EA014495B1 - Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов - Google Patents

Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA014495B1
EA014495B1 EA200800525A EA200800525A EA014495B1 EA 014495 B1 EA014495 B1 EA 014495B1 EA 200800525 A EA200800525 A EA 200800525A EA 200800525 A EA200800525 A EA 200800525A EA 014495 B1 EA014495 B1 EA 014495B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
tetrahydropyrido
pyrimidine
group
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA200800525A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800525A1 (ru
Inventor
Курт А. Дворак
Дейл А. Рудольф
Брок Т. Шайрман
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200800525A1 publication Critical patent/EA200800525A1/ru
Publication of EA014495B1 publication Critical patent/EA014495B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Abstract

Некоторые пиримидинсодержащие соединения являются модуляторами серотониновых рецепторов, полезными при лечении опосредуемых серотонином заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами серотониновых рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям пиримидина, которые являются модуляторами серотониновых рецепторов, полезных для лечения болезненных состояний, опосредуемых активностью серотониновых рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) является основным нейротрансмиттером, проявляющим действие через множество рецепторов. На настоящее время идентифицировано по меньшей мере пятнадцать различных рецепторов 5-НТ в основном в результате клонирования кДНК, и такие рецепторы сгруппированы в семь семейств (5-НТ1-5НТ7) (Ноуег Ό. с! а1., Рйаттасо! ВюсНсш. ВсНау.. 2002, 71, 533554). Четырнадцать из пятнадцати клонированных рецепторов 5-НТ экспрессируются в головном мозге. 5-НТ вовлекается во многие болезненные состояния, в частности состояния центральной нервной системы, включая депрессию, тревогу, шизофрению, расстройства, связанные с приемом пищи, обсессивнокомпульсивное расстройство, дисфункцию обучаемости и памяти, мигрень, хроническую боль, чувственное восприятие, двигательную активность, терморегуляцию, ноцицепцию, сексуальное поведение, секрецию гормонов и познавательную способность. Идентификация множества рецепторов 5-НТ обеспечивает возможность характеризовать существующие лечебные средства согласно представлению о действии через серотонинергическую систему. В результате это привело к пониманию того, что многие лекарственные средства обладают неселективными свойствами (Во111 В.Ь. с! а1., №иго5С1СпЦ51 2000, 6(4), 252-262). Например, антипсихотические лекарственные средства клозапин, хлорпромазин, галоперидол и оланзапин обнаруживают аффинность в отношении нескольких серотониновых рецепторов в дополнение к другим семействам рецепторов. Подобное поведение отмечено для антидепрессантов, включая имипрамин, нортрипталин, флуоксетин и сертралин. Подобным образом средство против мигрени суматриптан обнаруживает высокую аффинность в отношении нескольких серотониновых рецепторов. Хотя отсутствие селективности часто вносит вклад в благоприятный терапевтический результат, оно также может вызвать нежелательные и дозоограничивающие побочные эффекты (81ай1 8.М., Е88спйа1 Р8усйорйаттасо1оду, 26 сб., СатЬпбдс Ишусгайу Ргскк, СатЬпбдс, и.К., 2000). Так, ингибирование поглощения серотонина и норэпинефрина вместе с блокадой рецептора 5-НТ2 ответственно за терапевтическое действие трициклических антидепрессантов. Напротив, их блокада рецепторов гистамина Н1, мускариновых и альфа-адренергических рецепторов может привести к седативному действию, неясному зрению и ортостатической гипертензии соответственно. Подобным образом, считается, что атипичные антипсихотические средства, в том числе оланзапин и клозапин, оказывают положительное терапевтическое действие, связанное с их воздействием на рецепторы 5-НТ2, Ό2 и 5-НТ7. Напротив, их предрасположенность к побочным эффектам имеет место из-за их аффинности в отношении ряда дофаминергических, серотонинергических и адренергических рецепторов.
Следовательно, более селективные лиганды обладают потенциалом для ослабления нежелательной фармакологии и обеспечивают новые способы лечения. Важнее, что возможность получать соединения с известной селективностью в отношении рецепторов создает перспективу направленности многих лечебных механизмов и улучшение клинических ответов с одним лекарственным средством.
4-Фенилтетрагидропиридо[4,3-б]пиримидины и их применимость при лечении желудочнокишечных заболеваний описаны в патенте США № 5137890 (8ап1Шрро с! а1.).
