EP1370540A1 - Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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EP1370540A1
EP1370540A1 EP02732472A EP02732472A EP1370540A1 EP 1370540 A1 EP1370540 A1 EP 1370540A1 EP 02732472 A EP02732472 A EP 02732472A EP 02732472 A EP02732472 A EP 02732472A EP 1370540 A1 EP1370540 A1 EP 1370540A1
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EP
European Patent Office
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group
amidino
methyl
phenyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02732472A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1370540A1 publication Critical patent/EP1370540A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • Antithrombotic carboxamides their preparation and their
  • the invention relates to carboxamides of the formula
  • the object of the present application was to provide compounds with effects comparable to those described in DE 199 37 494, which, however, are easier to formulate due to their physicochemical properties.
  • Amidino group means.
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 1 - 3 alkyl group or o a hydrogen atom by the group - ( CH 2 ) P -Rf can be replaced, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • C 3 - 7 cycloalkylamino-carbonyl group, 5 Ar optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a carboxy, carboxy -CC. 3 -alkyl, carboxy-C ⁇ - 3 -alkoxy, alkoxycarbonyl-C ⁇ - 3 - alkoxy, trifluoromethyl-, C ⁇ _ 3 -alkyl-, hydroxy-, C ⁇ - 3 -alkoxy-, phenyl- C ⁇ -3-alkoxy-, amino- , -C-3-alkylamino or di- (-C-3-alkyl) amino group substituted phenylene or naphthylene group, the phenylene group o by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bro
  • R a and R b independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 alkyloxycarbonyl, amidino, C 3 alkyl COHNC (NH), C 3 alkyl C (NH), imidazol-2-yl or 4,5-dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o denotes 0 or 1, it being possible for a phenyl or C- ⁇ s-cycloalkyl ring to be fused onto the above-mentioned 5- or 6-membered heterocyclic group via two adjacent ring atoms and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxyl group or an optionally substituted by one or more fluorine atoms C ⁇ -3-alkyl or C ⁇ - 3 alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group -C 3 alkyl group
  • R 4 is a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group optionally substituted by one or two C 3 -alkyl groups.
  • n is the number 0 or 1
  • A is a methylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or one
  • Hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) p-Rf, where p is one of the numbers 0.1, 2 or 3 and R f is a hydroxycarbonyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 - 3 -
  • Ar is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group, which is substituted by a further methyl group can be;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxyl or methoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a carboxy or C 3 alkoxycarbonyl group, and
  • R 4 represents a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group.
  • A is a methylene group in which a hydrogen atom can be replaced by a C 1 - 3 alkyl group or by the group - (CH 2 ) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and Rf is a hydroxycarbonyl, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-,
  • Ar is a phenylene group optionally substituted by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group,
  • R a RbN- (CH 2 ) o- in which R a and R b independently of one another each represent a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o 0 or 1, wherein to this group via two adjacent carbon atoms of a phenyl or C 5 - 6 cycloalkyl ring is fused, and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed are attached via the heterocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a through a carboxy, methoxycarbonyl or
  • Preferred compounds of the formula 1 are those in which -Ar-R 4 is for a group of the formula
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group.
  • a further preferred embodiment of the inventions are the compounds of the formula IA, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar, Het and Z 1 have the meanings given, and
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a radical of formula
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • heterocyclic group as used above and below for the radical “Het” means saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered rings which, in addition to carbon atoms, have at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen and have sulfur.
  • heterocyclyl groups are preferred:
  • 5-membered heteroaryl groups which contain an optionally substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted imino group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, an optionally substituted imino group and two nitrogen atoms or one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, 6 -linked heteroaryl groups, the contain one or two nitrogen atoms, or saturated 5- or 6-membered heterocyclyl groups which contain the one or two nitrogen atoms, a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom, or one or two oxygen or sulfur atoms, the abovementioned 5- or 6-membered heterocyclyl groups can be fused onto two adjacent ring atoms, a phenyl ring or cycloalkyl ring and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part.
  • the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals, and also the heterocyclyl groups mentioned above, can in each case additionally on a carbon atom, in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a
  • Trifluoromethyl, C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _3-alkoxy group may be substituted, unless otherwise stated.
  • Group can be replaced, furthermore the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 6 alkanol, a phenyl C 3 alkanol, a C3-9 -Cycloalkanol, where a Cs-s-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ -3-alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which one Methyl group in the 3- or 4-position by alkyl optionally an oxygen atom or by a by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl-C ⁇ _ 3, phenyl C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group replaced is and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a C- ⁇ -cycloalkenol,
  • R ⁇ -CO-O- (RyCR z ) -OH in which R x is a Ci-s-alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl, phenyl or phenyl- C ⁇ _3-alkyl group, R y is a hydrogen atom, a C ⁇ -3 -Alkyl-, Cs- 7 -cycloalkyl or phenyl group and R 2 represent a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group,
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one which may be mono- or by C-3-alkyl or C-3-alkoxy groups by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents can be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl group or allyloxycarbonyl group, a C 16 alkoxycarbonyl or C- M e-alkylcarbonyloxy group, in which Hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl,
  • C ⁇ - 6 -alkoxycarbonylgrup ⁇ e such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl distr, a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or disubstituted by Ci- ⁇ -alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl groups and the substituents are the same or different can be a C ⁇ -3-alkylsulfonyl-C2- 4 -alkoxycarbonyl-, -C ⁇ -3-alkoxy-C 2 - 4 -alkoxy-
  • R x -CO-O- (R y CR z ) -O-CO- C ⁇ - 6 alkyl-CO-NH- (R d CR e ) -O-CO- or C ⁇ 6- alkyl-CO-O- (R d CRe) - (R d CR e ) -O-CO group, in which R x to R z are defined as mentioned above,
  • Rd and R e which can be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups to understand.
