DE19858029A1

DE19858029A1 - Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19858029A1
Application number: DE1998158029
Authority: DE
Inventors: Henning Priepke; Iris Kauffmann; Norbert Hauel; Uwe Ries; Herbert Nar; Jean Marie Stassen; Wolfgang Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2000-06-21

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel DOLLAR A Ar - A - HCR¶1¶ - X - Y, (I) DOLLAR A in der DOLLAR A A, Ar, X, Y und R¶1¶ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So weisen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, insbesondere eine antithrombotische Wirkung auf, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R¶5¶ eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel

Ar-A-(HCR₁)-X-Y (I),

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wir kung, und
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R₅ eine gegebenenfalls substituierte Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidino-C_1-3-alkylgruppe darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent haltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kyl gruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Phenyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(C_1-4-Alkanoyl)- phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-heteroaryl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(Carboxy- C_1-3-alkyl)-heteroärylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phe nylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
eine C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, Di-(C_1-3-al kyl)-amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Phenyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-heteroarylami no- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe,
eine C_1-5-Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Hetero arylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonyl amino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylcar bonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- heteroarylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylami no-, N-(C_1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-hetero arylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-5-alkylcarbonyl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(Carb oxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-al kyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-arylsul fonylamino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylsulfonyl aminogruppe,
eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carb oxy-C_1-3-alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die je weils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl- oder Hetero arylgruppe und durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alk oxy- oder C_3-7-Cycloalkoxygruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi tuierte C_1-5-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-al kyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C_1-5-Alkylamino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino- oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zu sätzlich am Äminstickstoffatom durch eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, 2-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-ethyl-, 3-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]- propyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, 2-(N-Carboxy-C_1-3-alkyl- C_1-3-alkylamino)-ethyl-, 3-(N-Carboxy-C_1-3-alkyl-C_1-3-alkyl amino)-propyl- oder N-Carboxy-C_1-3-alkyl-C_1-3-alkylamino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Py ridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Koh lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carb oxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylenimino-, C_5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihy dropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder
durch eine Pyrrolidinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnte Pyrrolidinogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_1-4-Al- kanoylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carb oxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder Carboxy-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Carboxy- oder Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbo nylgruppe substituierte C₂₃-Alkenylgruppe oder
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder Aminocarbo nylaminogruppe substituiert ist,
oder R₂ und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂- oder -CO-O-CH₂CH₂- Gruppe und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R₂ bis R₄ substituiert sein kann, welche wie vorstehend erwähnt definiert sind,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C_1-3-Alkyl)- imino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-iminogruppe, wobei der Al kylteil der N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe in 2- oder 3-Stellung zusät zlich durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)- amino-, C_1-4-Alkanoylamino- oder N-(_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkyl aminogruppe substituiert sein kann, und
Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R₅ substituierte Phenyl- oder Hetero arylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guani dino-C_1-3-alkylgruppe darstellt.

Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine ge gebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substi tuierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine ge gebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Imino gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stick stoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbeson dere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaro matische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome ent hält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.

Ferner können die bei der Definition der Reste vorstehend er wähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl- C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-al kanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoff atomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei c_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1,3-Dihydro-oxo- 1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R_aCO-O-(R_bCR_c)-OH, in dem

R_a eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substitu iert sein, z. B. durch eine Hydroxygruppe, durch eine Acylgrup pe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkan oylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxycarbonyl gruppe, durch eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxy carbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyl oxcarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Pen tyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyl oxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyl oxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phe nyl-C_1-16-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phe nylethyloxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, durch eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C₂₄-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alk oxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_aCO-O-(R_bCR_c) -O-C₀-Gruppe, in der R_a bis R_b wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesät tigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopro pyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel I, in der
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Phenyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)- amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- phenylamino-, N-(C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-phenylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenyl sulfonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-4-alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(C_1-4-Al kanoyl)-phenyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-pyridylamino-, N-(C_1-4-Al kanoyl)-pyridylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkylsulfonyl)-phenylamino- oder N-(C_1-3-Alkylsulfo nyl)-pyridylaminogruppe, wobei jeweils ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Carbiminogruppe, die am Kohlenstoffatom durch eine ge gebenenfalls im Phenylkern durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe und am Stick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls im Heteroarylteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Imidazolyl-, Dihydroimida zolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-C_1-3-alkyl- oder Pyrazolyl- C_1-3-alkylgruppe, wobei eine der vorstehend erwähnten C_1-3-Al kylgruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituiert und einer der Substituenten auch eine Phenylgruppe sowie über zwei benachbarte Kohlenstoff atome des Heteroarylteils ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstick stoffatom durch eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kyl-, 2-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di-(C_1-3-alkyl)- amino]-propyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte C_3-6-Cycloalkylenimino-, C_5-8-Bicycloalkylen imino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo- oder Tetrahydropyrazologruppe oder
durch eine durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-C_1-3-al kyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl amino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbo nyl-C_1-3-alkyloxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino gruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_1-4-Al- kanoylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carb oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁₂-alkoxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl aminocarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-3-Alkenylgruppe oder
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
oder R₂ und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂- oder -CO-O-CH₂CH₂- Gruppe und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder C-Alkoxycarbonylgruppe darstellen,
oder Ar auch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Carb oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe sub stituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Py ridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylen gruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- iminogruppe und
Y eine Aminocyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R₅ sub stituierte Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinyl gruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridyl gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können und
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyano-, Amino-, Amino-C_1-3-al kyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidinomethylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder lodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₂ eine Methylgruppe, die durch eine eine Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Phenyl-, N-Methyl-phenylamino- oder N-Acetyl phenylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe,
eine Phenyl- oder N-Methyl-phenylaminogruppe,
eine Carbiminogruppe, die am Kohlenstoffatom durch eine Phe nylgruppe und am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxycarbo nylmethyloxygruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Imidazolylmethylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen substituierte Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Dihydroimida zolylgruppe, wobei eine der vorstehend erwähnten C_1-2-Alkyl gruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituiert und einer der vorstehend erwähn ten Substituenten auch eine Phenylgruppe sein kann sowie über zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Pyrazolringes ein Phenylring ankondensiert sein kann,
oder eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Cyclopentyl-, Hydro xy- oder C_1-3-Alkoxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstick stoffatom durch eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- C_1-2-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl-, 2-Dimethylamino-ethyl-, 3-Dimethylamino propyl-, Dimethylamino- oder 3-Pyrrolidinylgruppe substi tuiert sind,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substi tuierte Thienyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl ring ankondensiert sein kann, oder eine Pyridinylgruppe,
durch eine C_3-5-Cycloalkylenimino-, Methylpiperidino-, C_5-7-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Dihydropyrazolo- oder Tetrahydro pyrazologruppe oder
durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylamino met hyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxy methylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methyl oxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C_1-3-alkoxycarbonyl methylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-2-Alkyl gruppe,
eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte Vinylgruppe oder
eine Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxymethyloxy-, C-Alkoxycarbonylmethyloxy- oder Amino carbonylaminogruppe substituiert ist,
oder R₂ und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂ - oder -CO-O-CH₂CH₂- Gruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
oder Ar auch eine gegebenenfalls durch R₂ und R₄ substituierte 2, 5-Thienylen- oder 2,5-Pyridinylengruppe,
X ein Schwefelatom, eine Imino- oder N-Methyl-iminogruppe und
Y eine Aminocyclohexylgruppe, ein in 4-Stellung durch eine Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, welche zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, oder eine in 5-Stellung durch eine Amidinogruppe substituierte Pyridinyl gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfin dung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
R₂ eine Carbonylgruppe, die durch eine Cyclopentyl- oder C_3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkyl-, Carb oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe sub stituiert sind,
durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylaminomethyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxy methylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C₁₂-Alk oxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methyl - oxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C_1-3-alkoxycarbonyl methylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi tuierte Vinylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Y eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
(b) rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin,
(c) 4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargyl arnino] benzamidin,
(d) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin,
(e) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin und
(f) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]-benzamidin
sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgen den Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-Z₁ (II),

in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyl oxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

H-A'-HCR₁-X-Y' (III),

in der
R₁ und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y' die für Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und
A' eine Ethinylgruppe darstellt, gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylform amid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis(tri phenylphosphin)-palladium(II)chorid oder Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer tertiären oder an organischen Base wie Triethylamin, N-Isopropyl-diethylamin, Kalium.-tert.butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferha logenid wie Kupfer(I)iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).

Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspal tung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-al kyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar'-A-HCR₁-X -Y" (IV),

in der
A, R₁, und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
Ar' und Y" die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe enthält und Y" die für Y eingangs erwähnt Bedeu tungen aufweist oder
Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C_1-3-al kyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe oder
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe enthält und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe über führbare Gruppe enthalten,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxy gruppe enthält und R₅ wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe dar stellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butyl ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/ Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispiels weise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Tri fluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gege benenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dio xan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetempe ratur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispiels weise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungs katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungs mittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essig säureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A-HCR₁-X-Y" (V),

in der
A, Ar, R₁ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Y" einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R₅ eine Z₁-(HN=) C-Gruppe darstellt, in der
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methyl thio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammonium acetat.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispiels weise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propa nol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluor borat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro furan oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungs mittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Ar alkylhalogenid.

Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung kann gleichzeitig an eine elektronenreiche oder elektronenarme Dreifachbindung eine Halogenwasserstoffaddition erfolgen.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy gruppe substituiert ist:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A-HCR₁-X-Y" (V),

in der
A, Ar, R₁ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Y" einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R₅ eine Z₁-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methyl thio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/ Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

Ar-A-HCR₁-Z₂ (VI),

in der
A, Ar und R₁ wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sul fonyloxygruppe, z. B. ein Brom- oder lodatom, eine Methan sulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

U-Y (VII),

in der
Y wie eingangs erwähnt definiert ist und
U eine Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in-vivo abspaltbaren Rest enthal ten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar"- A-HCR₁-X-Y''' (VIII),

in der
A, R₁, und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
Ar" und Y''' die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar" eine Carboxygruppe enthält und Y''' die für Y eingangs er wähnt Bedeutungen aufweist oder
Ar" die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
Y''' eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidino gruppe enthält oder
Ar" eine Carboxygruppe und Y''' eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃-R₇ (IX),

in der
R₇ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine R_aCO-O-(R_bCR_c)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo ab spaltbaren Reste, wobei R_a bis R_c wie eingangs erwähnt defi niert sind, und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxy gruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siede temperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nstril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge führt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z₃ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetrameth oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyc lohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hy droxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX Z₃ eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner re aktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiä ren organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge führt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Ami dinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Hy droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalyti scher Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung über geführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwe felatom darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Tetra hydropyrazolocarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 4,5-Dihydropyrazolocarbonyl- Verbindung übergeführt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkar bonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C,
die anschließende Hydrolyse zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und
die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.

Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Was ser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/ Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressig säure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßiger weise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.

Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperben zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Sal petersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eis essig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen For mel I vaird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmit tels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/ Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100% oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempe raturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20%.

Zur Herstellung einer 4,5-Dihydropyrazolocarbonylverbindung der allgemeinen Formel I kann die Oxidation auch mittels Luft sauerst off in einem der oben erwähnten Lösungsmittel bei Raum temperatur durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protec tive Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer ka talytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlo rid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]- octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis IX, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden substituierten Halogenbenzols mit einer entsprechenden Verbindung,
eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines entsprechenden Anilins mit einem Propargylhalogenid und anschließende Überführung des so erhaltenen substituierten Anilins in eine Verbindung der allgemeinen Formel III nach be kannten Methoden, z. B. durch Pinner-Reaktion, sowie
die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI und VIII zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vor liegenden Erfindung beschrieben werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich f<ekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organisChen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen.

Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf.

So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigen schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beein flussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombin hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, und die Verbindun gen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe ent hält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R₅ eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl-, Amidino- oder Guanidinomethylgruppe darstellt.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
B = rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin,
C = 4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin,
D = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und
E = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]pro-1-ylamino}benzamidin

auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:

Material:

- Plasma, aus humanem Citratblut,
- PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298),
- Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
- Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar burg (ORWH 60/61),
- Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung

Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wird in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wird für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,1 ml Calcium-Lösung wird die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wird.

Gemäß der Definition wird über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wird.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz
aPTT-Zeit (ED₂₀₀ in µM)
A	0.23
B	0.45
C	0.97
D	0.23
E	0.69
F	0.54

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig net.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-me thyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylami no}benzamidin a. 4-Brom-2,5-dimethyl-benzoesäure

Bei -78°C wird zu einer Lösung aus 43.63 g (0.162 Mol) 2,5-Di brom-p-xylol, 100 ml (0.16 Mol) einer 1.6 molaren n-Butyl-li thium-Lösung in Hexan zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. An schließend leitet man 4 Stunden lang trockenes Kohlendioxid in die Lösung ein. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden nachgerührt. Nach langsamer Zugabe von 210 ml 2 N Salzsäure, trennt man die Phas 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019858029 00004 99880en, extrahiert die Wasserphase 2 × mit je 200 ml Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit konz. NaCl-Lösung und trocknet mit Na₂SO₄. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt mit 200 ml 2 N NaOH versetzt und die erhaltene braune Lösung 3 × mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konz. HCl angesäuert und der daraufhin ausfallende Nieder schlag abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 34.99 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 2 : 1)

b. 4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-bezoesäure

Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung, welche aus 4.2 ml (30 mMol) Diiisopropylamin und 19 ml einer 1.6 molaren n-Bu tyl-lithium-Lösung in Hexan hergestellt wird, in 35 ml Tetra hydrofuran wird innerhalb von 2.5 Stunden eine Lösung von 1.7 ml (14 mMol) Diethylcarbonat und 2.3 g (10 mMol) 4-Brom- 2,5-dimethyl-benzoesäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird auf 0°C erwärmt, in 200 ml 3%ige NH₄Cl-Lösung gegossen, mit Essigsäure auf pH 6 gebracht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit 14%iger NaCl-Lö sung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand mehrmals in wenig Diisopropylether/Petrolether digeriert und anschließend getrocknet.
Ausbeute: 1.95 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7 + 1 Tropfen Eisessig)

c. rac-N-(4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoyl)- 2-methyl-pyrrolidin

Zu einer Lösung aus 1.9 g (6.31 mMol) 4-Brom-2-ethoxycarbo nylmethyl-5-methyl-benzoesäure in 660 ml Tetrahydrofuran/H₂O (9 : 1) wird nacheinander 2.2 g (6.85 mMol) O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 2.41 ml (13.9 mMol) N,N-Diisopropyl-ethylamin und 0.27 g (2.0 mMol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren gibt man 0.59 g (6.94 mivIol) rac-2-Methyl-pyrrolidin zu, rührt 19 Standen nach und verdünnt anschließend mit 200 ml Essig ester. Die erhaltene Lösung wird mit 14%iger NaCl-Lösung ge waschen und 2 × mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmit tels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/ Ethanol = 98 : 2) erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 2.00 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7 + 1 Tropfen Eisessig)
C₁₇H₂₂BrNO₃ (368.27)
Massenspektrum:
M+ = 367/369 (Bromisotope)
(M+H)⁺ = 368/370 (Bromisotope)
(M-H)^- = 366/368 (Bromisotope)

d. 4-Propargylamino-benzonitril

Eine Lösung aus 23.6 g (0.20 Mol) 4-Amino-benzonitril, 16.6 ml (0.22 Mol) Propargylbromid und 38.3 ml (0.22 Mol) Diisopropyl ethylamin werden in 500 ml Toluol 27 Stunden auf 90°C erwärmt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, 3 × mit H₂O gewa schen und über MgSO₄ getrochnet. Nach Abdestillieren des Lö sungsmittels wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20 : 80 bis 75 : 25) gerei nigt.
Ausbeute: 22.9 g (73% der Theorie),
R_f-Wert.: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

e. 4-Propargylamino-benzamidin

Eine Lösung aus 5.0 g (32 mMol) 4-Propargylamino-benzonitril wird in 150 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst 3 Stunden bei 0°C, dann 21 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 250 ml absolutem Ethanol ersetzt. Anschließend setzt man 10.7 g (0.11 Mol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 36 Stunden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid/Ethanol (94 : 6) aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, kon zentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methy lenchlorid/Ethanol = 90 : 10 bis 75 : 25) gereinigt.
Ausbeute: 6.52 g (97% der Theorie),
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20)

f. N-(4-tert.Butoxycarbonylamidino-phenyl)-propargylamin

Eine Lösung aus 1.9 g (9.06 mMol) 4-Propargylamino-benzamidin und 2.35 g (10.8 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C langsam mit 45 ml 0.2 N NaOH versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der feste Rückstand wird mit H₂O gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.2 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)

g. rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl- 2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propar gylamino}benzamidin

Eine Lösung aus 1.00 g (2.72 inNol) N-(4-Brom-2-ethoxycar bonylmethyl-5-methyl-benzoyl)-2-methyl-pyrrolidin, 1.11 g (4.07 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin und 10.4 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 3.0 ml Acetonitril wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann nacheinander mit 0.32 g (0.277 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palla dium(0) und 0.11 g (0.578 mMol) Kupfer(I)iodid versetzt und 1 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmit tel abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatogra phie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 0.18 g (12% der Theorie),
Re-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid : Ethanol = 19 : 1) C₃₂H₄₀N₄O₅ (560.69)
Massenspektrum:
M+H)⁺ = 561
(M-H)^- = 559

Beispiel 2 rac-4-(3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrro lidinocarbonnyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Eine Lösung aus 0.36 g (0.642 mMol) rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-(3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidino carbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin in 20 ml Methylen chlorid und 3 ml Trifluoressigsäure wird 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Roh produkt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlo rid/Ethanol = 95 : 5 bis 80 : 20) gereinigt.
Ausbeute: 0.20 g (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₇H₃₂N₄O₃ × CF₃COOH (460.58/574.61)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461

Beispiel 3 rac-4-(3-[5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrro lidinocarbonyl-phenyl]-propargylamino}henzamidin

Ein Gemisch aus 146 mg (0.254 mivIol) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbo nylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin, 3.5 ml Tetrahydrofuran, 2.5 ml H₂O und 1,3ml 1 N LiOH-Lösung wird 5 Stunden gerührt. Dann gibt man 78 mg (1.45 mMol) Ammoniumchlorid zu, rührt 16 Stunden nach und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit H₂O verrieben, abgesaugt und mit wenig H₂O gewaschen.
Ausbeute: 35 mg (29% der Theorie),
1%-Wert: 0.35 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₅H₂₈N₄O₃ × HCl (432.53/468. 99)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 433
(M-H)^- = 431

Beispiel 4 4-{3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargyl amino}henzamidin a. 2-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)-thiazol

