylamin in Acetonitril. Ausbeute: 61 % der Theorie,
RrWert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C15H17NO2 (243.31)
Massenspektrum: (M+H)+ = 244
(M+Na)+ = 266
c) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzonitril
0.6 g (2.5 mmol) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylalkohol und 1 ml (2.7 mmol) Triethylamin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von 5-10°C werden 0.2 ml (2.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 Minuten läßt man die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 1.5 Stunden nach. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft (0.6 g, 78% der Theorie). Das nicht weiter gereinigte Methansulfonat wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.3 g (2.3 mmol) 3-Amino-4-hydroxybenzonitril und 1 ml (5.8 mmol) N-Ethyldiiso-propylamin 4 _ _
Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird.
Ausbeute: 0.22 g (32% der Theorie), RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C22H21N3O2 (359.43) Massenspektrum: (M-H)" = 358
(M+Na)+ = 382
d) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino)- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3- methylphenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie
RrWert: 0.07 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C22H24N4O2 x HCI (376.46/412.92)
Massenspektrum: (M-H)" = 375 (M+H)+ = 377
(M+Cl)- = 411/13 (Chlorisotope)
Beispiel 3
3-{3-[3-Methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000047_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 24% der Theorie
RrWert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H24N40 x HCI (360.46/396.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 361 (M+Cl)- = 395/97 (Chlorisotope)
Beispiel 4
3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000047_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 43% der Theorie
RrWert: 0.18 (Kieselgel; Djchlormethan/Ethanol = 4:1) C23H26N4O x HCI (374.49/410.95) _ _
Massenspektrum: (M+H)+ = 375
(M+Cl)" = 409/11 (Chlorisotope)
Beispiel 5
3-{N-AcetyI-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000048_0001
a) 3-(N-Acetyl-3-trimethylsilyl-propargylamino)-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Acetylamino-benzonitril, 3-Trimethylsilylpropargyl- bromid und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 52% der Theorie RrWert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C15H18N2Osi (270.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 271
(M+Na)+ = 293
b) 3-(N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril
2.8 g (10.3 mmol) 3-(N-Acetyl-3-trimethylsilyl-propargylamino)-benzonitril werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.3 g (12.4 mmol) Natriumcarbonat 2 Stunden gerührt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.9 g (91% der Theorie),
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) - -
C12H10N2O (198.21) Massenspektrum: (M)+ = 198
c) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril, 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-brombenzol, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O), Kupfer- (l)-iodid und Triethylamin in Acetonitril. Ausbeute: 31 % der Theorie, RrWert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C24H23N3O2 (385.47) Massenspektrum: (M+Na)+ = 408
d) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C24H26N4O2 x HCI (402.50/438.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 403
(M+Cl)- = 437/39 (Chlorisotope)
Beispiel 6
3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamidin- hydrochlorid _ _
Figure imgf000050_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- but-3-inylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2% der Theorie
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C23H26N4O x HCI (374.49/410.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 375
Beispiel 7.