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which Het is a heterocyclic group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I selected from groups (a) to (g),
  • R a and Rb independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 -alkyloxycarbonyl-, amidino-, C ⁇ - 3 -AlkylCOHNC (NH) -, C ⁇ - 3 -AlkylC (NH) -, Imidazol-2-yl or 4,5-Dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together a C2-5 -Akylendiyl distr, and o represents 0 or 1:
  • R 1 is a hydrogen atom or a substituent bonded in the 3-position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 -C 3 -alkyl and
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I, in particular hydrogen,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group which is optionally substituted by a hydroxy group bonded in the 2-position
  • Rs is a phenyl group which is bonded in the 5-position of Ar, optionally by one or two
  • an optionally present amidino group can additionally be substituted by a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by: a) a compound of formula II
  • R 1 , R 2 , Het and m are as defined in claims 1 to 6, with a compound of formula III
  • Amidino group which can be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a compound of the formula optionally formed in the reaction mixture in the
  • R 1 , R 2 , Het, A, Ar, m and n are as defined in claims 1 to 6 and Z 4 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group, or with it
  • the acylation (a) is advantageously carried out using a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • acylation can also be carried out with the free acid
  • Presence of an acid activating agent or a dehydrating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-Carbonyldiimidazol or N.N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the reaction (b) is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula V or with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula IV is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the formed Thioamids with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propano
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in
  • the subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
  • Benzene / tetrahydrofuran or dioxane but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride , Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N.N'-garbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / tetrachlorocarbonate or triphenylphosphonate, or triphenyl
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and, in addition, the phthalyl group for the amino group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 up to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures 5 between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1, 4- Diazabicyclo- 5 [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their o enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley 5 Interscience, 1971) and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active one Solvents or by reacting with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different ones Solubilities, whereby the free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R7 and R 5 represents a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties Properties on, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect prolonging the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for , B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of enzyme activity by the test substance is determined at different test substance concentrations and from this the IC50 is calculated as the concentration that inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as, for example, the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occiusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of the occurrence of shunts.
  • venous and arterial thrombotic disorders such as, for example, the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occiusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of the occurrence of shunts.
  • the compounds of the invention are for antithrombotic support in a thrombolytic Treatment, such as with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, to prevent long-term restenosis after PT (C) A, to prevent and treat ischemic events in patients with unstable angina or non-transmural heart attack, to prevent metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for promoting wound healing processes.
  • a thrombolytic Treatment such as with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase
  • C PT
  • C thrombolytic Treatment
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors for ADP-induced aggregation for example clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T- Receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Reaction solution is heated to 100 ° C for 2 hours. After a further 12 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto 200 ml of ice water. The yellow precipitate formed is extracted with ethyl acetate, with water and sat.
  • N- (5- Amidino-2-hydroxy-phenyl) -3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) -phenyl-acetamide are dissolved in 10 ml of ethanolic hydrochloric acid and stirred at 40 ° C for 15 minutes. The solution is evaporated, taken up in a little ethanol, covered with ether and stirred for 30 minutes. The solid formed is suction filtered and dried. Yield: 0.04 g (42% of theory),
  • the crude product is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethyl acetate (1: 0 and 1: 1).
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for
  • composition (1) active ingredient 50.0 mg
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
  • This powder mixture is filled in a size 3 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • composition (1) active ingredient 350.0 mg (2) dried corn starch 46.0 mg
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamide der Formel (I), in der R1 bis R4, Het, Z1, A, Ar, und m wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen Formel I, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R4 eine der im Anspruch 1 erwähnten Amidinogruppen darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren
Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Carbonsäureamide der Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
In der deutschen Patentanmeldung DE 199 37494 werden ähnliche Carbonsäureamide beschrieben, welche jedoch keine direkt-verknüpften heterocyclischen Reste aufweisen.
Der vorliegenden Anmeldung lag die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen mit vergleichbaren Wirkungen wie die in der DE 199 37 494 beschriebenen zur Verfügung zu stellen, die jedoch aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften besser formulierbar sind.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der Formel I, welche sich insbesondere durch eine bessere Löslichkeit auszeichnen.
Die Verbindungen der obigen Formel I, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R4 eine Aminomethylgrtippe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte
Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe bedeutet, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere 5 deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
0 Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
5 In der obigen Formel I bedeuten: m 0 oder 1 , A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder o ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt, 5 Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy, Carboxy-Cι.3-Alkyl, Carboxy-Cι-3-alkoxy, Alkoxycarbonyl-Cι-3- alkoxy, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe o durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere
Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann; oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C-ι-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, Het eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, Cι-3-Alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-
Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-(CH2)0-Cι-3- Alkoxycarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonyl-(CH2)0- gruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι-3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι-3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5- Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C-μs-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocycl ischen Teil gebunden sein können, Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, und R4 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen:
m die Zahl 0 oder 1 ,
A eine Methylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein
Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-
(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino- carbonylgruppe darstellt, Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann; Het eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O,
Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, d.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel RaRbN-(CH2)o- worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine tert.Butyloxycarbonylgruppe oder eine C-ι-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C-ι-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können, Z1 eine -CO-NR3- oder -ιMR3-CO- Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und
R4 für eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Amidinogruppe.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen: m die Zahl 0,
A eine Methylengruppe, in der ein Wasserstoffatom durch eine C1-3 Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, oder C1.3- (Dialkyl)-aminocarbonyl-gruppe darstellt, Ar eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
Het eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cι-3-Alkyl-, Hydroxy, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder C5-6-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind, Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder
Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und R4 eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe bedeuten.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1, worin -Ar-R4 für eine Gruppe der Formel
worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, steht.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin -Ar-R4 für eine 5-Amidino-2-hydroxyphenylgruppe steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindungen stellen die Verbindungen der Formel IA dar, in denen R1, R2, R3, R4, Ar, Het und Z1 die angebenen Bedeutungen aufweisen, und
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1-3 Alkylgruppe oder einen Rest der Formel
-(CH2)P-Rf steht, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.