я1
ίι3
Особенности и преимущества изобретения очевидны для специалиста в данной области. Основываясь на раскрытии изобретения, включающем краткое изложение сущности изобретения, подробное описание, описание уровня техники, примеры и формулу изобретения, специалист в данной области сможет осуществить модификации и адаптации для различных условий и применений. Публикации, указанные в описании, включены в него посредством ссылок.
В данном описании описан ряд соединений пиримидина, способных модулировать активность серотониновых рецепторов.
- 1 014495
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (I) или (II)
где т равен 1, 2 или 3;
η равен 1, 2 или 3;
в случае когда т и η присутствуют оба, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
К3 и КЬ представляют собой, независимо, -Н, -С1.7алкил или -С3_7циклоалкил или К3 и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и КЬ, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
с.| равен 0 или 1;
А представляет собой >ΝΚ1, >СНИКсК', >СНОН или -СН2-, где
К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6дцклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-4алкила, -ОСЕ3, -И(КГ)К6 (где Кг и представляют собой, независимо, -Н или -С1-4алкил или Кг и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О)И(КГ)К6, -Ы(КЬ)С(О)КЬ, -И(Кь)8О2С1-7алкила (где К11 представляет собой -Н или -С1-4алкил или два К11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -8О2И(КГ)К6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -СИ, -СоОН и -СООС1-4алкила;
Кс и К'1 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и К', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Кс и К', необязательно и независимо, замещен Ке;
К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
г=0 или целому числу, меньше или равному т+п+1;
Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ИН-, -(СН2)1-2ИН(СН2)-, -(СН2)2-3И(С1-4алкил)- или -(СН2)172И(С1-4алкил)(СН2)-;
К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -И(К')Кк (где К и Кк представляют собой, независимо, -Н или -С1-4алкил), -СОИ(К')Кк. -И(К')С(О)Кк. -И(К’)8О2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2И(К’)Кк, -8СЕ3, -С(О)С1-6алкила, -ΝΟ2, -СИ, -СООН и -СООС1-7алкила;
b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ИН или >И(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
') фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -И(КР)К8 (где Кр и К8 представляют собой, независимо, -Н или -С1-7алкил), -СОИ(КР)К8, -И(Кк)С(О)Кк, -И(К‘)8О2С1-6алкила (где К представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2И(КР)К8, -8СЕ3, -СИ, -ΝΟ2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС1-7алкила;
- 2 014495
СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-зИН-, -(СН2)1-2ИН(СН2)-, -(СН2)2-зЫ(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2Ы(С1-4алкил)(СН2)-;
Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ν(Κν)Κ (где Κν и К' представляют собой, независимо, -Н или -С1-7алкил, или Κν и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Κν и К, необязательно и независимо, замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СО^КДК, -И(КХ)С(О)КХ, -Ы(Кх)8О2С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкил)2, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О^(КДК, -8СЕ3, -С(О)С16алкила,
-ЫО2, -СИ, -СООН и -СООС1-7алкила;
ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >N4 или >^С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, >Ν4 и >^С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
и его энантиомерам, диастереомерам, гидратам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и амидам при условии, что в формуле (I):
(a) когда АЬК представляет собой метилен, этилен, пропилен или изопропилен, СУС представляет собой -Н, Аг представляет собой фенил или монозамещенный фенил, т=2, п=1 и А представляет собой >ΝΚ1, тогда К1 не является -С1-4алкилом или бензилом;
(b) когда ц=0, СУС представляет собой фенил, Аг представляет собой фенил или 3-хлорфенил, т=2 и п=1, тогда А не является незамещенным -СН2-; и (c) когда ц=0, СУС представляет собой 2-пиридил, Аг представляет собой 2-пиридил, т=2 и п=1, тогда А не является незамещенным -СН2-.
Изомерные формы соединений формулы (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды входят в объем настоящего изобретения, и подразумевается, что ссылка в данном описании на одну из таких изомерных форм относится по меньшей мере к одной из таких изомерных форм. Специалисту в данной области будет ясно, что соединения по данному изобретению могут существовать, например, в форме отдельного изомера, в то время как другие соединения могут существовать в форме региоизомерной смеси.
Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболеваний и состояний, опосредуемых серотониновыми рецепторами, в частности подтипами рецепторов 5-НТ7 и/или 5-НТ2.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и способам применения таких композиций при лечении или предупреждении болезненных состояний, опосредуемых серотониновыми рецепторам, в частности подтипами рецепторов 5-НТ7 и/или 5-НТ2.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с другими лечебными средствами в качестве метода комбинированной терапии, включая применение в комбинации с селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина (88К), антипсихотическими средствами, ингибиторами повторного поглощения норэпинефрина (ΝΚ1). седативными средствами, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или трициклическими антидепрессантами (ТСА).