3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000050_0002
30 mg (75.5 μMol) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 30 mg (99% der Theorie),
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
CajHajN O x HCI (364.49/400.95) Massenspektrum: (M)+ = 364 (M+H)+ = 365
(M+Cl)- = 399/401 (Chlorisotope)
Beispiel 8
3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000051_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 11 % der Theorie RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C23H26N4O x HCI (374.49/410.95) Massenspektrum: (M-H)" = 373
(M+H)+ = 375
(M+Cl)" = 409/11 (Chlorisotope)
Beispiel 9
3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin-dihydrochlorid _ _
Figure imgf000052_0001
a) N-tert.Butyl-benzolsulfonsäureamid
9.6 ml (75 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid werden in 100 ml Pyridin vorgelegt und bei 5°C 7.9 ml (75 mmol) tert.Butylamin zugetropft, wobei die Temperatur bis 35°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 35°C gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und der kristalline Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 7.8 g (48% der Theorie), RrWert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) C10H15NO2S (213.30)
Massenspektrum: (M-H)- = 212
b) 2-tert-Butylaminosulfonyl-benzolboronsäure
6.0 g (0.028 Mol) N-tert.Butylbenzolsulfonsäureamid werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei - 5°C 45 ml n-Butyl-lithium (1.6 molar in Hexan) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 7.2 ml (0.03 Mol) Borsäuretriisopropylester in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml 1 molare Salzsäure eingerührt und nach 30 Minuten mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit 200 ml 1 molarer Natronlauge extrahiert. Nun werden die alkalischen wässrigen Phasen mit Essigester extrahiert, vereinigte organische Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Ether (25 bis 50%) eluiert wird. Ausbeute: 3.3 g (46% der Theorie), RrWert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C10H16BNO4S (257.12) Massenspektrum: (M-H)" = 256 c) 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid
0.9 g (3.2 mmol) 4-Brom-iodbenzol und 0.1 g (0.097 mmol) Tetrakistriphenylphosphin- palladium(O) werden in 10 ml Toluol 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.5 g (1.9 mmol) 2-tert.-Butylaminosulfonylbenzolboronsäure in 15 ml Methanol gelöst, 2.4 ml (4.8 mmol) 2 molare Natriumcarbonatlösung zugegeben und diese Suspension zugetropft. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.60 g (52% der Theorie), RrWert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C16H18BrNO2S (368.30) Massenspektrum: (M-H)" = 366/68 (Bromisotope) (M+Na)+ = 390/92 (Bromisotope)
d) 3-[3-(2'-tert.Butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid,
4-Propargylamino-benzonitriI, Triethylamin, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) und Kupfer-(l)-iodid in Acetonitril.
Ausbeute: 39% der Theorie,
RrWert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C26H25N3O2S (443.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 442 (M+Na)+ = 466
e) 3-[3-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylaminol-benzamidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[3-(2'-tert.Butyl-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)- propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 33% der Theorie
RrWert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung = 6:4)
C22H20N4O2S x 2 HCI (404.49/477.41 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 405
(M+Cl)" = 439/41 (Chlorisotope)
Beispiel 10
3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj-propargyl-oxy}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000054_0001
a) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 2c aus 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylalkohol und Methansulfonsäurechlorid und anschließende Behandlung mit 3-
Hydroxybenzonitril und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. •
Ausbeute: 64% der Theorie,
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C22H20N2O2 (344.42)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 367 _ _
b) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargyloxyj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammo- niumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie
RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H23N3O2 x HCI (361.45/397.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 362 (M+Cl)" = 396/98 (Chlorisotope)
Beispiel 11
3-{1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000055_0001
a) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-brombenzol
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 4-Brom-2-methylbenzoesäure, Pyrrolidin, TBTU und
N-Ethyl-diisopropylamin in Tetrahydrofuran/Wasser 9:1
Ausbeute: 98% der Theorie,
RrWert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C12H14BrNO (268.15)
b) 1 -Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)phenyl]-propargylalkohol Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, 3- Butin-2-ol,Tetrakis-triphenyl-phosphin-palladium(0), Kupfer-(l)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.'