Unter dem Begriff "Amidino" oder "Carboxamimidoyl" wie er vor-und nachstehend für den Rest "R4" verwendet wird, versteht man eine Gruppe der Formel
Unter dem Begriff "heterocyclische Gruppe" wie er vor-und nachstehend für den Rest "Het" verwendet wird, versteht man gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Ringe, welche neben Kohlenstoffatomen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweisen. Dabei sind folgende Heterocyclylgruppen bevorzugt:
5-gliedrige Heteroarylgruppen, die eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthalten, 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die ein oder zwei Stickstoffatome enthalten, oder gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppen, die die ein oder zwei Stickstoffatome, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylgruppen über zwei benachbarte Ringatome ein Phenylring oder Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können.
Die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heterocyclylgruppen können an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine
Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare
Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene
Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85
(1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-C-ι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-AIkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- Cι-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C-μγ-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-
C3-5-alkenol, ein C3-s-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rχ-CO-O-(RyCRz)-OH, in dem Rx eine Ci-s-Alkyl-, Cs-γ-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe, Ry ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-AIkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C-ι-6-Alkylsulfonylamino-,
Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cι_6-Al- kylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor- Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonyIgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι-ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorρropionyl- oder Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cι-16-Alkoxycarbonyl- oder C-Me-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-
Cι-6-alkoxycarbonylgrupρe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Ci-β-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-
C2-4-alkoxycarbonyl-, Rx-CO-O-(RyCRz)-O-CO-, Cι-6-Alkyl-CO-NH-(RdCRe)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Rx bis Rz wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen, zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Het eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene heterocyclische Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (g) ist,
(d) (e) ( )
(g)
wobei
L1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, Cι.3-Alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, C1.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-CycloalkylaminocarbonyI, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-(CH2)0-Cι-3-Alkoxycarbonyl, , C1.3-Alkoxycarbonyl-(CH2)o- gruppe oder die Gruppe der Formel steht
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι-3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι-3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5- Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-AIkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet:
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl und
Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oder Trifluormethyl; R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι-3-Alkylgruppe, insbesondere Wasserstoff,
R3 ein Wasserstoffatom und
Ar eine gegebenenfalls durch eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe, und Rs eine in 5-Stellung von Ar gebundene, gegebenenfalls durch eine oder zwei
Cι-3-Alkylgruppen, eine C-ι-6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten. deren Isomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt: 2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[3-methyl-4-(2-fetf- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyI-phenyl]- acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)- phenylj-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid
N-[2-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1 -yl)-benzamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyI-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-propionamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazoI-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-
3-methyl-phenyl]-acetamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid
in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man: a) eine Verbindung der Formel II
in der
R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
-A Ar-R ( III ), in der A, Ar, R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H, und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet, umsetzt; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel l, in der R4 eine
Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel in der
R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z4eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R6NR7 (V), in der
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen
Salzen umsetzt; und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I überführt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I überführt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester überführt und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abspaltet, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere auftrennt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt.
Die Acylierung (a) wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in
Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder N.N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung (b) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran,
Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N.N'-Garbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie 0 Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen 5 zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
o Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
5 Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von
Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
o Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo- 5 [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. 0
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II bis V wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel 5 III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5,
Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre o Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley 5 Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- o schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfόnsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, , sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo- tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
(1 ) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1 -yl)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid
(3) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)- 3-methyl-phenyl]-acetamid
(4) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
(5) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid
(6) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
(7) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester
(8) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester (9) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methoxycarbonyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als dieje- nige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro
Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro
Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)- aminomethan-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-
Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte. 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle. 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen- Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occiusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occiusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase , zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminometrιyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid a. (1 H-Benzimidazol-2-yl-methvπ-carbaminsäure-tert.-butylester
5.5 g (25 mMol) 2-Aminomethyl-benzimidazol werden in 50 ml Dioxan und 20 ml Wasser suspendiert. Die nach Zugabe von 10.5 ml (75 mMol) Triethylamin erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 5.5 g Pyrokohlensäure-ditert.butylester in 50 ml Dioxan versetzt. Nach 1.5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organischen Phasen werden 2 x mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6.2 g (100% der Theorie) C13H17N3O2 (247.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 248
(M-H)- = 246
b. [1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvP-1 H-benzimidazol-2-yl-methvn-carbamidsäure-tert.- butylester
Eine Lösung von 2.5 g (10 mMol) (1 H-Benzimidazol-2-yl-methyl)-carbaminsäure- tert.-butylester und 1.6 g (10 mMol) 2-Fluor-5-nitro-toluol in 30 ml
Dimethylformamid wird mit 0.5 g (10.8 mMol) Natriumhydrid versetzt. Die
Reaktionslösung wird 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser und ges.