2.0 g (13 mMol) 2-Trimethylsilylthiazol und 6.1 g (26 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung vereinigt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H₂O, gesättigter NaHCO₃- Lösung und H₂O gewaschen, getrocknet und durch Flash-Chromato graphie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 20 : 80)

b. 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propar gylamino}benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Brom-2-methyl-benzo yl)-thiazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis(triphenyl phosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 72% der Theorie,
1%-Wert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20 : 80)

c. 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propar gylamino}benzamidin

0.7 g (2 miViol) 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]- phenyl]-propargylamino}benzonitril wird in 50 ml mit Chlor wasserstoffgas gesättigtem Ethanol zuerst 2 Stunden bei 0°C, dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 50 ml absolutem Ethanol ersetzt. Man setzt 1.4 g Ammo niumcarbonat zu und rührt 16 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol - 98 : 2 bis 80 : 20) gereinigt.
Ausbeute: 0.7 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)
C₂₁H₁₈N₄OS × HCl (374.47/410.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 5 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin a. 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-Brombiphenyl, 4-Propar gylaminobenzonitril, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 29% der Theorie,
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 25 : 75)

b. 4-[3-(4-Bisphenyl)-propargylamino]benzamidin

In eine Lösung aus 0.50 g (1.6 mMol) 4-[3-(4-Biphenyl)-propar gylami.no]benzonitril und 0.78 ml (5.6 mMol) Triethylamin in 25 ml absolutem Pyridin wird solange Schwefelwasserstoff ein geleitet, bis kein Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromato graphie mehr nachweisbar ist. Anschließend wird das Lösungs mittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand in Methylen chlorid aufgenommen und mit 2 N HCl und H₂O gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abde stilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 2.0 ml (32 mMol) Methyliodid versetzt. Nach 20 Stunden werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das Rohpro dukt in 35 ml Ethanol und 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2.8 g (36 mMol) Ammoniumacetat versetzt. Das Reak tionsgemisch wird 8 Stunden bei 40°C und 60 Stunden bei Raum temperatur gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2 bis 80 : 20) gereinigt.
Ausbeute: 0.57 g (78% der Theorie),
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20)
C₂₂H₁₉N₃ × HI (325.41/453.32)
Massenspektrum:
M+H)⁺ = 326

Beispiel 6 4-{3-[3-(2-Methyl-benzimidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-propar gylamino}benzamidin a. 1-(3-Brombenzyl)-2-methylbenzimidazol

Zu einer Lösung aus 1.32 g (10 niNol) 2-Methyl-benzimidazol in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid gibt man zuerst 1.23 g (11 mMol) Kalium-tert.butylat und nach 45 Minuten 2.62 g (10.5 mMol) 3-Brom-benzylbromid zu und rührt 4 Stunden. An schließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, 3 × mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, konzen triert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrol ether/Essigester = 9 : 1 bis Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 2.4 g (80% der Theorie),
C₁₅H₁₃BrN₂ (301.19)
Massenspektrum:
M⁺ = 300/302 (Bromisotope)

b. 4-(3-[3-(2-Methylbenzimidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 1-(3-Brombenzyl)-2-methyl benzimidazol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benz amidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)- iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Ab spaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressig säure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 55% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20) C₂₅H₂₃N₅ × CF₃COOH (393.49/507.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 394
(M+2H)⁺⁺ = 197.6

Beispiel 7 4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propar gylamino}benzamidin a. N-(2-Nitropbenyl)-4-brom-2-methyl-anilin

Ein Gemisch aus 2.9 ml (27.5 mMol) 2-Fluor-nitrobenzol, 10.55 g (55 mMol) 4-Brom-2-methyl-anilin und 1.60 g (27.5 mMol) sprühgetrocknetes Kaliumfluorid wird auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Methy lenchlorid aufgenommen, mit H₂O, mit 10%iger Salzsäure und wiederum H₂O gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75 : 25) gereinigt.
Ausbeute: 5.95 g (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75 : 25)

b. N-(2-Aminophenyl)-4-brom-2-methyl-anilin

Eine Suspension aus 5.34 g (17.4 mMol) N-(2-Nitrophenyl)- 4-brom-2-methyl-anilin und 1.7 g Platin auf Kohle wird in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol bei einem Wasser stoffdruck von 3 bar 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft.
Ausbeute: 4.8 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75 : 25)

c. 1-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-2-methyl-benzimidaol

Ein Gemisch aus 5.22 g (18.8 mMol) N-(2-Aminophenyl)-4-brom- 2-methyl-anilin und 7.1 ml (75.2 mMol) Essigsäureanhydrid wird 30 Stunden zum Sieden erhitzt, mit 15 ml Eisessig versetzt und weitere 30 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt.
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75 : 25)

d. 4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 1-(4-Brom-2-methyl-phenyl)- 2-methyl-benzimidazol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino benzarnidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kup fer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressig säure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 41% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20)
C₂₅H₂₃N₅ × CF₃COOH (393.49/507.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 394
(M+2H)⁺⁺ = 197.6

Beispiel 8 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)- 3-methyl-phenyl]-propargylaminobenzamidin a. 1-(4-Iod-2-methyl-phenyl)-3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)- 5-phenyl-pyrazol

Eine Mischung aus 2.5 g (8.78 mMol) 4-Iod-2-methyl-phenylhy drazin (hergestellt analog J. Am. Chem. Soc. 2% 5854-5857 (1956)), 1.93 g (8.78 mMol) 4,6-Dioxo-6-phenyl-hexansäure (hergestellt analog Synthesis 1991, 18-20) und 1.22 ml (8.78 mMol) Triethylamin in 70 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Ether aufgenommen, mit 1 N HCl gewaschen und die wäßrige Phase mit 50 ml Ether und 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen werden getrocknet, konzentriert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2.26 g (60% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)
C₁₉H₁₇IN₂O₂ (432.26)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 433
(M+Na)⁺ = 455
(M-H)^- = 431

b. 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-(4-iod-2-methyl-phenyl)- 5-phenyl-pyrazol

Ein Gemisch aus 2.26 g (5.23 mMol) 1-(4-Iod-2-methyl-phenyl)- 3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol und 0.93 g (5.75 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 ml Ethanol wird 1 Stunde gerührt, dann mit 5.0 ml absolutem Ethanol versetzt, 1 Stunden zum Sieden erhitzt, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid bis Methylenchlo rid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1)
C₂₁H₂₁IN₂O₂ (460.32)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(2M+Na)⁺ = 943

d. 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)- 1-(4-iod-2-methyl-phenyl)-5-phenyl-pyrazol, N-tert.Butoxycar bonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphos phin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Aceto nitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonyl restes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₃₁H₃₁N₅O₂ × CF₃COOH (505.63/619.65)
Massenspektrum:
M+H)⁺ = 506

Beispiel 9 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylthio]- benzamidin a. N-[4-(3-Hydroxy-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus N-(4-Brom-2-methyl-benzo yl)-morpholin, Propargylalkohol, Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6 : 4)

b. N-[4-(3-Methylsulfonyl-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-mor pholin

Ein Gemisch aus 0.90 g (3.5 mMol) N-[4-(3-Hydroxy-propin- 1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 0.45 g (3.9 mMol) Me thansulfonsäurechlorid und 1.0 ml (7 mMol) Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur ge rührt. Dann wird Eiswasser zugegeben, mit Essigester extra hiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und konzen triert.
Ausbeute: 2.0 g braunes Öl (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

c. 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargyl thio]benzonitril

Eine Lösung aus 1.0 g (3 mMol) N-[4-(3-Methylsulfonyl-propin- 1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 4-Cyano-thiophenol und 5 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin in 10 ml Dimethylformamid wird. 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wird mit 50 ml Essigester verdünnt, 2 × mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gradientenelution: Methylenchlorid bis Methylen chlorid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0.8 g (73% der Theorie),
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

d. 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl]propargyl- thio}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-4-morpho linocarbonyl-phenyl)propargylthio]benzonitril, mit Chlorwas serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₃N₃O₂S × HCl (393.53/429.99)
Massenspektrum:
M+H)⁺ = 394

Beispiel 10 E-4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl]propargylamino}benzamidin a. 5-Brom-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-on

Eine Lösung aus 0.43 g (2.0 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure, 0.34 g (1.9 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Azaisobutter säurenitril in 7 ml Propionsäuremethylester wird unter Stick stoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt und mit einer Quecksilber-Dampflampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit H₂O gewa schen, mit Na₂SO₄ getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5 : 95 bis 15 : 85) gerei nigt.
Ausbeute: 0.23 g (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20 : 80)
C₈H₅BrO₂ (213.03)
Massenspektrum:
M⁺ = 212/214 (Bromisotope)

b. N-(4-Brom-2-hydroxymethyl-benzoyl-pyrrolidin

Ein Gemisch aus 2.55 g (11.9 mMol) 5-Brom-1,3-dihydro-iso benzofuran-1-on und 1.3 ml (15.5 mMol) Pyrrolidin in 15 ml Ethanol wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt: Dann wird erneut 1.3 ml Pyrrolidin zugegeben und weitere 22 Stunden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, in Essigester aufgenommen, mit H₂O gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 99 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 3.01 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

c. N-(4-Brom-2-formyl-benzoyl-benzoyl)-pyrrolidin

Zu einer Lösung aus 4.0 g (14 mMol) N-(4-Brom-2-hydroxymethyl benzoyl)-pyrrolidin in 80 ml Methylenchlorid gibt man por tionsweise - verteilt über mehrere Stunden - insgesamt 25 g Mangandioxid zu und rührt insgesamt 30 Stunden. Anschließend wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestil liert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute 3.3 g (84% der Theorie),
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

d. E-N-[4Brom-2-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-benzoyl]-pyrrolidin