Ausbeute: 90% der Theorie, RrWert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C16H19NO2 (257.33) Massenspektrum: (M+H)+ = 258
c) 1 -Methyl-3-["3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)phenyl1-propargyl-bromid 0.95 g (3.7 mMol) 1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyl]-propargyl- alkohol, werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.66 g (4.0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.6 ml (18.5 mMol) Allylbromid zugesetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1 g (86% der Theorie) RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C16H18BrNO (320.23) Massenspektrum: (M+H)+ = 320/22 (Bromisotope)
d) 3-{1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino)- benzonitril
Ein Gemisch aus 1 g (3.1 mMol) 1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propargyl-bromid, 0.4 g (3.4 mMol) 3-Aminobenzonitril und 5 ml N-Ethyl- diisopropylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran 13 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 98:2 eluiert wird. Ausbeute: 0.78 g (70% der Theorie)
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C23H23N3O (357.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 358
e) 3-{1 -Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 67% der Theorie RrWert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C23H26N4O x HCI (374.49/410.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 375
(M+Cl)" = 409/1 (Chlorisotope)
Beispiel 12
3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000057_0001
a) 3-(N-Ethoxycarbonylmethyl- propargylamino)-benzonitril
Eine Mischung aus 0.78 g (5 mMol) 3-Propargyiamino-benzonitril, 0.55 ml (5 mMol) Bromessigsäureethylester und 0.2 g (5 mMol) Magnesiumoxid werden in 20 ml Di- methylacetamid 6 Tage bei 75 °C gerührt. Anschließend wird abfiltriert, das Filtrat mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 1 g (83% der Theorie) RrWert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C14H14N2O2 (242.28) Massenspektrum: (M+H)+ = 243
b) 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl1- propargylamino}-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(N-Ethoxycarbonylethyl-N-propargylamino)- benzonitril, 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-iodbenzol, Tetrakis-triphenyl-phosphin- palladium(O), Kupfer-(l)-iodid und Triethylamin in Acetonitril. Das Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt RrWert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C26H27N3O3 (429.52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 430
c) 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-
1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 21 % der Theorie RrWert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C26H30N4O3 x HCI (446.56/483.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447
(M+Cl)" = 481/83 (Chlorisotope)
Beispiel 13 3-{N-Methyl-3-[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000059_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3- methyl-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 30% der Theorie RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C25H30N4O x HCI (402.55/439.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 403
(M+Cl)" = 437/39 (Chlorisotope)
Beispiel 14
3-{N-Hydroxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000059_0002
0.3 g (0.62 mMol) 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml 6 molarer Salzsäure 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Salzsäure wird abdestilliert. Ausbeute: 0.28 g (99% der Theorie) RrWert: 0.52 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4) C24H26N4O3 x HCI (418.50/454.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 419
(M-H)" = 417
Beispiel 15
3-{N-Methyl-3-{4-[N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-cyclopentylamino]-3-methyl-phenyl}- propargylaminojbenzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000060_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)- cyclopentylamino]-3-methyl-phenyl}propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 45% der Theorie
RrWert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C29H36N4O3 x HCI (488.65/525.10) Massenspektrum: (M+H)+ = 489
Beispiel 16 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cycIopentylamino]-3-methyl- phenyl}propargylamino}benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000061_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclo- pentylamino]-3-methyl-phenyl}propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 67% der Theorie RrWert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C28H34N4O3 x HCI (474.61/511.07) Massenspektrum: (M+H)+ = 475
(M+Cl)" = 509/11 (Chlorisotope)
Beispiel 17
3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-hydroxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl-phenyl}- propargylaminojbenzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000061_0002
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclo- pentylaminoj-3-methyl-phenyl}propargylamino}benzamidin-hydrochlorid und 6 molarer
Salzsäure.'
Ausbeute: 100% der Theorie
RrWert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4)
C26H30N4O3 x HCI (446.56/483.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447
(M-H)" = 445
(M+Cl)" = 481/83 (Chlorisotope)
Beispiel 18
3-{3-[4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000062_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 54% der Theorie
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C-^H^O x HCI (346.44/382.90) Massenspektrum: (M+H)+ = 347
(M+Cl)" = 381/83 (Chlorisotope)
Beispiel 19 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj-propyl-amino}-benzamidin- hydroehlorid
Figure imgf000063_0001
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle (10%) und Wasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 84% der Theorie RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H30N4O x HCI (378.53/414.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 379
(M+Cl)" = 413/15 (Chlorisotope)
Beispiel 20
3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000063_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 83% der Theorie RrWert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H24N4O x HCI (372.48/408.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 373
(M+Cl)" = 407/09 (Chlorisotope)
Beispiel 21
3-{3-[3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000064_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{3-[3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- phenylj-propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 22% der Theorie
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C22H22N4O x HCI (358.45/394.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 359
(M+Cl)- = 393/95 (Chlorisotope)
Beispiel 22 3-[N-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000065_0001
a) 4-lsopropylcarbonyl-3-methyl-brombenzol
0.58 g (24 mMol) Magnesiumspäne werden in 10 ml Diethylether eingetragen, dann werden 2 ml (21.3 mMol) Isopropylbromid und anschließend 2 g (10 mMol) 4-Brom-2- methylbenzonitril in 10 ml Diethylether zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur und 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit Eiswasser versetzt und mit 1 molarer Schwefelsäure sauer gestellt.