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit
Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.7 g (17% der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 383
(M-H)" = 381 c. f 1 -(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-methvπ-carbamidsäure-tert- butylester
0.6 g (1.6 mMol) [1 -(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-methyl]- carbamidsäure-tert.-butylester werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) 1.5 Stunden bei
Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 0.55 g (99 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak) C20H24N4O2 (352.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 353
(M-H)- = 351
d. 4-Allyloxy-benzonitril 100.1 g (0.84 Mol) 4-Hydroxy-benzonitril werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 103.2 g (0.92 Mol) Kalium-tert.butylat 30 Minuten bei 35°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 79.6 ml (0.92 Mol) 3-Brom- propen in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 Stunde bei 60°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 300 ml 2 molarer Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 130.1 g (97 % der Theorie), RrWert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
e. 3-Allyl-4-hvdroxy-benzonitril
47.8 g (0.3 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1 :1) eluiert wird. Ausbeute: 14.7 g (31 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) f. 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril
14.6 g (0.09 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril und 34.6 g (0.25 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 12.1 ml (0.1 Mol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 2 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und das kristalline Produkt abgesaugt. Ausbeute: 19.9 g (87 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
0 g. (2-Benzyloxy-5-cvano)-phenylessigsäure
5.0 g (20 mMol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden portionsweise zu einer Lösung von 17.4 g (110 mMol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser und 150 ml Eisesssig gegeben, wobei die Temperatur bis 55°C ansteigt. Nach 1 Stunde bei 40°C wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und über Celite 5 abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester
(9:1 und 1:1) eluiert wird.
Ausbeute: 2.2 g (40 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) 0 h. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenv0-N-r3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamid
Eine Lösung von 0.6 g (1.7 mMol) [1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 H-benzimidazol-
2-yl-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester und 0.45 g (1.7 mMol) (2-Benzyloxy-5- 5 cyano)-phenylessigsäure in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0.2 ml (1.8 mMol) N- Methylmorpholin und 0.58 g (1.8 mMol) O^Benzotriazol-l-y -N.N.N'.N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Eiswasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser und o gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und kontinuierlich steigendem Anteil Essigester (0-30%) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.65 g (64 % der Theorie),
RrWert: 0.32 (Kieselgel, Dichlormethan/Essigester = 7:3)
i. 2-(5-N'-Hvdroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-f3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamid
Eine Lösung von 0.6 g (1.06 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl~ 4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid in 20 ml Ethanol/Methanol (1:1) wird mit einer Lösung von 0.2 g (2.1 mMol) Natriumacetat in 0,25 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 0.1 g (2.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 0,35 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Methanol plus 0-1 % Ammoniak (5%ig) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.6 g (89% der Theorie) Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)
k. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvO-N-r3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-N'-Hydroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazoI-1 -yl)-phenyl]- acetamid und Palladium auf Aktivkohle (10%)/Wasserstoff in Methanol/Eisessig. Ausbeute: 30 % der Theorie, Massenspektrum: (M+H)+ = 529 (M-H)' = 527
Beispiel 2
N-(5-Amidino-2-hydroxy henyl)- 3-met yl-4-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl-acetamid-dihydroc !orid 0.1 g (0.19 mMol) N-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl-acetamid werden in 10 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 15 Minuten bei 40 °C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in wenig Ethanol aufgenommen, mit Ether überschichtet und 30 Minuten gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.04 g (42 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:1 :0.1) C24H24N6O2 x 2 HCI (428.50/501.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 429 (M-H)" = 427
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid-bistrifluoracetat
Ausbeute: 74 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.69 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)
C23H23F3N6O2 (472.47/700.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 473
(M-H)" = 471
(2) 3-(3-Amidino henyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyI-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureet ylester- bistrifluoracetat
Ausbeute: 78 % der Theorie, Rf-Wert: 0.64 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :3)
C27H29F3N6O3 (542.57/770.62)
Massenspektrum: (M-H)' = 541
(M+Na)+ = 565
(3) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester Ausbeute: 56 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 7:1 + 1% Ammoniak) C27H30F3N5O3 (529.572) Massenspektrum: (M+H)+ = 530 (M-H)" = 528
Beispiel 3 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4,5-Dimethyl-3H-oxazol-2-on
50 g (0.56 Mol) Acetoin werden in 225 ml Dimethylformamid gelöst und nach
Zugabe von 151.4 g (1.7 Mol) Ethylcarbamat 29 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert und der
Rückstand aus Ethanol/Petrolether (1:2) umkristallisiert.
Ausbeute: 6.1 g (9.5 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester)
Schmelzpunkt: 106-108°C
b. 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-amid
6 g (53 mMol) 4,5-Dimethyl-3H-oxa∑ol-2-on werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11.2 g (63 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenyIisocyanat 2 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Eiswasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird aus 500 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10.9 g (59 % der Theorie), Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
c. 4.5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-1.3-dihvdro-imidazol-2-on
9.4 g (32 mMol) 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro- phenyl)-amid werden in 250 ml Eisessig und 35 ml (309 mMol) Bromwasserstoffsäure (48%ig) 1 Stunde bei 120°C gerührt. Anschließend wird zu 80% eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (50:1 , 25:1 und 9:1 ) eluiert wird. Ausbeute: 3.3 g (41 % der Theorie), 5 Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1)
d. 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4.5-dimethyl-1 ,3-dihvdroimidazol-2-on Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4,5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. 0 Ausbeute: 93 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Essigester/Toluol/Ammoniak = 9:0.9:0.1)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-N-f4-(4.5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdroimidazol- 1 -vD-3-methyl-phenyll-acetamid 5 Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4,5-dimethyl-1 ,3- dihydroimidazol-2-on, (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid Ausbeute: 80 % der Theorie, o Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1 )
f. 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenvn-N-r4-f4.5-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdroimidazol- 1-vπ-3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochlorid
1.5 g (3.2 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- 5 dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid werden in 65 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 4.6 g (48 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser o verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (66 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1:3) g. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenyl)-N-r4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdroimidazol-1- vO-3-methyl-phenyll-acetamid-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(4,5- dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 48 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C2ιH23N5θ3 x HCI (393.44/429.91) Massenspektrum: (M+H)+ = 394 (M-H)' = 392
Beispiel 4 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid-hydrochlorid a. 4-(Benzimidazol-1 -vD-3-methyl-nitrobenzol
0.6 g (5 mMol) Benzimidazol werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (5 mMol) Natriumhydrid 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0.8 g (5 mMol) 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzo! wird das Reaktionsgemisch 2.5
Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Eiswasser zugegeben, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.2 g (91 % der Theorie), Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
b. 4-(Benzimidazol-1 -vD-3-methyl-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 98 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 19:1:0.1 )
c. (2-Benzyloxy-5-cvanoVphenylessigsäurechlorid 1.2 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, 1 ml (13.7 mMol) Thionylchlorid, 0.01 ml Dimethylformamid und 30 ml Dichlormethan werden 1.25 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert und das Rohprodukt ohne Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 4.2 g (100 % der Theorie),
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-N-f4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenvn- acetamid
Zu einer Lösung von 1 g (4.2 mMol) 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-anilin und 1.9 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine
Lösung von 1.3 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 16
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Essigester (1 :0 und 1 :1 ) eluiert wird.