Другие особенности и преимущества изобретения станут очевидны из подробного описания и примеров, приведенных ниже, и прилагаемой формулы изобретения.
- 3 014495
Подробное описание изобретения
Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают соединение формулы (I) или (II) или его энантиомер, диастереомер, гидрат, сольват или его фармацевтически приемлемую соль, амид или эфир, где т, п, Ка, КЬ, с.|. А, К3, г, Аг, АЬК и СУС имеют любое значение из определенных выше и их эквивалентов или по меньшей мере одно из приведенных ниже значений и их эквивалентов. Такие значения можно использовать в соответствующем случае с любым из определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, указанных в данном описании.
Предпочтительно т=1 и п=1.
Предпочтительно т=1 и п=2.
Предпочтительно т=2 и п=1.
Предпочтительно т=2 и п=2.
Предпочтительно т=1 и п=3.
Предпочтительно т=3 и п=1.
Предпочтительно в формуле (II) п=1.
Предпочтительно в формуле (II) п=2.
Предпочтительно ц= 1.
Предпочтительно -Ν(Κ'')ΚΙ:ι представляет собой амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, циклопропиламино, циклопентиламино, пиперидинил, пирролидинил, мофролинил, тиомофролинил или пиперазинил.
Более предпочтительно -Ν(Κ'')ΚΙ:ι представляет собой амино, метиламино, диметиламино или Ν-метилпиперазинил.
Предпочтительно А представляет собой >ΝΕΙ.
Предпочтительно К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила, бутила, гексила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и бензила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке.
Более предпочтительно К1, необязательно замещенный Ке, выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила и бензила.
Еще более предпочтительно К1 представляет собой водород или метил.
Предпочтительно К3, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, метилена, аллила и бензила. Альтернативно, два заместителя К3, взятые вместе, образуют этилен.
Более предпочтительно К3 представляет собой метил.
Предпочтительно г равен 0, 1 или 2.
Предпочтительно Аг, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из:
a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила;
b) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила;
c) пиридинила, пиридинил-№оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила и
б) бифенила и 4-тетразолилфенила.
Более предпочтительно Аг, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила.
Конкретный Аг можно выбрать из группы, состоящей из фенила, 2-метоксифенила,
3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-этилфенила,
2- хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-бромфенила,
3- бромфенила, 4-бромфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила,
3- трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-цианофенила, 4-цианофенила, 3-ацетилфенила,
4- ацетилфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила,
2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4хлорфенила, бензо[1,3]диоксол-4- или -5-ила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-гидрокси-2метилфенила, 4-гидрокси-3-фторфенила, 3,4-дигидроксифенила, 4-диметиламинофенила,
4- карбамоилфенила, 4-фтор-3-метилфенила, 2-феноксифенила, фуран-2-ила, фуран~3-ила, 5-метилфуран-
2-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-3-ила,
5- метилтиофен-3-ила, оксазол-2-ила, 4,5-диметилоксазол-2-ила, тиазол-2-ила, 3Н-[1,2,3]триазол-4-ила,
2Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 4-пиридила, 5-фторпиридин-2-ила, 4'-хлорбифенила и
4-тетразолилфенила.
- 4 014495
Предпочтительно АЬК, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, втор-бутилена, трет-бутилена, пентилена, 1-этилпропилена,
2-этилпропилена, 2-этилбутилена, изопропилена, бут-3-енилена, изобутилена, 3-метилбутилена, аллилена, проп-2-инилена, циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклогексилена и циклогептилена.
Конкретный ЛЬК можно выбрать из группы, состоящей из метилена, гидроксиметилена, фторметилена, дифторметилена, трифторметилметилена, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтилена, метоксикарбонилметила, метилкарбамоилметила, этилена, 2-диметиламиноэтилена, 2-цианоэтилена,
2- метоксиэтилена, 1-карбоксиэтилена, пропилена, 3-метоксикарбонилпропилена, 3-карбоксипропилена, изопропилена, 1-фтор-1-метилэтилена, 1-гидрокси-1-метилэтилена, 1-карбокси-1-метилэтилена,
1- этилпропилена, 2-этилпропилена, бутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, изобутилена, 4-гидроксибутилена, 4-метоксикарбонилбутилена, 4-карбоксибутилена, 2-этилбутилена, 3-метилбутилена, проп-2инилена, бут-3-енилена, пентилена, 5-гидроксипентилена, циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклопентенилена, 3,3-дифторциклопентилена, 3-гидроксициклогексилена, 4-фторциклогексилена, 4,4-дифторциклогексилена и 1-метилциклопропилена.