Anschließend wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2.3 g (96% der Theorie)
RrWert: 0.14 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4)
C^H^BrO (241.13)
Massenspektrum: (M+H)+ = 241/43 (Bromisotope)
b) 3-[N-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-lsopropylcarbonyl-3-methyl-brombenzol, 3- (Methyl-propargylamino)-benzonitril, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O), Kupfer- (l)-iodid und Triethylamin in Acetonitril. Ausbeute: 27% der Theorie RrWert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2) C-aHjaNzO (330.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 331 (M+Na)+ = 353
c) 3-fN-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylaminoj-benzamidin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl- phenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 65% der Theorie
RrWert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H25N3O x HCI (347.47/383.93)
Massenspektrum: (M+H)+ = 348
(M+Cl)" = 382/84 (Chlorisotope)
Beispiel 23
3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000066_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 50% der Theorie RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C29H30N4O x HCI (450.60/487.05) Massenspektrum: (M+H)+ = 451 (M+Cl)" = 485/87 (Chlorisotope)
Beispiel 24 "
3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(N-methyl-propargylamino-carbonyl)-phenyl]-propargyl- aminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000067_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(N-methyl-propargyl- amino-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: quantitativ RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H24N4O x HCI (372.48/408.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 373
Beispiel 25
3-{N-Methyl-3-[4-(N-allyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000068_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[4-(N-allyl-methylamino-carbonyl)-3- methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C23H26N4O x HCI (374.50/410.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 375
Beispiel 26
3-{N-Methyl-3-[4-(N-ethyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000068_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[4-(N-ethyl-methylamino-carbonyl)- 3- methyl- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C22H26N4O x HCI (362.48/398.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 363
Beispiel 27
3-{N-Methyl-3-[4-(N-isopropyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000069_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[4-(N-isopropyl-methylamino- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitriI, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 66% der Theorie
RrWert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C23H28N4O x HCI (376.51/412.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 376
Beispiel 28
3-{N-Methyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000069_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Methyl-3-[2'-tert.butylaminosulfonyl-biphenyl-4- yl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: quantitativ RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CaHaNAS x HCI (418.53/454.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 419
(M-H)" = 417
Beispiel 29
3-[N-Methyl-3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000070_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-Methyl-3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl- phenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 8% der Theorie
RrWert: 0.29- (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H28N4O x HCI (376.51/412.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 377
Beispiel 30 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000071_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 52% der Theorie RrWert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C27H32N4O3 x HCI (460.59/497.05) Massenspektrum: (M+H)+ = 461
(M+Cl)" = 495/97 (Chlorisotope)
Beispiel 31
3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000071_0002
Hergestellt analog Beispiel. 1e aus 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 49% der Theorie RrWert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C27H30N4O3 x HCI (458.57/495.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 459
(M+Cl)" = 493/95 (Chlorisotope)
Beispiel 32
3-{N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000072_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 38% der Theorie
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 )
Figure imgf000072_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 523
(M+Cl)" = 557 Beispiel 33
3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000073_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-
4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71 % der Theorie
RrWert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C31H32N4O3 x HCI (508.64/545.09)
Massenspektrum: (M+H)+ = 509 (M+Cl)" = 543/45 (Chlorisotope)
Beispiel 34
3-{N-(4-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000074_0001
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid und 6 mola- rer Salzsäure.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.25 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4) C3oH30N4θ3 x HCI (494.61/531.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 495 (M-H)" = 493