Eine Lösung aus 1.27 g (4.5 mMol) N-(4-Brom-2-formyl-benzoyl)- pyrrolidin und 1.65 g (4.5 mMol) Carboethoxymethylentriphenyl phosphoran in 45 ml Toluol wird 4 Stunden auf 80°C erwärmt Nach Entfernen des Lösungsmittel wird durch Flash-Chromato graphie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 99 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 1.07 g (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).

e. E-4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus E-N-[4-Brom-2-(2-ethoxycar bonyl-vinyl)-benzoyl]-pyrrölidin, N-tert.Butoxycarbonyl-4-pro pargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladi um(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und an schließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 56% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₈N₄O₃ × CF₃COOH (444.54/558.56)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 445

Beispiel 11 N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2, 5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl- phebyl)propargylamino]benzamidin a. 4-Brom-2,5-dimethyl-1-isopropylcarbonyl-benzol

Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 13.5 g (50 mMol) 2,5-Dibrom-p-xylol in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man 31.2 ml (50 mMol) einer 1.6 molaren n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan zu, rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 4.5 ml (50 mMol) Isobutyronitril. Man läßt das Reaktionsgemisch lang sam auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 1 Stunde, versetzt dann mit 50 ml 2 N HCl und 70 ml Diethylether und rührt weitere 16 Stunden. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese 2 × mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether bis Petrol ether/Essigester = 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 6.08 g (48% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1).
C₁₂H₁₅BrO (255. 16)
Massenspektrum:
M⁺ = 254/256 (Bromisotope)

b. N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcar bonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-Brom-2,5-dimethyl-1-iso propylcarbonyl-benzol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer- (I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
Ausbeute: 57% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2)
C₂₇H₃₃N₃O₃ (447.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 448

Beispiel 12 4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(2, 5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propar gylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 34% der Theorie,
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₅N₃O × CF₃COOH (347.46/461.88)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 348

Beispiel 13 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargyl amino]benzamidin a. 2-(4-Iod-benzoyl)-1-methyl-imidazol

0.82 g (10 mIviol) 1-Methyl-imidazol und 2.7 g (10 mMol) 4-Iod benzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung in 10 ml Aceto nitril vereinigt, mit 1.4 ml (10 mMol) Triethylamin versetzt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H₂O ge waschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 1.9 g (51% der Theorie),
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 60 : 40)

b. 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl-propar gylamino}benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Iod-benzoyl)-1-methyl imidazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis(triphenyl phosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Ace tonitril.
Ausbeute: 39% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 60 : 40)

c. 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl-propar gylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-(3-[4-[(1-Methyl-imida zol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₁H₁₉N₅O × HCl (357.42/393.89)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 358
(M+2H)⁺⁺ = 179.6
(M+HCl)⁺ = 394/396 (Chlorisotope)

Beispiel 14 4-{3-[3-Methyl-4-[(1-methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[3-Methyl-4-[(1-me thyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzo nitril (hergestellt analog Beispiel 13b) mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₁N₅O × HCl (371.45/407.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 372

Beispiel 15 4-{3-[4-[(Imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-((Imidazol-2-yl)- carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₁N₅O × HCl (343.41/379.87)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 344
(M+2H)⁺⁺ = 172.7

Beispiel 16 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)- carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₁H₁₇N₃OS × HCl (359.45/395.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 360

Beispiel 17 4-{3-[4-(2-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(2-Methylphenyl carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₁N₃O × HCl (367.45/403.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368

Beispiel 18 4-{3-[4-(4-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(4-Methylphenyl carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₁N₃O × HCl (367.45/403.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368
(2M+H)⁺⁺ = 735

Beispiel 19 4-{3-[4-(2-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₁₈ClN₃O × CF₃COOH (387.87/501.90)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 388/390 (Chlorisotope)

Beispiel 20 4-{3-[4-(3-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(3-Chlorphenylcar bonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₁₈ClN₃O × HCl (387.87/424.33)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 388/390 (Chlorisotope)

Beispiel 21 4-{3-[4-(4-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 42% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₁₈ClN₃O × CF₃COOH (387.87/501.90)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 388/390 (Chlorisotope)

Beispiel 22 4-{3-[4-(Pyrid-2-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino)benz- amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(Pyrid-2-yl-carbo nyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₈N₄O × Rd (354.42/390.88)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 355

Beispiel 23 4-{3-[4-(Pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-(4-(pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 89% der Theorie,
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₈N₄O × CF₃COOH (354.42/468.44)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 355

Beispiel 24 4-{3-[4-(Pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Re-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₈N₄O × CF₃COOH (354.42/468.44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 355

Beispiel 25 4-[3-(2-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(2-Methyl-4-phenylcar bonyl-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffcras gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₁N₃O × HCl (367.45/403.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368

Beispiel 26 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcar bonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₁N₃O × HCl (367.45/403.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368

Beispiel 27 4-[3-(4-Phanylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenylcarbonyl phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₁₉N₃O × HCl (353.42/389.88)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 354

Beispiel 28 4-[3-(2-Amino-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benz- amidin a. 4-Iod-3-nitro-benzophenon

Unter Eisbadkühlung werden nacheinander 5.3 g (17 mMol) 4-Iod- 3-nitrobenzoesäure und 8.0 g (60 mMol) Aluminiumtrichlorid in 70 ml Benzol eingetragen. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit Methy lenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrochnet und im Vakuum konzentriert.
Ausbeute: 5.4 g (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

b. 3-Amino-4-iod-benzophenon

Ein Gemisch aus 5.0 g (14 mMol) 4-Iod-3-nitro-benzophenon, 7.5 g (42 mMol) Natiumdithionit, 40 ml Pyridin und 15 ml Was ser wird 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum konzentriert, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natiumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 3.4 g (76% der Theorie),
Re-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

c. 4-[3-(2-Amino-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Amino-4-iod-benzophenon, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylaminobenzarnidin, Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethyl amin:in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.But oxyca:rbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₃H₂₀N₄O × CF₃COOH (368.46/482.48)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 369

Beispiel 29 4-[3-(2-Acetamido-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Acetamido-4-iod-benzo phenon, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Bei spiel 2.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₅H₂₂N₄O₂ × CF₃COOH (410.49/524.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 411

Beispiel 30 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonyl phenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, Chlorwas serstoffgas gesättigtem Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 18% der Theorie,
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₁N₃O₃ × HCl (411.46/447.92)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 412

Beispiel 31 4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonyl-phenylcarbonyl)-phenyl]-propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonyl phenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Lithium hydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₂₄H₁₉N₃O₃ × HCl (397.43/433.89)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 398
(M+Na)⁺ = 420
(M+2Na)⁺⁺ = 221.6

Beispiel 32 4-[1-Methyl-3-(4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(4-phenylcar bonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₄H₂₁N₃O × HCl (367.47/403.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 368

Beispiel 33 3-Methoxy-4-[3-(4-phenylcarbonyl-2-methyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 3-Methoxy-4-[3-(4-phenyl carbonyl-4-methyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₃N₃O₂ × HCl (397.48/433.94)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 398

Beispiel 34 4-[3-(5-Phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)-propargylamino]benzamdin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-Chlor-5-phenylcarbonyl pyridin, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Bei spiel 2.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₈N₄O × CF₃COOH (354.42/468.44)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 355

Beispiel 35 4-[3-(5-Phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylamino]benz amidin

Eine Lösung aus 1.2 g (2.6 miViol) N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(5-phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylamino]benz amidin und 4 ml Trimethylsilyliodid in 50 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Ethanol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organi sche Phase wird getrocknet, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1 bis 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₁H₁₇N₃OS × HI (359.46/487.37)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 360

Beispiel 36 4-[3-(4-Isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Isopropylcarbonyl phenyl) propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 24% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₀H₂₁N₃O × HCl (319.41/355.87)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 320
(M+H+HCl)⁺ = 356/358 (Chlorisotope)

Beispiel 37 4-[3-(4-Cyclopentylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Cyclopentylcarbo nyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₃N₃O × HCl (345.44/381.90)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 346

Beispiel 38 4-[3-(4-tert.Butylcarbonyl-2,5-dimethyl-phenyl)propargyl mino]benzamidin

Hergestellt aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-tert.butylcarbo nyl-2,5-dimethyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Tri fluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 18% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₇N₂O × CF₃COOH (361.49/475.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 362

Beispiel 39 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-di methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin a. 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butan- säure

Zu einer Suspension aus 1.44 g (ca. 30 mMol) 50%iges Natrium hydrid in Öl in 300 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 2.85 g (10 mMol) 4-(4-Brom-2,5-di methyl-phenyl)-4-oxo-butansäure zugetropft und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abge kühlt, 2.8 ml Methyliodid zugetropft und erneut 2.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Es wird in 150 ml Wasser gegossen und das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Die wäßrige Phase wird 2× mit Petrolether gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Ausbeute: 2.45 g (78% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 30 : 70 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₁₄H₁₇BrO₃ (313.19)
Massenspektrum:
(M-H)^- = 311/313 (Bromisotope)

b. 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butan säureethylester

Eine Lösung aus 3.2 g (10 mMol) 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phe nyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäure in Tetrahydrofuran wird mit 3.60 g (11 miviol) Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch 20 ml Ethanol ersetzt und es wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Na triumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromato graphie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 97) gereinigt.
Ausbeute: 2.95 g (87% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 9)
C₁₆H₂₁BrO₃ (341.25)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 341/343 (Bromisotope)
(M+Na)⁺ = 363/365 (Bromisotope)

c. 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)- 2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}henzamdin