Предпочтительно СУС, необязательно замещенный, представляет собой водород или представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
ί) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила;
и) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксалиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила,
1.2.3- триазолила, 1,2,4-триазолила;
ϊϊΐ) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила и ίν) пирролинила, пирролидинила, пиразолинила, пиперидинила, гомопиперидинила, азепанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинонила.
Более предпочтительно СУС, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из водорода, фенила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, пиридинила, пиперидин-1-, -2-, -3или -4-ила, 2-пирролин-2-, -3-, -4- или -5-ила, 3-пирролин-2- или -3-ила, 2-пиразолин-3-, -4- или -5-ила, тетрагидрофуран-3-ила, морфолин-2-, -3- или -4-ила, тиоморфолин-2-, -3- или -4-ила, пиперазин-1-, -2-, -3- или -4-ила, пирролидин-1-, -2- или -3-ила и гомопиперидинила.
Наиболее предпочтительно СУС, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из водорода, фенила, пиридила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тетрагидропиранила, фуран-2-ила, фуран-3ила, тетрагидрофуран-3-ила и пиперидинила.
Конкретный СУС можно выбрать из группы, состоящей из водорода, фенила, 2-метоксифенила,
3- метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-этилфенила,
2- хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила,
2- бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила,
4- трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 2-цианофенила,
3- цианофенила, 4-цианофенила, 3-ацетилфенила, 4-ацетилфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила,
2.3- дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила,
2,6-дихлорфенила, 2,6-диметилфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 3,4,5-триметоксифенила, 4-фтор-3-метилфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-метил-3-фторфенила, 3,4-диметилфенила, 4-метокси-3-фторфенила, 4-метокси-2-метилфенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 4-карбометоксифенила, 3-метансульфониламинофенила, 4-метансульфониламинофенила, 3-диметансульфониламинофенила, 4-диметансульфониламинофенила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-хлортиофен-2-ила, бензо[1,3]диоксол-4- или -5-ила, тетрагидрофуран-3-ила, тетрагидропиран-2-, -3- или -4-ила, фуран-2ила, фуран-3-ила, 5-карбоксиэтилфуран-2-ила, пиперидинила, 3,4-бис-бензилоксифенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-гидрокси-2-метилфенила, 4-гидрокси-3фторфенила, 3,4-дигидроксифенила, 1-пиперидинила, 4-пиперидинила и 1-метил-4-пиперидинила.
В одном варианте осуществления формулы (I) СУС-(ЛЬК)Ч- представляет собой -С3-8циклоалкил.
В другом варианте осуществления формулы (I) СУС-(ЛЬК)Ч- не является метилом, этилом, пропилом или изопропилом, когда А представляет собой >ΝΚ?.
В другом варианте осуществления формулы (I) СУС-(АЬК)Ч- не является метилом, этилом, пропилом или изопропилом.
В другом варианте осуществления формулы (I) т не равен 2.
В другом варианте осуществления формулы (I) А не является незамещенным -СН2-, когда ц=0.
Соединения формул (I) и (II) включают соединения, которые удовлетворяют любой комбинации определений, приведенных в данном описании, и их эквивалентов.
Подразумевается, что символ >, когда используется непосредственно перед атомом, означает, что атом, непосредственно следующий за указанным символом, является двухвалентным.
- 5 014495
Подразумевается, что некоторые соединения, указанные в данном описании, являются хиральными и/или имеют геометрические изомерные центры, например Е- и Ζ-изомеры. Настоящее изобретение охватывает все такие оптические изомеры, включая диастереомеры и рацемические смеси, атропоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, обладающие активностью, которая характеризует соединения данного изобретения. Кроме того, некоторые соединения, указанные в данном описании, могут существовать как в сольватированной, так и в несольватированной форме. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы, обладающие активностью, которая характеризует соединения данного изобретения.
Соединения по настоящему изобретению, модифицированные для того, чтобы их можно было обнаруживать некоторыми аналитическими методами, также входят в объем данного изобретения. Соединения настоящего изобретения можно метить радиоактивными элементами, такими как 1251, 18Р, ПС, 64Си, 3Н, 14С и т.п., для применения при получении изображения или для лечения пациентов облучением. Примером таких соединений является меченное изотопом соединение, такое как соединение, меченное изотопом 18Е, которое можно использовать в качестве зонда в методах детекции и/или визуализации изображения, таких как позитронэмиссионная томография (РЕТ) и эмиссионная компьютерная томография одиночных фотонов (8РЕСТ).