Beispiel 35
3-{N-(3-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000074_0002
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid und 6 molarer Salzsäure. Ausbeute: 69% der Theorie
RrWert: 0.24 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4) C30H30N4O3 x HCI (494.61/531.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 495
5 (M-H)" = 493
Beispiel 36
3-{N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- I '10 propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000075_0001
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4- 15 (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid und 6 molarer Salzsäure. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.41 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4) C25H28N4O3 x HCI (432.54/468.99) 20 Massenspektrum: (M+H)+ = 433
(M-H)" = 431
(M+Cl)" = 467/69 (Chlorisotope)
Beispiel 37
25
3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000076_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yI- carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 13% der Theorie
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1) C29H28N4O x HCI (448.58/485.04) Massenspektrum: (M+H)+ = 449
(M+Cl)" = 483/85 (Chlorisotope)
Beispiel 38
3-[N-Benzyl-3-(4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000076_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-Benzyl-3-(4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)- propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie
RrWert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1 ) C28H29N3O x HCI (423.57/460.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 424 (M+Cl)- = 458/60 (Chlorisotope)
Beispiel 39"
3-[N-Benzyl-3-(4-benzoyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000077_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-Benzyl-3-(4-benzoyl-3-methyl-phenyl)- propargylaminoj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie
RrWert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1 )
C31H27N3O x HCI (457.59/494.05) Massenspektrum: (M+H)+ = 458
(M+Cl)" = 492/94 (Chlorisotope)
Beispiel 40
3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin- hydrochlorid
Figure imgf000077_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-Benzyl-3-[2'-tert.butylaminosulfonyl-biphenyl-4- yl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 10% der Theorie
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1)
C29H26N4O2S x HCI (494.62/531.08)
Massenspektrum: (M+H)+ = 495
(M-H)" = 493
(M+Cl)" = 529/31 (Chlorisotope)
Beispiel 41
3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-ylj-propylamino}-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000078_0001
HCI
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosuIfonyl-biphenyl-4-ylj- propargylaminoj-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle (10%) und Wasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 100% der Theorie
RrWert: 0.18 (Reversed Phase RP 8; Methanol / 5%ige Nariumchloridlösung = 6:4) C29H30N4O2S x HCI (498.65/535.11) Massenspektrum: (M+H)+ = 499
(M+Cl)" = 533/35 (Chlorisotope)
Beispiel 42 3-{N-(Pyridin-2-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin-dihydrochlorid
Figure imgf000079_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-(Pyridin-2-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yI-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 20% der Theorie RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C28H29N5O x 2 HCI (451.57/524.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 452
Beispiel 43
3-{N-(Pyridin-3-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-phenyl]-propargyl- aminoj-benzamidin-dihydrochlorid
Figure imgf000079_0002
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-{N-(Pyridin-3-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 25% der Theorie
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C28H29N5O x 2 HCI (451.57/524.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 452 (M+Cl)" = 486/88 (Chlorisotope)
Beispiel 44
3-[N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-(4-cyclopentylcarbonyl-3-methylphenyl)-propargyl- aminoj-benzamidin-hydrochlorid
Figure imgf000080_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-(4-cyclopentyl-carbo- nyl-3-methylphenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 18% der Theorie
RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C28H33N3O3 x HCI (459.59/496.05) Massenspektrum: (M+H)+ = 460
(M+Cl)' = 494/96 (Chlorisotope)
Beispiel 45 3-[N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-ylj-propargyl- aminoj-berizamidin-hydrochlorid
Figure imgf000081_0001
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-[N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-(2'-tert.butyl- aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 26% der Theorie
RrWert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C32H30N4O4S x HCI (566.69/603.145) Massenspektrum: (M+H)+ = 567
(M-H)' = 565 (M+Cl)" = 601/03 (Chlorisotope)
Beispiel 46
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 47
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 48