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-(4-Brom-2,5-dimethyl phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäureethylester, N-tert.But oxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenyl phosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycar bonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 9% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₁N₃O₃ × CF₃COOH (433.46/547.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 434

Beispiel 40 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-di methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-eth oxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargyl amino}benzamidin und Lithiumhydroxid und anschließender Be handlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₂₇N₃O₃ × HCl (405.50/441.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 406

Beispiel 41 4-[3-(4-Pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-proparylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₁H₂₂N₄O × CF₃COOH (346.44/460.46)
Masserapektrum:
(M+H)⁺ = 347

Beispiel 42 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino] benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₂₄N₄O × CF₃COOH (360.46/474.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
(M+2H)⁺⁺ = 181

Beispiel 43 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl aminoi]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(2,5-dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₆N₄O × CF₃COOH (374.49/488.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 44 4-[N-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar gylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[N-Methyl-3-(3-methyl- 4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 67% der Theorie,
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₆N₄O × HCl (374.49/410.95)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 45 rac-4-(3-[4-(2-Methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-(3-[4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargyl amino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 32% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₂₄N₄O × CF₃COOH (360.48/474.48)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 361
(M+2H)⁺⁺ = 181

Beispiel 46 rac-4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₆N₄O × CF₃COOH (374.49/488.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 47 rac-4-{3-[2-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}henzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 63% der Theorie,
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₆N₄O × CF₃COOH (374.49/488.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 48 4-[3-(2-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(2-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₄N₄O × CF₃COOH (360.46/474.48)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 361

Beispiel 49 rac-2-Methoxy-4-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl-propargylamino}banzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus rac-2-Methoxy-4-{3-[3-me thyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 23% der Theorie,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₄H₂₈N₄O₂ × HCl (404.52/440.98)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 405
(2M+H)⁺ = 809

Beispiel 50 4-[1-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar gylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(3-methyl- 4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₃H₂₆N₄O₂ × HCl (374.49/410.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 51 rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phe nyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 4% der Theorie,
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O × CF₃COOH (388.51/502.54)
Massenapektrum:
(M+H)⁺ = 389

Beispiel 52 2-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]-propargylamino]- 5-amidino-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 2-[3-(3-Methyl-4-pyrro lidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-5-cyano-pyridin, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 43% der Theorie,
1%-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₁H₂₃N₅O × HCl (361.45/397. 91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 362

Beispiel 53 4-[3-(3-Methyl-4-tetrahydropyrazolocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-methyl-4-(2-butoxycarbonyl-tetrahydropyrazolo carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 28% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₁H₂₃N₅O × 2 CF₃COOH (361.46/589.50) Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 362

Beispiel 54 4-{3-[3-Methyl-4-(4,5-dihydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propar gylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 durch mit Luftsauerstoff oxi diertem altem N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(tetra hydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 5% der Theorie,
R_f-Wert: 0.49 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₁H₂₁N₅O × CF₃COOH (359.44/473.46)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 360

Beispiel 55 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(7-azabicyclo[2,2,1]hept-7-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}bentamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(7-azabicyclo[2,2,1]hept-7-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 58% der Theorie,
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₂₅H₂₈N₄O × CF₃COOH (400.53/514.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 401

Beispiel 56 rac-4-{3-[4-(3-Amino-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(3-(tert.butoxycarbonyl)amino-pyrrolidinocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluores sigsäure.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₅N₅O × 2 CF₃COOH (375.48/603.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 376
(M+2H)⁺⁺ = 188.5

Beispiel 57 4-{3-[4-(Indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 42% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₅H₂₂N₄O × CF₃COOH (394.48/508.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 395

Beispiel 58 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl-pro pargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propar gylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 51% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₂₄N₄O₂ × CF₃COOH (376.46/490.48)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 377
(M+2H)⁺⁺ = 189
(M+Na+H)⁺⁺ = 200

Beispiel 59 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phe nyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₆H₃₀N₄O₃ × CF₃COOH (446.55/560.57)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 447
(M+2H)⁺⁺ = 224
(M+Na+H)⁺⁺ = 235

Beispiel 60 rac-4-{3-[4-(2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Re-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₇H₃₂N₄O₃ × CF₃COOH (460.58/574.61)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na+H)⁺⁺ = 242

Beispiel 61 rac-4-{3-[4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 69% der Theorie,
1%-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₄N₄O₃ × CF₃COOH (404.47/518.49)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 405
(M+Na+H)⁺⁺ = 214
(M+2H)⁺⁺ = 203

Beispiel 62 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocar bonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₃₂N₄O₄ × CF₃COOH (476.58/590.61)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 477
(M+Na+H)⁺⁺ = 250

Beispiel 63 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrro lidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrroli dinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₈H₃₃N₅O₄ × CF₃COOH (503.61/617.63)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 504
(M+Na+H)⁺⁺ = 263.7
(M+2H)⁺⁺ = 252.7

Beispiel 64 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe nyl]propargylamino}benzamiin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₀N₄O₃ × CF₃COOH (446. 55/560.57)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 447
(M+2H)⁺⁺ = 224
(M+Na+H)⁺⁺ = 235

Beispiel 65 rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino} - benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₈H₃₅N₅O₃ × CF₃COOH (489.62/603.64)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 490
(M+2H)⁺⁺ = 245.5
(M+Na+H)⁺⁺ = 256.5

Beispiel 66 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₆H₃₀N₄O₄ × CF₃COOH (462.55/576.57)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 463
(M+2H)⁺⁺ = 232
(M+Na+H)⁺⁺ = 243

Beispiel 67 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)pro pargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)- propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 85% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₅H₂₈N₄O₃ × CF₃COOH (432.53/546.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 433

Beispiel 68 4-[3-(3 -Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₇H₃₁N₅O₄ × CF₃COOH (489.58/603.60)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 490

Beispiel 69 4-{3-[4-[Phenyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phe nyl]prpargylamino}benzamidin a) 4-(3-[4-[Phenyl-(hydroxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]- phenyl]propargylamino}benzonitril

Ein Gemisch aus 0.50 g (1.5 mMol) 4-[3-(4-Phenylcarbonyl-phe nyl)-propargylamino]benzonitril, 0.50 g (2.3 mMol) Carboxy methoxylamin-hydrochlorid, 0.32 ml (2.3 mMol) Triethylamin, 3 g 3-Angstöm-Molekularsieb und 3 g 4-Angström-Molekularsieb in 45 ml Methanol/Toluol (2 : 1) wird eine Woche zum Sieden er hitzt. Anschließend wird filtriert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1 bis Essigester/Essigsäure = 200 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 75% der Theorie, R_f-Wert: <0.1 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)

b) 4-{3-[4-[Phenyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]- phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-(4-[Phenyl-(hydroxy carbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl]propargylamino}- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 27% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₇H₂₆N₄O₃ × HCl (454.53/490.99)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 455

Beispiel 70 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo nyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo nyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 44% der Theorie,
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₂N₄O3 × CF₃COOH (448.56/562.59)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 449

Beispiel 71 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]- 3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-(4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo nyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 16% der Theorie,
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O₃ × CF₃COOH (420.52/534.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 421

Beispiel 72 4-{3-[4-[N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocar bonyl-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-[N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-amino carbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 48% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₈H₂₉N₅O₃ × 2CF₃COOH (483.58/711.62)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 484

Beispiel 73 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl) phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbo nylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin, Lithiurrihydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₂₆N₄O₃ × HCl (418.50/454.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 419
(M+Na)⁺ = 441
(M+Na+H)⁺⁺ = 232

Beispiel 74 rac-4-{3-[4-(2-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-(2-Ethoxycar bonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Am moniumchlorid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Re-Wert: 0.39 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₅H₂₈N₄O₃ × HCl (432.52/468.98)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 433
(M+Na)⁺ = 455
(M+2Na)⁺⁺ = 239

Beispiel 75 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-Methoxycarbo nyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium chlorid.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Re-Wert: 0.32 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₂N₄O₃ × HCl (390.45/426.91)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 391
(M+Na)⁺ = 413
(M+2Na)⁺⁺ = 218

Beispiel 76 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocar bonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycar bonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargyl amino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behand lung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-18; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₅H₂₈N₄O₄ × HCl (448.53/484.99)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 449
(M-H)^- = 447

Beispiel 77 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrro lidinocarhonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbo nylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be handlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₆H₂₉N₅O₄ × HCl (475.55/512.01)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 476
(M-H)^- = 474

Beispiel 78 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe nyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium chlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
R_f-Wert: <0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₆N₄O₃ × HCl (418.50/454.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 419
(M+2H)⁺⁺ = 210
(M+Na+H)⁺⁺ = 221
(M+2Na)⁺⁺ = 232

Beispiel 79 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe nyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium chlorid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: <0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₄N₄O₃ × HCl (416.48/452.94)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 417
(M+Na)⁺ = 439
(M+Na+H)⁺⁺ = 220
(M+2Na)⁺⁺ = 231

Beispiel 80 rac-4-{3-[3-(N-Hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbo nylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbo nyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₆H₃₁N₅O₃ × HCl (461.57/498.03)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 462
(M-H)^- = 460