Предпочтительно соединения настоящего изобретения, меченные 18Р или 11С, можно использовать в качестве молекулярного зонда в позитронэмиссионной томографии (РЕТ) для исследования опосредуемых серотонином расстройств. Альтернативно, соединения настоящего изобретения, меченные 14С, можно использовать при метаболических исследованиях. Другим примером таких соединений является меченное изотопом соединение, такое как соединение, меченное дейтерием и/или тритием, которое можно использовать в исследованиях кинетики реакций. Соединения, описанные в данном описании, можно ввести во взаимодействие с соответствующим содержащим функциональную группу радиоактивным реагентом с использованием обычной химии и получить меченные радиоактивными изотопами соединения.
Предпочтительные соединения, которые представляют собой пиримидины, выбирают из группы, включающей следующие соединения.
Пример Химическое название
1 2-трет-Бутил-4- (4-фторфенил) --5,6,7,8- тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
2 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин
3 Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидина
4 Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидина
5 Гидрохлорид 2-циклобутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидина
6 2-Циклобутил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
7 2-Циклопропил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
8 2-Бензил-4-п-толил-5, 6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин
9 2-Бензил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
10 2-Бензил-4- (3,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά] пиримидин
11 2-Бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3- ά]пиримидин
12 2-Бензил-4- (3-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
13 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
14 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [4, З-ά] пиримидин
15 4-[2-(4-Фторбензил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин-4-ил]бензонитрил
16 4-[2-(4-Фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-4-ил]бензонитрил
17 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
- 6 014495
18 2-Циклопентил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-й]пиримидин
19 2-Циклопентил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,пиримидин
20 4-(2-Циклопентил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-4-ил)бензонитрил
21 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина
22 4-(4-Фторфенил)-2~изопропил-б-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
23 Гидрохлорид 4-(3,4-дихлорфенил)-2-изопропил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина
24 Гидрохлорид 4-(3,4-дифторфенил)-2-изопропил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина
25 4-(З-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
26 4-(2-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
27 4-(2, 4-Дифторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
28 2-Изопропил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
29 4-(4-Хлорфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
30 2-Изопропил-4-(4-метоксифенил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
31 2-Изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин
32 2-Изопропил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
33 2-Изопропил-4-{2-феноксифенил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
34 2-Изобутил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
- 7 014495
35 2-Изобутил-4-тиофен-2-ил-5, 6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
36 2-Изобутил-4-пиридин-4-ил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
37 4-(4-Фторфенил)-2-изобутил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
38 2-Изобутил-4-п-тояш1-5 г 6,7,8-тетрагидропиридо [4,3- с1]пиримидин
39 4-(4-Фтор-З-метилфенил)-2-изобутил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
40 4- (2-Изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3 — й]пиримидин-4-ил)бензонитрил
41 2-Изобутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
42 Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(2-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина
43 2-втор-Бутил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
44 2-втор-Бутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
45 2-втор-Бутил-4-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
46 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-6,7,8, 9-тетрагидро- 5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
47 2-Циклопентил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-й]азепин
48 2-Циклопентил-4-(4-метоксифенил)-6, 7,8,9- тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
49 4-(2-Циклопентил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н- пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил)бензонитрил
50 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепина
51 4-(4-Хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-й]азепин
- 8 014495
52 2-Метил-4-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н- пиримидо[4,5-ά]азепин
53 4-(З-Хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-й]азепин
54 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-ά]азепин
55 2-Бензил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н- пиримидо[4,5-й]азепин
56 2-Бензил-4-(4-трифторметилфенил)-6,7,8,9- тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-ά]азепин
57 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-01 азепин
58 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил; ~7-метил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й] азепин
59 2-Циклопентил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9- тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с11азепин
60 2-Циклопентил-4- (4-метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
61 2-Бензил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-ά]азепин
62 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-ά]азепин