Ausbeute: 1.1 g (55 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester + 1 Tropfen Ammoniak)
e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenvn- acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-
(benzimidazol-1 -yl)-3-methyI-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf
Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c. Ausbeute: 53 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.78 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :3)
C23H2iN5θ2 x HCI (399.45/435.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 400 (M-H)" = 398
(M+Ciy = 434/36 (Cl)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 78 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :1 )
C24H23N5O2 x HCI (413,48/449.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 414
(M-H)" = 412
(M+Ciy = 448/50 (Cl)
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 97 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.71 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 1 :3)
C27H28N6O2 x HCI (468.56/505.02) Massenspektrum: (M+H)+ = 469
(M-H)" = 467
(3) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-rnethyl-4-(2-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 40 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 2:3)
C25H26N6O2 x HCI (442.52/478.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 443
(M-H)' = 441
(M+Cl)- = 477 (Cl)
(4) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5J6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 12 % der Theorie, Rf-Wert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404
(5) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyI) -S-trifluormethyl^-^Aβ -tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzamid- ydrochlorid
Ausbeute: 57 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.64/493.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 458
(M-H)" = 456
(M+Cl)- = 492/4 (Cl)
(6) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C24H24F3N5O2 x HCI (471.49/507.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 472
(M-H)" = 470
(M+Cl)" = 506/8 (Cl)
(7) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5ϊ6,7-tetrahydro- benzimidazoϊ-1-yl)-phenyl]-propϊonamid-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C24H24F3N5O2 x HCI (471.49/507.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 472 (8) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifIuormethyl-4-(4,5,6.7-tetrahydro- benzimidazoI-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 76 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
2:3)
C23H22F3N5θ2 x HCI (457.45/493.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 458
(9) N^δ-Amidino^-hydroxy-benzy -S-trifluormethyl^δjβ-dihydro^H- cyclopentaimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 74% der Theorie,
Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C22H20F3N5O2 x HCI (443.43/479.9)
Massenspektrum: (M+Cl)- = 478/80 (Cl)
(10) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-4-(5,6-dihydro- 4H-cyclopentaimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 70% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :2)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.45/493.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 458 (M-H)" = 456
(M+Cl)" = 492
Beispiel 5
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorϊd a. (2-Methyl-4-nitro-phenvD-hvdrazin 4.7 g (30 mMol) 2-Fluor-5-nitrotoluol und 5 ml (128 mMol) Hydrazinhydrat werden in 50 ml Ethanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach weiteren 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan)
b. 1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4.5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester 2.9 g (15.5 mMol) 2-Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester und 2.6 g (15.5 mMol) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazin werden in 50 ml Ethanol 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (19:1 :0.1) eluiert wird. Ausbeute: 1.0 g (20 % der Theorie),
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan)
c. 1 -(2-Methyl-4-amino-phenvD-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan)
d. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenvD-N-r3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-phenvn-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1 -(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und (2-Benzyloxy-5- cyanophenyl)-essigsäure. Ausbeute: 52 % der Theorie, e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff. Ausbeute: 28 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:1 :0.1) C25H27N5O4 x HCI (461.53/497.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 462
(M-H)" = 460
(M+Cl)" = 496
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 35 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.48 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)
C22H23N5O2 x HCI (389.46/425.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 390
(2) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1J4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404
(M-H)" = 402
(M+Cl)" = 438/40 (Cl) (3) 2-(5-Amidino-2- ydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 86 % der Theorie,
RrWert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :2)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 404
(M-H)' = 402
(M+Cl)" = 438
Beispiel 6
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyI)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon
Zu einer Lösung von 5.6 ml (33.6 mMol) 1-Morpholin-1-cyclo-penten in 15 ml Chloroform wird bei -15°C eine Lösung von 6.7 g (33.6 mMol) 2-Methyl-4-nitro- benzoesäurechlorid in 15 ml Chloroform zugetropft. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Zusatz von 10 ml Salzsäure (4N) wird das Reaktionsgemisch 2.5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt, die Wasserphase mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0 - 30%) eluiert wird. Ausbeute: 4.6 g (55 % der Theorie),
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1 + Eisessig)
b. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenv0-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol und 2-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-ρhenvn-2,4.5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Zu einer Mischung von 1 ml (18.4 mMol) Methylhydrazin und 2 ml Eisessig werden bei 20-30°C 0.6 g (2.5 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon zugegeben. Nach 1.5 Stunden bei 100°C wird die Reaktionslösung abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und in Essigester/Wasser verteilt. Nach der Extraktion werden die vereinigten organischen Extrakte eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0-50%) eluiert wird. Es werden zwei Produkte isoliert:
1. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Ausbeute: 0.3 g (44 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 258
2. 2-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-2.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Ausbeute: 0.3 g (39 % der Theorie), Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) Massenspektrum: (M+H)+ = 258
c. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C14H17N3 (227.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 228
d. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenvO-N-l'3-methyl-4-(,1 -methyl-1.4,5.6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-vπ-phenvπ-acetarnid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol, (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak) e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4-(1-methyl-1,4.5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-yO-phenyll-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c. Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3) C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 404
(M-H)' = 402
(M+Cl)" = 438/40 (Cl)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 2-(5-Amidino-2- ydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404
(M-H)" = 402
(M+Cl)' = 438/40 (Cl)
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-rnethyl-4-(1J4.5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-pheny.]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 56 % der Theorie, C22H23N.5O2 X HCI (389.46/425.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 390
(M-H)' = 388 (M+Cl)' = 424 (CI) Beispiel 7
2-(5-Amidino-2-hydroxy-p enyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4J5J6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. f 1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-vn-methanol 1.6 g (5.4 mMol) 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol- 3-carbonsäuremethylester werden in 130 ml Dioxan gelöst, mit 80 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2 g (52.8 mMol) Natriumborhydrid 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Eis versetzt, mit 2 molarer Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (2:1 und 1:1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.7 g (46 % der Theorie), Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
b. Methansulfonsäure-H -C2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-vn-methylester
0.8 g (2.9 mMol) [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-
3-yl]-methanol werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 0.6 ml
(4.5 mMol) Triethylamin und 0.2 ml (3 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei 5°C wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.6 g (58 % der Theorie),
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
c. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1.4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -vO-3-methyl- nitrobenzol
Zu einer Lösung von 0.9 g (2.5 mMol) Methansulfonsäure-[1-(2-methyl-4-nitro- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cycIopentapyrazol-3-yl]-methylester in 25 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1.4 g (30.1 mMol) Dimethylamin zugetropft. Nach 1 Stunde wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser/Essigester verteilt und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.6 g (72 % der Theorie),
RrWert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)
d. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl- anilin
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(3-Dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenvO-N-f4-(3-dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenvn-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4- (3-Dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-3-methyl- anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 35 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak)
f. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4-(3-dimethylaminomethyl-1 , 4,5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(3- dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender
Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel
1.c.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
RrWert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1 )
C25H30N6O2 x HCI (446.56/483.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447
(M+Cl)" = 481/83 (Cl) Beispiel 8
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4-(2-Methyl-4-nitro-phenvO-6,7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin
Eine Mischung von 0.5 g (2.0 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon und 2.1 g (20 mMol) Formamidin-acetat werden 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (100/0/0 bis 98/1.95/0.05) eluiert wird. Die einheitliche Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.2 g (33% der Theorie) Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
b. 4-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-6,7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie,
RrWert: 0.33 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak)
c. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenyl)-N-f4-(6.7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin-4-vh- 3-methyl-phenvn-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4- (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin, O-(Benzotriazol-1- yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 56 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 1:1 + Ammoniak)
d. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4-f6.7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin-4-vπ- 3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(6,7- dihydro-5H-cydopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 59 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C23H23N5O2 x HCI (401.25/437.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 402 (M-H)" = 400
Beispiel 9
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid a. (2-Trifluormethyl-4-cvano-phenvO-hvdrazin
Hergestellt analog Beispiel 5a aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und
Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. 3-MethvH -(2-trifluormethyl-4-cvano-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol
Hergestellt analog Beispiel 5b aus 2-Trifluormethyl-4-cyano-phenylhydrazin und 2- Acetyl-cyclopentanon. Ausbeute: 58% der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan)
c. 4-f3-Methyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -vD-3-trifluoromethyl- benzoesäure 0.8 g (2.7 mMol) 1 -Methyl-3-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol werden in 10 ml 10N Natronlauge suspendiert und nach Zugabe von 10 ml Ethanol 40 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Ethanols wird der Rückstand mit Wasser versetzt und über Aktivkohle filtriert. Nach Zugabe von 20 ml 6N Salzsäure wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.74 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester= 2:1 + 1 % Eisessig.
d. 4-Benzyloxy-3-hvdroxymethyl-benzonitril
Zu einer Lösung von 0.15 g (3.9 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.7 g (6.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril in 10 ml Tetrahydrofuran bei 5-10°C zugetropft. Nach 1.5 Stunden bei 10°C wird das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0.5 N Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 1.5 g (91 % der Theorie), RrWert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
e. 4-Benzyloxy-3-(1.3-dioxo-1.3-dihvdro-isoindol-2-v0-methyl-benzonitril
Zu einer Lösung von 0.9 g (6.2 mMol) Phthalimid-Kaliumsalz, 1.5 g (6.2 mMol) 4- Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril und 3.9 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die
Temperatur bis 42°C ansteigt. Nach 24 Stunden wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Natriumchloridlösung/Essigester aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel chromatrographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10:0, 9:1 und 8:2) eluiert wird.