Beispiel 81 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbonylme thyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 21% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₂₆N₄O₄ × HCl (434.50/470.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 435
(M-H)^- = 433

Beispiel 82 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)- propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbonylme thyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium chlorid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₃H₂₄N₄O₃ × HCl (404.47/440.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 405
(M-H)^- = 403

Beispiel 83 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbonylme thylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propar gylamino]benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be handlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 42% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₅H₂₇N₅O₄ × HCl (461.53/497.99)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 462
(M+Na)⁺ = 484

Beispiel 84 4-{3-[3-(Hydroxycarbonylmethyloxyimino)methylen-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-(hydroxycarbonylmethyloxyimino)methylen-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 42% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₂₅N₅O₄ × CF₃COOH (447.50/561.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 448
(M+Na)⁺ = 470
(M+2H)⁺⁺ = 224.5
(M+Na+H)⁺⁺ = 235.7
(M+2Na)⁺⁺ = 246.6

Beispiel 85 rac-4-{3-[2-Methoxy-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methoxy-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]pro pargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₆N₄O₂ × CF₃COOH (390.49/504.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 391
(M+2H)⁺⁺ = 196

Beispiel 86 4-[3-(3-Methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 58% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₂₄N₄O₂ × CFJCOOH (376.46/490.48)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 377

Beispiel 87 4-[3-(3-Hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₁H₂₂N₄O₂ × CF₃COOH (362.44/476.46)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 363

Beispiel 88 rac-4-(3-[3-Hydroxymethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phaeyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-hydroxymethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phe nyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 57% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₃H₂₆N₄O₂ × CF₃COOH (390.49/504.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 391

Beispiel 89 4-[3-(3-Formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₂N₄O₂ × CF₃COOH (374.45/488.47)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 90 4-[3-(3-Aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbonyl phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 83% der Theorie,
R_f-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₃H₂₅N₇O₂ × CF₃COOH (431.50/545.53)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 432
(M+Na+H)⁺⁺ = 227.8

Beispiel 91 4-[1-Methyl-3-(4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwas serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₄N₄O × HCl (360.47/396.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 361
(M+Cl)^- = 395/397
(M+Cl+HCl)^- = 431/433/435 N

Beispiel 92 4-[3-(4-Piperidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Piperidinocarbonyl phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas ge sättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₄N₄O × HCl (360.47/396.93)
Massenspektrum:
M⁺ = 360

Beispiel 93 rac-4-{3-[4-(4-Methylpiperidinocarbonyl)-phenyl]propargyl- amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-1.4-(4-methylpiperidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 70% der Theorie,
R_f-Wert: 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₃H₂₆N₄O × CF₃COOH (374.49/488.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 375

Beispiel 94 4-[3-(4-Azetidinonarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-azetidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₀H₂₀N₄O × CF₃COOH (332.41/446.43)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 333

Beispiel 95 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(3-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₄N₄O₂ × CF₃COOH (376.47/490.49)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 377

Beispiel 96 4-[3-(2-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(2-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]- benzarnidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₂₄N₄O₂ × CF₃COOH (376.47/490.49)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 377

Beispiel 97 4-{3-[4-(4-Methylpiperazinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(4-methylpiperazinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie, R_f-Wert: 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₅N₅O × 2CF₃COOH (375.48/603.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 376

Beispiel 98 4-[3-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₁₉H₂₀N₄O × CF₃COOH (320.40/434.42)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 321

Beispiel 99 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(2,5-dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propar gylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₁H₂₄N₄O × CF₃COOH (348.46/462.49)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 349

Beispiel 100 4-[3-(4-Diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]- benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₂₆N₄O × CF₃COOH (362.46/476.50)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 363

Beispiel 101 4-{3-[4-(N-Isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl- phenyl]propargylamino}benzamin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl phenyl.]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₈N₄O × CF₃COOH (376.51/490.53)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 377

Beispiel 102 4-{3-[4-(N-tert.Butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-tert.butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 41% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₃₀N₄O × CF₃COOH (390.54/504.56)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 391

Beispiel 103 4-[3-(4-Trimethylhydrazinocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-trimethylhydrazinocarbonyl-2,5-dimethyl-phenyl)- propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 7% der Theorie, R_f-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₁H₂₅N₅O × 2CF₃COOH (363.47/591.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 364

Beispiel 104 4-{3-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyll propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 23% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₇N₅O × 2CF₃COOH (377.50/605.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 378
(M+2H)⁺⁺ = 189.7

Beispiel 105 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]propargylamino}benzmidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressig säure.
Ausbeute: 5% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₃₁N₅O × 2CF₃COOH (405.56/633.60)
Massenspektrum: (M+2H)⁺⁺ = 203.8

Beispiel 106 4-{3-[4-(N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methylphe nyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl phenyl] propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 84% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O × CF₃COOH (388.52/502.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 389

Beispiel 107 4-{3-[4-(Pyrrolidin-3-ylamino-carbonyl)-3-methylphenyl]pro pargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(1-tert.butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressig säure, anschließendes Aufnehmen in Ethanol und Ausfällen mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 33% der Theorie,
R_f-Wert: 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₂H₂₅N₉O × 2HCl (375.49/448.41)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 376
(M+2H)⁺ = 185.5

Beispiel 108 4-{3-[5-(N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2-methylphe nyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[5-(N-cyclopentyl-N-methyl-amino-carbonyl)-2-methyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 70% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O × CF₃COOH (388.52/502.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 389

Beispiel 109 4-{3-[5-(N-Methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[5-(N-methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₈N₄O × CF₃COOH (424.56/538.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 425

Beispiel 110 4-{3-[5-(N-Methyl-N-phenylmethyl-aminocarbonyl)-2-methyl phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-(3-[5-(N-methyl-N-phenylmethyl-aminocarbonyl)-2-methyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 55% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₆N₄O × CF₃COOH (410.53/524.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 411

Beispiel 111 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propar gylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[5-(2-phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]pro pargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₆N₄O × CF₃COOH (410.53/524.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 411

Beispiel 112 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlor wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 97 W der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₄H₂₂N₄O × HCl (382.47/418.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 383

Beispiel 113 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe nyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe nyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₆N₄O × CF₃COOH (410.53/524.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 411

Beispiel 114 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe nyl-N-methyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-me thyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino}- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₈N₄O × HCl (424.55/461.01)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 425

Beispiel 115 4-{3-[2-Methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]pro- pargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₄N₄O × CF₃COOH (396.50/510.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 397

Beispiel 116 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylaminzo}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl] propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₅N₅O × 2CF₃COOH (411.51/639.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 412

Beispiel 117 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]pro paraglylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₄N₄O × CF₃COOH (396.50/510.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 397

Beispiel 118 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl]propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl aminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwas serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 70% der Theorie,
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₄H₂₄N₄ × HCl (368.49/404.95)
Massenspektrum:
(M+H)+ = 369

Beispiel 119 4-{3-[4-(N-Acetyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl]propargyl amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(N-Acetyl-N-phenyl aminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwas serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 48% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₅H₂₄N₄O × HCl (396.50/432. 96)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 397

Beispiel 120 4-{3-[3-(N-Methyl-N-phenyl-amino)-phenyl]propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[3-(N-Methyl-N-phenyl amino)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₂N₄ × HCl (354.46/390.92)
Massenspektrum:
M⁺ = 354

Beispiel 121 4-[3-(4-Benzyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-[3-(4-benzyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 38% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
C₂₃H₂₁N₃ × CF₃COOH (339.44/453.46)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 340

Beispiel 122 4-[3-(4-Phenylsulfonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenylsulfonyl phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₂H₁₉N₃SO₂ × HCl (389.47/425.93)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 390

Beispiel 123 4-{3-[4-(4-Methylphenylsulfonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(4-Methylphenyl sulfonyl)phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasser stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₁N₃SO₂ × HCl (403.50/439.96)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 404

Beispiel 124 4-[3-(4-Methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und 4-[2-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)propenylamino]benzamidin als 4 : 6-Gemisch

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Methyl-phenyl)pro pargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 47% der Theorie, R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₁₇H₁₈N₃ × HCl (263.34/299.80)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 264
C₁₇H₁₈ClN₃ × HCl (299.80/336.26)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 300/302 (Chlorisotope)

Beispiel 125 4-[3-(3-Methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-phenyl)pro pargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 38% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₁₇H₁₇N₃ × HCl (263.34/299.80)
Massenspektrum: M⁺ = 263

Beispiel 126 4-[3-(3-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Biphenyl)-propar gylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure)
C₂₂H₁₉N₃ × HCl (325.42/361.88)
Massenspektrum: M⁺ = 326

Beispiel 127 4-[3-(4-Ethoxycarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Imidazol-1-yl carbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlor wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Re-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₀H₂₁N₃O₂ × HCl (335.41/371.87)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 336
(2M+H)⁺ = 671

Beispiel 128 d. 4-{3-[4-(3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol- 1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbo nyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargyl amino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behand lung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 58% der Theorie,
R_f-Wert: 0.24 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₉H₂₇N₅O₂ × CF₃COOH (477.58/591.60)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 478
(M-H)^- = 476

Beispiel 129 4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargyl- amino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(3,5-diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-pro pargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 40% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₇N₅ × CF₃COOH (385.52/499.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 386
M⁺ = 385
(M-H)^- = 384