63 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-9метилен-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепин
64 Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепина
65 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9тетратидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепина
66 Гидрохлорид 2-изопропил-4-п-толил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с] азепина
67 2-Изопропил-4-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро- 5Н-пиримидо[4,5-с]азепин
68 2-Изопропил-4-фенил-6,7,8, 9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-с]азепин
- 9 014495
69 Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо-1,3,6триазабензоциклогептена
70 Гидрохлорид 2,7-дибензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидина
71 2,7-Дибензил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3, 4-4] пиримидин
72 2,7-Дибензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин
73 2,7-Дибензил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин
74 7-Бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин
75 7-Бензил-2-изопропил-4-фенил-5/ 6Ζ1, 8- тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин
76 Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидина
77 Гидг’охлспид 2-бензил-4-п-толил-5г 6-7,-8тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидина
78 2-Бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- ά] пиримидин
79 2-Бензил-4-(4-метоксифенил)-5,6/7,8тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин
80 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина
81 2-Изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4— 4]пиримидин
82 Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-7-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидина
83 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-7-и'ЗОПропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина
84 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4)пиримидина
85 2-Изопропил-7-метил-4-фенил-5,5,7,8- тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин
- 10 014495
86 Гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-(5-метилтиофен- 3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидина
87 Гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-тиофен-3-ил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидина
88 Гидрохлорид 2-изопропил-4-(5-метиптиофен-З-ил) - 5г 6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидина
89 Гидрохлорид 2-изопропил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидина
90 Гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-(5-метилтиофен- 3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидина
91 Гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-тиофен-3-ил- 5,6, 7, 8-тетрагидропиридо[3,4-6] пиримидина
92 6-Бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
93 6-Бензил-4-(З-хлор-4-фторфенил)-2-изопропил-8метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4, 3-6]пиримидин
94 б-Бензил-2-изопропил-8-метил~4-п-толил-5,6,7,8- тетрагидропиридоГ 4.З-ά]пиримидин
95 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
96 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-(4- трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3- 6]пиримидин
97 6-Бензил-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-8-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
98 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил- 5,6, 7 , 8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
99 6-Бензил-4-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-изопропил-8метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
100 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидина
101 Гидрохлорид 4-(З-хлор-4-фторфенил)-2-изопропил-8метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидина
102 Гидрохлорид 2-изопропил-8-метил-4-п-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидина
- 11 014495
103 2-Изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
104 2-Изопропил-8-метил-4-(4-тритформетилфенил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ΰ]пиримидин
105 2-Изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил-5,б,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
106 Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-ά]пиримидина
107 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-7-пирролидин-1-ил- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
108 Гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетратидрохиназолин-7-ил]метиламина
109 Гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин-б-ил]метиламина
110 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетратидрохиназолин-7-ол
111 4-(4-Фторфенил)-2-изолропил-5,6,7,8тетрагидрохиназолин
112 (2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-илметил)диметиламин
113 2-Бензил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-6-п- толилпиримидин
114 [6-(4-Фторфенил)-2-изопропилпиримидин-4илметил]метиламин
115 2-(2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-ил)этиламин
116 [2-(4-Фторбензил)-4-п-толилпиримидин-5илметил]диметиламин
117 4-(4-Фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-<3]пиримидин
118 2-(3,З-Дифторциклопентил)-4-I4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
119 4-(4-Фторфенил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
120 4-(4-Фторфенил)-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
- 12 014495
121 2-(1-Фтор-1-метилэтил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
122 3- (4-Фторфенил)-5-иэопропил-4,6,12триазатрицикло[7.2.1. О2’7] додека-2, 4,6-триен
123 7-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4,6,13триазатрицикло[8.2.1.03,8]тридека-3,5,7-триен
124 4-[4-Фторфенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
125 4- (4-Фторфенил)-2-(тетрагидропиран-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
126 4-(4-Фторфенил)-2-(2-метоксиэтил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