Ausbeute: 0.7 g (31 % der Theorie),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
f. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril 0.7 g (1.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-y|)-methyl- benzonitril werden in 20 ml Isopropanol gelöst und unter Zusatz von 1.5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (71 % der Theorie),
RrWert: 0.1 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
g. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1.4,5,6-tetrahvdro- cyclopentapyrazol-1 -yl) -benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 4-(3- Methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-trifluoromethyl-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 59 % der Theorie, Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak)
h. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzv0- 3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-1-vO-benzamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)- 3- trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl) -benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 98 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.47/493.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 458
(M-H)' = 456
(M+Cl)" = 492/4 (Cl)
Beispiel 10 N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) 3-trϊfluormethyI-4-(3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazoM -yl) -benzamid-hydrochlorid a. 4-Hvdrazino-3-trifluormethyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 5.a. aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und
Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 79 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1 + 1 % Eisessig)
b. 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -ylV benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 5.b. aus 4-Hydrazino-3-trifluormethyl-benzoesäure und 2-Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester. Ausbeute: 35% der Theorie
R Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 + 1% Eisessig)
c. S-Trifluormethyl-^-CS-methvIaminocarbonyl-l ^.δ.e-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-1-yl)-benzoesäure 450 mg (1.2 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoesäure werden mit 4.5 ml wäßriger Methylaminlösung (40%ig) versetzt und 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (67% d. Theorie)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Eisessig)
d. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ -benzamid
Hergestellt analog Beispiel 9.g. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 3- Trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1- yl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 60 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester) e. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -yl) -benzamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)- 3- trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 84% der Theorie,
RrWert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)
C24H23F3N6O3 x HCI (500.49/536.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 501
(M+Cl)" = 535/7 (Cl)
Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen hergestellt: f 1 ) N-(5-Amidino-2-hvdroxv-benzvl)-3-trifluormethvl-4-(3- dimethylaminocarbonyl-l^jδ^-tetrahydro-cyclopentapyrazol-l-yl)- benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 79% der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
1 :3)
C25H25F3N6O3 x HCI (514.51/550.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 515 (M-H)" = 513
(2}_N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methoxycarbonyl-
1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-y|)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 69% der Theorie,
RrWert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)
C24H22F3N5O4 x HCI (501.47/537.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 502
(M-H)" = 500 (M+Cl)- = 536
Beispiel 11 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6J7-tetrahydro-benzimidazol- 1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochlorid
a. 4-(4,5,6,7-Tetrahvdro-benzimidazol -1-yl)-3-methyl-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 4.a. aus 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzonitril und 4,5,6,7- Tetrahydro-benzimidazol. Ausbeute: 88 % der Theorie, RrWert: 0.36 (Kieselgel; Essigester)
b. 4-(4,5,6,7-Tetrahvdro-benzimidazol -1-vD-3-methyl-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 9.c. aus 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol -1-yl)-3- methyl-benzonitril und Natronlauge.
Ausbeute: 94 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Eisessig)
c. 3-Amino-3-(3-cvano-phenvP-propionsäure
13.1 g (0.1 Mol) 3-Cyanobenzaldehyd werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15.4 g (0.2 Mol) Ammoniumacetat 15 Minuten bei 45°C gerührt. Danach werden 20.8 g (0.2 Mol) Malonsäure in 50 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 6.5 g (34 % der Theorie),
Cι0HιoN2O2 (190.20)
Massenspektrum: (M+H)+ = 191 (M-H)" = 189
d. 3-Amino-3-(3-cvano-phenvD-propionsäure-ethylester 0.9 g (4.8 mMol) 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure werden in 15 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 0.57 ml (4.8 mMol) Thionylchlorid in 15 Ethanol versetzt. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Essigester aufgenommen und mit 50 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird 3 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.78 g (75% der Theorie), helles Öl Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
e. 3-(3-Cyanophenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure- ethylester und 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol-1 -yl)-3-methyl-benzoesäure. Ausbeute: 88 % der Theorie, RrWert: 0.36 (Kieselgel; Essigester)
f_3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylamino]-propionsäureethylester-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 3-(3-Cyanophenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-
(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig)
C27H28F3N5θ3 x HCI (527.55/564.02)
Massenspektrum: (M-H)" = 526 (M+Cl)" = 562/4 (Cl) Beispiel 12
3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetra ydro-benzimidazol-
1-yl)-benzoylamino]-propionsäure-hydrochlorid
320 mg (0.57 mMol) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochlorid werden in
10 ml 6N Salzsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird unter Zusatz von Toluol eingedampft, der Rückstand wird in 60 ml Essigester/Aceton/Diethylether (1 :1 :1) verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 220 mg (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig)
C25H24F3N5θ3 x HCI (499.5/535.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 500
(M-H)" = 498 (M+Cl)" = 534/6 (Cl)
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1) 2-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäure]- dihydrochlorid
Ausbeute: 87% der Theorie,
RrWert: 0.61 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 1 :2) C25H25F3N6O3 x 2 HCI (514.51/587.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 515
(M-H)' = 513
(2) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-trif luormethyl-4-(3-aminomethyl-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamϊno]-propionsäure]- dihydrochlorid
Ausbeute: 92% der Theorie, Rf-Wert: 0.51 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1)
C25H26F3N5O3 x 2 HCI (501.51/574.43) Massenspektrum: (M-H)" = 500
(M+Cl)" = 536/8
Beispiel 13
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1- yl)-benzamid a. 3-Dimethoxymethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cvclopentapyrazol Hergestellt analog Beispiel 6.b. aus 2-(2,2-Dimethoxy-acetyl)-cyclopentanon und Hydrazin. Ausbeute: 56 % der Theorie C9H14N2O2 (182.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 183
(M+Na)+ = 205
b. 3-Dimethoxymethyl-1 -re-trifluormethv -cvano-phenvD-l ,4.5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol
Zu einer Lösung von 3.2 g (17 mMol) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und 3.1 g (17 mMol) 3-DimethoxymethyI-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol in 20 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 0.7 g (17.5 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 3.2 g (54% der Theorie) Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1 % konz. Ammoniak)
c. 3-Formyl-1 -(2-trifluormethyl-4-cvano-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdro- cyclopentapyrazol Zu einer Suspension von 32 g Kieselgel in 100 ml Dichlormethan werden 4. 7 ml Schwefelsäure (15%ig, 12.2 mMol) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 4.3_g (12.2. mMol) 3-Dimethoxymethyl-1-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol in 75 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Kieselgel abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.7 g (99% der Theorie) Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1% konz. Ammoniak)
d. 3-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1-(2-trifluormethyl-4-cvano-phenvπ-1, 4,5,6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol
Zu einer Lösung von 3.7 g (12.1. mMol) 3-Formyl-1-(2-trifluormethyl-4-cyano- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol in 60 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 4.3 g (36.4 mMol) tert.Butylcarbamat, 5.8 ml (36.4 mMol) Triethylsilan und 1.9 ml (24.2 mMol) Trifluoressigsäure gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Ether aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 4.9 g (100 % der Theorie) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1 % konz. Ammoniak)
e. 4-(3-tert.Butyloxycarbonylaminomethvi -1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 ■ vO- 3-trifluormethyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9.c. aus 3-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1 -(2- trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol und 10 N Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1 + 1% Eisessig)
f. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyra7nl-1-yl)- benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 4-(3- tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3- trifluoromethyl-benzoesäure, ©-(BenzotriazoM-y -N.N.N'.N1- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 86 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1 )
g. N-(5-N'-Hvdroxy-amidino-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ- benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3- trifluormethyl-4-(3-tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid und Hydroxylamin.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 :2 + 1 % Ammoniak)
h. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ- benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus N-(5-N'-Hydroxy-amidino-2-benzyloxy-benzyl)-
3-trifluormethyl-4-(3-tert.butyloxycarbonyIaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid und Wasserstoff/Palladium (20% auf
Aktivkohle).
Ausbeute: 75 % der Theorie, Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1 + 1 % Ammoniak)
C28H31F3N6O4 (572.59)
Massenspektrum: (M+H)+ = 573
(M-H)" . = 571
Beispiel 14
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 15
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für
Injektionszwecke.
Beispiel 16
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 17
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 18
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 19
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 20
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
Carbonsäureamide der Formel I
wobei
m für die Zahl 0 oder 1 steht, A für eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe steht, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- , Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)- aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy, Carboxy-Cι-3-Alkyl, alkoxy, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- Cι-3-alkoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere
Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, steht; oder für eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine d-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe steht, Het für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-,
Hydroxy-Cι_3-alkyl, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, C1.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι.3-AlkylaminocarbonyI-(CH2)0-Cι-3- Alkoxycarbonyl, , Cι_3-Alkoxycarbonyl-(CH2)0- gruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι.3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι.3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5-Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C-t-s-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocycl ischen Teil gebunden sein können,
Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe steht,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe steht, und R4 für eine Cyanogruppe oder eine Aminomethylgruppe oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe steht,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten
Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können, oder die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino-, Imino- und Amidinogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Carbonsäueamide der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für eine Methylengruppe steht, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein
Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C1.3-
(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino- carbonylgruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, steht;
Het für eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =0, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaR N-(CH2)o-, worin Ra und R unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine tert.Butyloxycarbonylgruppe oder eine Cι-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-5-Alkylendiylgruppe bilden, und 0 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können, Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht; R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-,
Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und R4 für eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Amidinogruppe steht,
und deren Isomere und deren Salze.
3. Carbonsäureamide der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen
m für die Zahl 0 steht,
A für eine Methylengruppe steht, in der ein Wasserstoffatom durch eine C1-3 Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, oder C1-3- (Dialkyl)-aminocarbonyl-gruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
Het für eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl- Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe steht, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cι-3-Alkyl-, Hydroxy, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und 0 0 oder 1 bedeutet, wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Cs-δ-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind, Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder
Trifluormethylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe steht, und R4 für eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe steht,
und deren Isomere und deren Salze.
4. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2, R3, Het, Z1, m und n die angebenen Bedeutungen aufweisen, und -Ar-R4 für eine 5-Amidino-2-hydroxyphenylgruppe steht.
Carbonsäureamide der Formel IA,
in denen R1, R2, R3, R4 Ar, Het und Z1 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angebenen Bedeutungen aufweisen, und
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1.3 Alkylgruppe oder einen Rest der Formel -(CH2)P-Rf steht, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.
6. Carbonsäureamide der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-ferf- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyM-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1.-yl)- phenylj-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-y|)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yI)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-
3-methyl-phenyl]-acetamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
8. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt oder deren Salze zur Verwendung als Arzneimittel
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel II
in der
R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
Z3 A Ar-R4 ( ||| ), in der
A, Ar, R4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H, und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet, umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 eine
Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel
in der
R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z4 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R6NR7 (V), in der R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird; und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutz gruppe abgespalten wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
CN1784388B (zh) * 2003-03-13 2012-02-22 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
EA200801812A1 (ru) 2003-09-17 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сопряженные гетероциклические соединения
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
DE102004027821A1 (de) * 2004-06-08 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006027135A1 (en) * 2004-09-06 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminomethyl benzamidine derivatives and their use as factor viiia inhibitors
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EA014495B1 (ru) * 2005-08-04 2010-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов
EP2961746B1 (de) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazolderivate als potente rock1- und rock2-inhibitoren
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US20220089525A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010082515A (ko) * 1998-02-17 2001-08-30 우에노 도시오 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
DE19912690A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19929787A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung
DE19937494A1 (de) * 1999-08-07 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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