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg Herstellung':
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 49
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg 600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 50
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 51
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 52
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000086_0001
in der
A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
R, ein Wasserstoffatom, eine C^-AIkyl-, Carboxy-CLg-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C^-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C^-alkyl-, N-C^-Alkylaminocarbonyl-C^-alkyl, N,N-Di-(CM- alky -aminocarbonyl-C^-alkyl-, oder C4.7-Cycloalkyenlimino-carbonyl-C1_3-alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C,_6-Alkyl- oder Cg-^-Cycloalkyl-C^-alkylgruppe, wobei deren acyclische Alkylteile jeweils durch eine Carboxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Carboxy-
Figure imgf000086_0002
Di-(C1.3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, N-(Carboxy-C1^-alkyl)-C1^-alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein können, eine
Figure imgf000087_0001
N,N-Di- (C^g-alky -amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
eine
Figure imgf000087_0002
in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2_5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, C|.3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C^- alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine
Figure imgf000087_0003
Carboxy-C1.3-alkylamino-, Di-(C1_5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-
Figure imgf000087_0004
C3.7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy-C1.3-alkyl)- C3.7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3_7-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1^-Alkyl)-C1.5-alkylcarbonylamino- oder N-(C1^-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1^-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-,
Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder N-(C1.3-Alkyl)-carboxy-C1.3-alkylamino- carbonylgruppe, oder mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom, auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C^-alkoxy-, Amino-, Carboxy- C^-alkylamino- oder N-(C1^3-Alkyl)-carboxy-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
eine Amino-, C,_g-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder
Carboxy-C^-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten
Figure imgf000088_0001
carbohygruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-CLg-alkoxy-, Carboxy- C^-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C^-alkylamino-, N-(C1.3-Alkyl)-carboxy- C^-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C^-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, C^-Alkoxy-, Carboxy-, C^-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C^-Alkylaminosulfonyl-, DKC^-Alky -aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, CLg-Alkylamino-, C2^-Alkenylamino-, C^-Alkinylamino-, Carboxy-C^-alkylamino- oder C^-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine
Figure imgf000088_0002
Amino-C^-alkyl-, C^-Amino-C^-alkyl-, 2-[Di-(C1.3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di-
(C,_3-alkyl)-amino]-propyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2,5-Dihydro- 1 H-pyrrolyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C,_3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-,
Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C^-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C^-alkoxy-C^-alkyl-, Carboxy-
CLs-alkylamino-C s-alkyl- oder Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl-C^-alkylgruppe substituierte C3.6-Cycloalkylenimino- oder C3.6-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder
Trifluormethylgruppe,
eine C^-Alkoxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(C1.2-Alkyl)-amino- oder C^-Al- kanoylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C^-alkoxy- oder Carboxy-C^-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C^-Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-Alkinyl- oder C^-Cycloalkylgruppe und
R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder C.,..3-Alkoxygruppe darstellen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-fC^-Alky -iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-ζPhenyl-Cj.g-alky -imino- oder N^Pyridyl-C^-alky -iminogruppe, eine N- (CLg-Alky -carbonylimino-, N-(Carboxy-C1.3-alkyl)-imino-, C^-Alkylaminocarbonyl-C^- alkylimino-, D C^-alky -aminocarbonyl- oder C^-alkyliminogruppe,
R5 eine Cyano- oder C.,_2-Alkyl-cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amidinogruppe und
Y die Gruppe CRW,
Y2 die Gruppe CRX, Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CRZ oder
eine oder zwei der Gruppen Y., bis Y4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei oder zwei der Gruppen CRW bis CRZ, wobei
Rw, Rx, Ry und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen Rw bis R2 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom, eine gradkettige C^-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C,.3-Alkyl)-aminogruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei
R5 und R2 zusammen auch eine Gruppe der Formel