127 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-2-ил]пропан-2-ол
128 4-(4-Фторфенил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
129 2-Циклопент-3-енил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
130 3-[4 - (4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-2-ил]циклогексанол
131 4-(4-Фторфенил)-2-пиперидин-4-ил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
132 4-(4-Фторфенил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
133 [4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3— й]пиримидин-2-ил]фенилметанол
134 4 -(4-Фторфенил)-2-(фторфенилметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-й]пиримидин
135 2-(Дифторфенилметил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-й]пиримидин
136 4-(4-Фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
137 4-(4-Фторфенил)-2-(3-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-й]пиримидин
- 13 014495
138 4- (4-Фторфенил)-2-(4-ыетоксифенил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
139 4- (4-Фторфенил)-2-о-толил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-ά]пиримидин
140 3-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин-2-ил]бензонитрил
141 4- (4-Фторфенил)-2-(2,2,2-трифтор-1трифторметилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин
142 4- (4-Фторфенил)-2- (1-метилциклопропил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
143 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3— с1]пиримидин-2-ил]-2-метилпропионовая кислота
144 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3— 4]пириыидин-2-ил]пропионовая кислота
145 2-(4-Фторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
146 9 — ! 4 _ 4 —ТТмгЬ'лапиик'.плт’йРепи.п 1 - 4 - ιΓ 4 — гЬтпгкЪаымп Ъ —5.6.7.Я — тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
147 4-(4-Фторфенил)-2-фенетил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
148 4-Фуран-2-ил-2-изопропил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
149 2-Изопропил-4-(5-метилфуран-2-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
150 4-Фуран-3-ил-2-изопропил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
151 4-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8- те трагидропиридо[4,3-4]пиримидин
152 2“Изопропил-4^оксазол^2-ил-5/6,7 г8тетрагидропиридо[4 гЗ-ά]пиримидин
153 4-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
154 2-Изопропил-4-тиазол-2-ил-5,6,7,9тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
- 14 014495
155 2-Изопропил-4-(ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
156 2-Изопропил-4-(2Н-пиразол-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
ΐ ε*7 X ' 2-Изопропил-4-(1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-с1] пиримидин
158 4-(4-Фторфенил)-2,6-диизопропил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
159 б-Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,б,7,8тетрагидролиридо[4, З-ά]пиримидин
160 6-Циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5, 6,7,8тетрагидропиридо[ 4,3-с1] пиримидин
161 б-Циклобутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин
162 6-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
163 6-Бутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4, З-ά]пиримидин
165 Цитратная соль 4-(4-фторфенил)-2-изопропил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидина
166 {2-[2-трет-Бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин-4- ил]этил}метиламин
161 {2-[2-трет-Бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин-4- ил]э тил}диметиламин
Предпочтительно соединение представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны для специалиста в данной области. Основываясь на данном раскрытии, включая краткое изложение сущности изобретения, подробное описание, описание уровня техники, примеры и формулу изобретения, специалист в данной области сможет осуществить модификации и адаптации для различных условий и применений. Публикации, указанные в описании, включены в него посредством ссылок. Когда используются химические символы, предполагается, что они читаются слева направо, и что в ином случае их пространственная ориентация не имеет значения.
Соединения, описанные выше, можно получить согласно способам, известным в данной области и/или описанным на схемах и в примерах, следующих ниже. Для того чтобы получить различные описанные в данном описании соединения, можно использовать исходные вещества, содержащие в конечном счете нужные заместители, тем не менее, по схеме реакции без защитных групп или с ними в случае необходимости. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описано в РгсИесДуе Сгоирк ш Огдашс СЬет1к!гу, еб. 1.Е.У. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973 и в Т.У. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК РгсИесДуе Сгоирк ш Огдашс 8уп!Ьек1к, 3гб еб., боНп Убеу&8опк, 1999. Защитные группы можно удалить на удобной последовательной стадии с использованием способов, известных в данной области. Альтернативно, может оказаться необходимым использование, вместо конечного желаемого заместителя, подходящей группы, с которой можно осуществить схему реакций и которую, соответственно, можно заменить требуемым заместителем. Такие соединения-предшественники или пролекарства также входят в объем настоящего изобретения. Реакции можно осуществлять в интервале от температуры плавления до температуры кипения растворителя с обратным холодильником и предпочтительно от 0°С и до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
Пиримидины формул (I) и (II) можно получать по нескольким реакционным схемам. Подход к соединениям формул (I) и (II) описан на схемах 1-5. Специалистам в данной области будет понятно, что определенные соединения выгоднее получать по одной схеме по сравнению с другой. Кроме схем, приведенных ниже, можно использовать другие способы получения соединений формул (I) и (II). Такие способы описаны в заявке на патент США № 10/941664 (СаггиШегк е( а1.), включенной в данное описание посредством ссылки.