Beispiel 130 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-py 21804 00070 552 001000280000000200012000285912169300040 0002019858029 00004 21685rid-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylamiamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-5-(N-methyl-N-pyrid-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl.]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₃N₅O × CF₃ COOH (397.49/511.51)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 398
(M-H)^- = 396
(M+CF₃COOH-H)^- = 510

Beispiel 131 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocar bonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-[N-(2-Methoxycar bonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2, 5-dimethyl-phe nyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschlie ßender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
Ausbeute: 13% der Theorie,
R_f-Wert: 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₇H₂₇N₅O₃ × 2 HCl (469.55/542.47)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 470
(M-H)^- = 468

Beispiel 132 4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluor essigsäure.
Ausbeute: 34% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₉H₃₀N₄O₃ × CF₃COOH (482.59/596.61)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 483

Beispiel 133 4-[3-(1,3-Dihydro-isobenzofuran-1-on-5-yl)propargylamino]benz amidin

Hergestellt als Nebenprodukt bei bei der Trifluoressigsäurebe handlung von rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-hydroxymethyl- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benz amidin gemäß Beispiel 88.
Ausbeute: 7% der Theorie,
R_f-Wert: 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₁₈H₁₅N₃O₂ × CF₃COOH (305.34/419.36)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 306

Beispiel 134 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propärgylamino]- pyridin a. 4-Proparylaminopyridin

Eine Lösung aus 1.9 g (20 mMol) 4-Aminopyridin in 40 ml Tetra hydrofuran wird tropfenweise mit 10 ml (30 mMol) einer 3 mo laren etherischen Methylmagnesiumbromid-Lösung versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird 3.7 g (28 mMol) Propargylmethan sulfonat in 40 ml Toluol zugetropft und es wird langsam auf 110 W erhitzt, hierbei werden flüchtige Bestandteile abde stilliert. Nach 48 Stunden bei 110°C wird mit 100 ml Essig ester versetzt, mit 100 ml einer 14%igen Kochsalzlösung ge waschen, filtriert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt chroma tographisch gereinigt (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol 97 : 3).
Ausbeute: 0.60 g (22% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol 19 : 1)

b. 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 g aus N-(4-Brom-2-methyl-ben zoyl) pyrrolidin, 4-Propargylaminopyridin, Tetrakis(triphenyl phosphin)palladium(0), Kupferiodid und Triethylamin in Aceto nitril.
Ausbeute: 31% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 80 : 40 : 2)
C₂₀H₂₁N₃O (319.41)
Massenspektrum:
M⁺ = 319

Beispiel 135 Trans-4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]-cyclohexylamin a. 3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylbromid

Zu einer Lösung aus 3.1 g (13 mMol) 3-(3-Methyl-4-pyrrolidino carbonyl-phenyl)-propargylalkohol (hergestellt analog Beispiel 9a) und 2.27 g (14 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 90 ml Ace tonitril werden 7.71 g (64 mmol) Allylbromid zugetropft und erst 30 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 4 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird mit 350 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid bis Methylenchlo rid/Ethanol 49 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.75 g (45% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester)
C₁₅H₁₆BrNO (306)
Massenspektrum:
M⁺ = 305/307 (Bromisotope)

b. Trans-4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar gylamino]-cyclohexylamin

Zu einer Lösung aus 0.50 g (1.63 mMol) 3-(3-Methyl-4-pyrroli dinocarbonyl-phenyl)-propargylbromid und 0.88 g (4.10 mMol) Trans-4-tert.Butoxycarbonylaminocyclohexylamin in 50 ml THF wird bei 0°C 0,53 g (4.09 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin zu gegeben und dann 2 Stunden bei 0°C, 2 Stunden bei 50°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 2 mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, die wäßrigen Phasen mit 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen triert. Das Rohprodukt wird direkt analog Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid zur Titelverbindung umgeseazt.
Ausbeute: 0.38 g (41% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₁H₂₉N₃O × 2 CF₃COOH (339.49/567.53)
Massenspektrum:
M⁺ = 339

Beispiel 136 4-{3-[15-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]prop- 1-ylamino}benzamidin

Eine Suspension aus 100 mg (0.19 mMol) 4-{3-[5-(2-Phenyl ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Ethanol wurde 15 Minuten bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₆H₃₀N₄O × CF₃COOH (414.56/528.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 415

Beispiel 137 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)prop-1-ylamino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-iso propylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin, mit 10% Pal ladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₂H₂₉N₃O × CF₃COOH (351.50/465.52)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 352

Beispiel 138 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-prop-1-yl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyr rolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 69% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaC₁-Lösung = 6 : 4)
C₂₃H₃₀N₄O × CF₃COOH (378.53/492.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 379

Beispiel 139 rac-4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus rac-4-{3-[3-Methyl- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz amidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Etha nol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₃H₃₀N₄O × CF₃COOH (378.52/492.55)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 379

Beispiel 140 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe nyl]prop-1-ylamino}benzamzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbo nyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benz amidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Etha nol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₃₀N₄O₃ × CF₃COOH (422.54/536.56)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 423

Beispiel 141 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbönyl-phenyl)-prop-1-ylamino]benz amidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(3-Methyl-4-phenyl carbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₅N₃O × HCl (371.43/407.95)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 372
(M+HCl-H)^- = 406/408 (Chlorisotope)

Beispiel 142 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[4-(N-(3-Dimethyl amino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]propar gylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasser stoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₄H₃₅N₅O × 2 CF₃COOH (409.59/637.63)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 410

Beispiel 143 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe nyl]prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40)
C₂₆H₃₀N₄O × CF₃COOH (414.56/528.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 415

Beispiel 144 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe nyl]-N-methyl-prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-pro pargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Was serstoff in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₃₂N₄O × HCl (428.53/465.03)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 429

Beispiel 145 4-{3-[5-(N-Methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl phenyl]prop-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[5-(N-Methyl- N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargyl amino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₃₂N₄O × CF₃COOH (428.59/542.61)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 429

Beispiel 146 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]prop- 1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethyl aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₆H₃₀N₄O × CF₃COOH (414.56/528.58)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 415

Beispiel 147 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]- prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2-Methyl-5-(N-me thyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 79% der Theorie,
R_f-Wert: 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₅H₂₈N₄O × CF₃COOH (400.52/514.54)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 401

Beispiel 148 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargyl amino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
C₂₅H₂₉N₅O × 2 CF₃COOH (415.53/643.59)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 416

Beispiel 149 4-[2-Iod-1-(5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)prop-1-en-3-yl-amino]- beenzamidin

Hergestellt aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(5-phenylcarbonyl pyrid-2-yl)-propargylamino]benzamidin durch sukzessive Be handlung mit Trimethylsilyliodid analog Beispiel 35 und Tri fluoressigsäure analog Beispiel 2.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₉IN₄O × CF₃COOH (482.35/596.37)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ =- 483

Beispiel 150 4-[2-Chlor-1-(5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)prop-1-en-3-yl amino]benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(5-Phenylcarbonyl pyrid-2-yl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₂H₁₉ClN₄O × HCl (390.88/427.34)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 391/393 (Chlorisotope)

Beispiel 151 E-4-[l-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]- benzarnidin und Z-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]- benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenyloxy-phenyl)- propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 26% eines E/Z-Isomerengemisches, welches durch präparative HPLC aufgetrennt wird (Lichrospher RP; 250 × 8 mm;
Laufmittel: Komponente A: Methanol/Acetonitril = 5 : 1,
Komponente B: 1% Ammoniumformiatpuffer pH 4.6, Komponente A : B 65 : 35)
1. Isomer (R_t = 19.05 Minuten, cis-HCl-Additionsprodukt):
E-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]benz amidin)
2. Isomer (RC = 23.53 Minuten, trans-HCl-Additionsprodukt):
Z-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]benz amidin)
C₂₂H₂₀ClN₃O × HCl (377.87/414.33)
Massenspektrum des Gemischs:
(M+H)⁺ = 378/380 (Chlorisotope)

Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindun gen erhalten:
(1) 4-{3-[5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phe nyl-aminocarboriyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
(2) 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol- 5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benz amidin
(3) 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol- 5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}- benzarnidin
(4) 4-{3-[4-(Isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]- propargylamino}benzamidin
(5) 4-{3-[4-(Diethylaminocarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propar gylamino}benzamidin
(6) 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-amino carbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
(7) 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-amino carbonyl]-2, 5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
(8) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-amino-carbonyl)- phenyl]propargyloxy}benzamidin
(9) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin
(10) 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-benzoyl-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
(11) 4-{3-(2,5-Dimethyl-4-(N-benzoyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
(12) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropylcarbonyl-N-(2-hydroxy carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
(13) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropylcarbonyl-N-(2-ethoxy carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
(14) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-hydroxy carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
(15) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-ethoxycar bonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin

Beispiel 152 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 153 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Beispiel 154 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 155 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 156 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 157 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel 158 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitan monostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.