C=N-X'—
NH9
2 . (II)
bedeuten können, in der
X' in Position 4 relativ zur Gruppe X in Formel (I) gebunden ist und eine Methylenoder Ethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Vinylengruppe bedeutet und
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C,_3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankon- densiert sein kann, zu verstehen ist,
die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, und
die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
A die Ethinylengruppe bedeutet,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine Ethinylen- oder eine Ethylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alky!-, Phenyl-, Pyridyl- oder Carboxy-CLa-alkyl- gruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei
R2 eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Carboxy-C^-alkylamino-, Di-(C1^-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1.3-alkyl)-C1.3-alkyl- amino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, C,.3-Alkoxy-, Aminosulfonyl-, C^-Alkylsulfonyl- oder C^-Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine C1--5-Alkylamino-, Carboxy-C^-alkylamino-, Di-(C1_5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-
Figure imgf000092_0001
C3.7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-
C3-7-cycloalkylaminogruppe,
eine C3.5-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1.3-Alkyl)-C1^-alkylcarbonylamino- oder N-(C1^-Alkyl)-C3^-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei
die vorstehend erwähnten N-(C1.3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, gruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C^-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C,.3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkyl- carbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
der Alkylteil der vorstehend erwähnten CLg-Alkylcarbonyl- und Carboxy- C^-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-CLg-alkoxy-, Carboxy-CLs-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-CLg-alkylamino-, N-(C1.3-Alkyl)- carboxy-C^g-alkylamino- oder Amino-C.,.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C^-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C 5-Alkylamino-, C2.5-Alkenylamino-, C^-Alkinylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3.7-CycloalkyIaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C,_3-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C^-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte C^-Cyclo- alkylenimino- oder C3.6-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
eine C^-Alkoxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(C1.2-Alkyl)-amino- oder C,_2-Al- kanoylaminogruppe,
eine C^-Alkyl-, C^-Alkinyl- oder C^-Cycloalkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino-,
Figure imgf000094_0001
eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-Benzyl-imino- oder N-(Pyridyl-C1.3-alkyl)- iminogruppe, eine N-(C1-3-Alkyl)-carbonylimino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)- iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
Y die Gruppe CRW,
Y2 die Gruppe CRX,
Y3 die Gruppe CRy und
Y4 die Gruppe CR2 oder
eine der Gruppen Y, bis Y4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei der Gruppen CR bis CRZ bedeuten, wobei
R , Rx, Ry und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen Rw bis Rz ein Chloratom, eine C,_3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C^-
Alkoxy-, Amino- oder C^-Alkylaminόgruppe und die restlichen der Gruppen Rw bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
4. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der
A die Ethinylengruppe bedeutet,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000095_0001
in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
R., ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Phenyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe,
R2 eine Phenylgruppe, die durch eine Aminosulfonyl-, C^-Alkylsulfonyl- oder C^-Al- kylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann, eine Di-(C1_5-alkyl)-amino-, N- Carboxy-C^-alky -C^g-alkylamino- oder N-(Carboxy- C^-alky -C^-cycloalkylaminogruppe,
eine N-(C1.3-Alkyl)-C1^-alkylcarbonylamino- oder N-(C1.3-Alkyl)-C3.5-cycloalkyl- carbonylaminogruppe,
eine
Figure imgf000096_0001
oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkylcarbonylgruppe substituiert sind,
eine Carbonylgruppe, die
durch eine C1-5-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe,
durch eine
Figure imgf000096_0002
C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C^-alkyl-, Amino- oder Carboxygruppe substituierte Pyrrolidino- oder 2,5-Dihydro-1H-pyrrolylgruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
eine C^-Alkoxy- oder eine C^-AIkylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgf000096_0003
darstellen, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1.3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(C1.3-Alkyl)- carbonylimino- oder N^Carboxy-C^-alky -iminogruppe,
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl- oder Amidinogruppe und
R6 ein Chloratom oder eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Amino- oder C^-Alkylaminogruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.
6. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 5, in der
A die Ethinylengruppe bedeutet,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6:
(1) 3-{3-[4-(N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin, (2) 4-Hydroxy-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(3) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(4) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(5) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(6) 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-phenylj-but-3-inylamino}-benzamidin,
(7) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin,
(8) 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(9) 3-[3-(2*-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin,
(10) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-ρhenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin,
(11 ) 3-{1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyIamino}- benzamidin,
(12) 3-{N-Ethoxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(13) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]propargylamino}- benzamidin, (14) 3-{N-Hydroxycarbonylmethyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(15) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(16) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(17) 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-hydroxycarbonyl-acetyi)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin,
(18) 3-{3-[4-(Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylj-propargylamino}-benzamidin,
(19) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propylamino}- benzamidin,
(20) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin,
(21 ) 3-{3-[3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(22) 3-[N-Methyl-3-(4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin,
(23) 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin,
(24) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(N-methyl-propargylamino-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (25) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-allyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propärgylamino}-benzamidin,
(26) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-ethyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(27) 3-{N-Methyl-3-[4-(N-isopropyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(28) 3-{N-Methyl-3-[2'-aminosulfonyI-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin,
(29) 3-[N-Methyl-3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)-proρargylamino]- benzamidin,
(30) 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin,
(31) 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(32) 3-{N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(33) 3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(34) 3-{N-(4-Hydroxycarbony)phenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (35) 3-{N-(3-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin,
(36) 3-{N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylaminoj-benzamidin,
(37) 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(38) 3-[N-Benzyl-3-(4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
(39) 3-[N-Benzyl-3-(4-benzoyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
(40) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamino}-benzamidin,
(41) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propylamino}-benzamidin,
(42) 3-{N-(Pyridin-2-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylaminoj-benzamidin,
(43) 3-{N-(Pyridin-3-ylmethyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- propargylamino}-benzamidin,
(44) 3-[N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-(4-cyclopentylcarbonyl-3-methylphenyl)- propargylaminoj-benzamidin und
(45) 3-[N-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl]- propargylaminoj-benzamidin
sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung, einer thrombin- hemmenden Wirkung oder einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
fkc - Z, , (lll)
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und ZΛ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0001
in der
R1f n, Y1f Y2, Y3> Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, R5' die für R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und A' eine Ethinylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar - Z, , (|||)
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und
Zn eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A'-(CH2)n— CHR— OH
in der n und R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und A' eine Ethinylengruppe darstellt, umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt mit 1 -Bromprop-2-en umgesetzt wird und die resultierende Verbindung der Formel Ar— A— (CH2)n— CH^— Br
(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000104_0001
in der
Y,. Y2, Y3 und Y4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R5' die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, umgesetzt wird
und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend katalytisch hydriert und/oder von so einer erhaltenen Verbindung ein verwendeter Schutzreste abgespalten wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1.3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000104_0002
in der
A, n, R.,, Y1t Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
Ar' und R5" die für Ar und R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder
Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1.3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe oder
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermoiyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe darstellt, übergeführt wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000106_0001
in der
A, Ar, n, R1f Y1f Y2, Y3, Y und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
R5" einen der für R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5" eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
Z1 eine Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Arylalkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit einem Ammoniumsalz umgesetzt wird, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy- oder C^-Alkoxygruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000106_0002
, (VI) in der
A, Ar, n, Y.J, Y2, Y3, Y4, R-^ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R5" einen der für R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z (HN=)C-Gruppe darstellt, in der
Z eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit Hydroxylamin, C1.8-Alkyloxyamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C1.3-Alkyl)-iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar - A - (CH2)n - CHR1 - Z2 , (VII)
in der
A, Ar, n und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000107_0001
in der Yι> Y2. Y 3> Y und Rs wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und U eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, N-Phenyl-(C1^-alkyl)-amino-, N-Pyridyl-(C1^-alkyl)-amino-, N-(C1.3-Alkyl)-amino- oder C^-Alkylcarbonyl-aminogruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000108_0001
in der
A, n, R,, Y1f Y2, Y3, Y4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, Ar" und R5'" die für Ar und R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar" eine Carboxygruppe enthält und R5'" die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist oder
Ar" die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und R5'" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amidinogruppe enthält oder
Ar" eine Carboxygruppe und R5'" eine in vivo in eine Amino-, Amino-C^-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - R7 , (X) in der
R7 eine C1.8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxy- amidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel. I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutz von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppelbindung enthält, in ihre cis/trans-lsomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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