Claims

1. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel
Ar-A-(HCR₁)-X-Y (I),
in der
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylgruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, Di- (C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl amino-, N-(C_1-4-Alkanoyl)- phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-heteroaryl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(Carboxy- C_1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phe nylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
eine C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, Di-(C_1-3-al kyl)-amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-3-alkylamino-, Phenyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-heteroarylami no- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe,
eine C_1-5-Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Hetero arylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonyl amino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylcar bonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- heteroarylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylami no-, N-(C_1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-hetero arylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-C_1-5-alkylcarbonyl amino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(Carb oxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-al kyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-arylsul fonylamino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-heteroarylsulfonyl aminogruppe,
eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carb oxy-C_1-3-alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- C_1-3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C_1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Al kyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die je weils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl- oder Hetero arylgruppe und durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alk oxy- oder C_3-7-Cycloalkoxygruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi tuierte C_1-5-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-al kyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann,
durch eine Amino-, C_1-5-Alkylamino-, C_3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino- oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zu sätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, 2-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino -ethyl-, 3-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]- propyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, 2-(N-Carboxy-C_1-3-alkyl- C_1-3-alkylamino)-ethyl-, 3-(N-Carboxy-C_1-3-alkyl-C_1-3-alkyl amino)-propyl- oder N-Carboxy-C_1-3-alkyl-C_1-3-alkylamino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Py ridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Koh lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carb oxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte C_3-6-Cycloalkylenimino-, C_5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihy dropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder
durch eine Pyrrolidinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnte Pyrrolidinogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_2-3-alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl gruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_1-4-Al kanoylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carb oxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- N-(C_1-3-Alkyl)-Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder Carboxy-C_1-3-al kylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Carboxy- oder Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbo nylgruppe substituierte C_2-3-Alkenylgruppe oder
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder Aminocarbo nylaminogruppe substituiert ist,
oder R₂ und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂- oder -CO-CH₂CH₂- Gruppe und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R₂ bis R₄ substituiert sein kann, welche wie vorstehend erwähnt definiert sind,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C_1-3-Alkyl)- imino- oder N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)-iminogruppe, wobei der Al kylteil der N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)- amino-; C_1-4-Alkanoylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkyl aminogruppe substituiert sein kann, und
Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder Eine durch den Rest R₅ substituierte Phenyl- oder Hetero arylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guani dino-C_1-3-alkylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,, in der
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Phenyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)- amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(Carboxy-C_1-3-alkyl)- phenylamino-, N-(C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-phenylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenyl sulfonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-4-alkanoylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl amino-, N-(C_1-4-Al kanoyl)-phenylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-pyridylamino-, N-(C_1-4-Al kanoyl)-pyridylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkylsulfonyl)-phenylamino- oder N-(C_1-3-Alkylsulfo nyl)-pyridylaminogruppe, wobei jeweils ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Carbiminogruppe, die am Kohlenstoffatom durch eine ge gebenenfalls im Phenylkern durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe und am Stick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls im Heteroarylteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Imidazolyl-, Dihydroimida zolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-C_1-3-alkyl- oder Pyrazolyl- C_1-3-alkylgruppe, wobei eine der vorstehend erwähnten C_1-3-Al kylerruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituiert und einer der Substituenten auch eine Phenylgruppe sowie über zwei benachbarte Kohlenstoff atome des Heteroarylteils ein Phenylring ankondensiert sein kann: oder
eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe,
durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-5-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstick stoffatom durch eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-al kyl-, 2- [Di-(C_1-3-alkyl)-amino -ethyl-, 3- [Di-(C_1-3-alkyl)- amino]-propyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte C_3-6-Cycloalkylenimino-, C_5-8-Bicycloalkylen imino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo- oder Tetrahydropyrazologruppe oder
durch eine durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-C_1-3-al kyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-C_1-3- alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl amino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbo nyl-C_1-3-alkyloxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino gruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_1-4-Al- kanoylamino- oder N-(C_1-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carb oxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino- N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl aminocarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Carboxy- oder C_1-3- Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte C_2-3-Alkenylgruppe oder
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick stoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
oder R₂ und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂- oder -CO-O-CH₂CH₂ - Gruppe und
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe darstellen,
oder Ar auch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Carb oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe sub stituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Py ridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylen gruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- iminogruppe und
Y eine Aminocyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R₅ sub stituierte Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinyl gruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridyl grüppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können und
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyano-, Amino-, Amino-C_1-3-al kyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidinomethylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder lodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Ar eine durch die Reste R₂ bis R₄ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₂ eine Methylgruppe, die durch eine eine Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Phenyl-, N-Methyl-phenylamino- oder N-Acetyl phenylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe,
eine Phenyl- oder N-Methyl-phenylaminogruppe,
eine Carbiminogruppe, die am Kohlenstoffatom durch eine Phe nylgruppe und am Sticketoffatom durch eine C_1-3-Alkoxycarbo nylmethyloxygruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Imidazolyl- oder Imidazolylmethylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen substituierte Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Dihydroimida zolylgruppe, wobei eine der vorstehend erwähnten C_1-2-Alkyl gruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy carbonylgruppe substituiert und einer der vorstehend erwähn ten Substituenten auch eine Phenylgruppe sein kann sowie über zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Pyrazolringes ein Phenylring ankondensiert sein kann,
oder eine Carbonylgruppe, die
durch ein Wasserstoffatom, durch eine Cyclopentyl-, Hydro xy- oder C_1-3-Alkoxygruppe oder durch eine C_1-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbö nylgruppe substituiert sein kann,
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstick stoffatom durch eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- C_1-2-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl-, 2-Dimethylamino-ethyl-, 3-Dimethylamino propyl-, Dimethylamino- oder 3-Pyrrolidinylgruppe substi tuiert sind,
durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substi tuierte Thienyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl ring ankondensiert sein kann, oder eine Pyridinylgruppe,
durch eine C_3-5-Cycloalkylenimino-, Methylpiperidino-, C_5-7-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Dihydropyrazolo- oder Tetrahydro pyrazologruppe oder
durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C₁₂-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl- C_1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylamino methyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxy methylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methyl oxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C_1-3-alkoxycarbonyl methylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxy carbonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-2-Alkyl gruppe,
eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte Vinylgruppe oder
eine Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxymethyloxy-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethyloxy- oder Amino carbonylaminogruppe substituiert ist,
oder 1% und R₃ zusammen eine -CO-O-CH₂- oder -CO-O-CH₂CH₂- Gruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
oder Ar auch eine gegebenenfalls durch R₂ und R₄ substituierte 2,5-Thienylen- oder 2,5-Pyridinylengruppe,
X ein Schwefelatom, eine Imino- oder N-Methyl-iminogruppe und
Y eine Aminocyclohexylgruppe, ein in 4-Stellung durch eine Amidinogruppe substituierte Phenylgruppe, welche zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, oder eine in 5-Stellung durch eine Amidinogruppe substituierte Pyridinyl gruppe bedeuten,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
R₂ eine Carbonylgruppe, die durch eine Cyclopentyl- oder C_3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C_1-4-Alkyl-, Carb oxy-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe sub stituiert sind,
durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-2-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylaminomethyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxy methylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbo nylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-methyl oxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C_1-3-alkoxycarbonyl methylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycar bonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe,
eine durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi tuierte Vinylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Y eine Amidinogruppe bedeuten, deren Salze und Isomere.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 4:
(1) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
(2) rac-4-[3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin,
(3) 4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargyl amino]benzamidin,
(4) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-{N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin,
(5) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo nyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin und
(6) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl amino]-benzamidin
sowie deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe ent hält, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdün nungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer throm binhernmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Se rinproteasen.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß An spruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-Z₁ II),
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A'-HCR₁-X-Y' (III),
in der
R₁ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
Y' die für Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutun gen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und
A' eine Ethinylgruppe darstellt, umgesetzt und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend katalytisch hydriert und/oder von so einer erhaltenen Verbindung ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist oder der Ar-A- Rest wie in den. Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar'-A-HCR₁-X-Y" IV),
in der
A, R₁, und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
Ar' und Y" die für Ar und Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn ten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe enthält und Y" die für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt Bedeutungen aufweist oder
Ar' die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe oder
Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe enthält und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe über führbare Gruppe enthalten,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxy gruppe enthält und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt de finiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R₅ eine Amino-, Amino-C_1-3-al kyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt, übergeführt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-A-HCR₁-X-Y" (V),
in der
A, Ar, R₁ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Y" einen der für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R₅ eine Z₁-(HN=)C-Gruppe dar stellt, in der
Z₁ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthio gruppe darstellt,
mit einem Ammoniumsalz umgesetzt wird, wobei gleichzeitig an eine elektronenreiche oder elektronenarme Dreifachbindung Ha logenwasserstoff addiert werden kann, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy gruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls im Reaktionsge misch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-A-HCR₁-X-Y" (V),
in der
A, Ar, R₁ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Y" einen der für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R₅ eine Z₁-(HN =)C-Gruppe dar stellt, in der
Z₁ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthio gruppe darstellt,
mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel I
Ar-A-HCR₁-Z₂ (VI),
in der
A, Ar und R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
U-Y (VII),
in der
Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
U eine Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Imino- oder N-(C_2-3-Alkyl)-iminogruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in-vivo abspaltbaren Rest enthal ten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar"-A-HCR₁-X-Y''' (VIII),
in der
A, R₁, und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
Ar" und Y''' die für Ar und Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn ten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
Ar" eine Carboxygruppe enthält und Y''' die für Y in den An sprüchen 1 bis 5 erwähnt Bedeutungen aufweist oder
Ar" die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
Y''' eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidino gruppe enthält oder
Ar" eine Carboxygruppe und Y''' eine Amino-, Amino-C_1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃-R₇ (IX),
in der
R₇ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine R_aCO-O-(R_bCR_c)-Gruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn ten in vivo abspaltbaren Reste, wobei R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Amidinogruppe darstellt, durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Ami dinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, mittels Oxidation in eine ent sprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Tetrahydropyrazolocarbonylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende 4,5-Dihydropyrazolocarbonyl- Verbindung übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.