- 15 014495
Таблица акронимов
Название Акроним
Тетраридрофуран ТГФ
Ν,Ν-Диметилформамид ДМФА
Ν,Ν-Диметилацетамид ОМА
Диметилсульфоксид ДМСО
трет-Бутилкарбамоил Вос
Высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ
Тонкослойная хроматография тех
N,Ν-Дииэ опропилэ тиламин ΩΙΕΑ
1,2-Дихлорэтан ОСЕ
Диметиловый эфир этиленгликоля ϋΜΕ
Ацетил Ас
Диизобутилалюмогидрид ϋΙΒΑΕ-Η
Этилацетат ЕТОАс
Трифторуксусная кислота ТФУК
Метансульфонилхлорил Мест
Схема 1
ΟΥΟ-(ΑίΚ)4
ΗΝ^ΝΗ2 (VI) сус-(Аи<)ч
Ν^Ν
Активация
(VIII)
(I)
Согласно схеме 1, соединения формулы (I) можно получить из бета-кетоэфиров (V), где С может представлять собой А или защищенную форму А. Когда А содержит аминогруппу, аминную группу можно подходящим образом защитить в виде алкил- или бензиламина, амида, карбамида, карбамата или другой подходящей группы. Предпочтительные защитные группы для аминов включают третбутилкарбаматные (Вос) или бензильные группы. Бета-кетоэфиры (V) доступны согласно способам, известным специалистам в данной области. Соединения формулы (V) подвергают взаимодействию с амидинами (VI), полученными, например, в присутствии КО-трет-Ви или основания третичного амина, такого как Ε!3Ν, в растворителе, таком как трет-ВиОН, при температурах, колеблющихся от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, с образованием гидроксипиримидинов (VII), (см. также заявку на патент США 60/326662; Тйгайсбгоп, 1989, 45(20), 6511). Пиримидины (VII) можно превратить в предшественники для реакций перекрестного сочетания, катализируемых переходными металлами, таких как реакции Штиля, Сузуки, Негиши, или других таких реакций сочетания, известных специалистам в данной области. Например, обработка РОС13, РС13, РС15, РВг3 или РОВг3 дает соответствующие галогенпиримидины, где Υ представляет собой бромид или хлорид. Предпочтительно пиримидины (VII) обрабатывают трифлатирующим агентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид или №фенил-бис-(трифторметансульфонамид), в ОСЕ, СН2С12, ТГФ или подобном растворителе, в присутствии основания, такого как пиридин, Ε!3Ν, ΌΓΕΆ или КО-трет-Ви, получая трифлаты формулы (VII), где Υ представляет собой ОТГ. Сочетание галогенидов или трифлатов (VII) с арилбороновыми кислотами (IX) или их эфирными бороновыми аналогами в присутствии катализатора, такого как Рб(РРй3)4, РбС12(Ро-!о13)2, РбС12(бррс) или РбС12(бррГ), в растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан, ΌΜΆ, ДМФА, ΌΜΕ, толуол, смеси толуол/этанол или толуол/Н2О, в присутствии основания, такого как №2СО3, К2СО3, С§2СО3, К3РО4, КБ, С§Е или КОАс, дает пиримидины (X). Предпочтительными катализаторами являются Рб(РРй3)4 и РбС12(бррГ) с добавками, такими как бррГ или каталитический ВиЧВг или без них. Предпочтительные условия включают РбС12(бррГ), каталитический бррГ и К3РО4 в 1,4-диоксане.
- 16 014495
Когда С содержит защитную группу, ее можно удалить с использованием обычно используемых способов или, с другой стороны, можно превратить в А формулы (I). Более конкретно, группу, такую как трет-бутилкарбаматная, можно удалить кислотой, такой как трифторуксусная кислота или НС1, в растворителе, таком как СН2С12, диоксан, ЕЮН или МеОН, и получить соединения формулы (I). Когда С содержит бензильную группу, указанную группу можно удалить согласно стандартным способам, включая гидрирование в присутствии палладиевого катализатора, такого как Ρά/С, в растворителе, таком как ЕЮН, или взаимодействием с 1-хлорэтилхлорформиатом в БСЕ.
Соединения формулы (X), где С представляет собой >ЫН, затем можно превратить в другие варианты осуществления соединений формулы (I), где А представляет собой >ΝΚ?, с использованием способов синтеза, таких как методы восстановительного аминирования или алкилирования. Так, обработка аминов (X) подходящим альдегидом в присутствии восстановителя, такого как ЫаВН4, ЫаВН3СЫ, №1ВН(ОАе)з или Н2(газ), в присутствии катализатора в растворителе, таком как СН2С12, БСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеоН, дает соединения формулы (I), где А представляет собой >ΝΡ'. Специалисту в данной области будет понятно, что может потребоваться добавление кислоты, такой как АсОН, Т1(О-изо-Рг)4, трифторуксусная кислота или НС1. Альтернативно, соединения (X), где С представляет собой >ЫН, можно обработать алкилирующим агентом, таким как алкилхлорид, бромид, иодид, мезилат или тозилат, в растворителе, таком как ДМФА, БМА, ТГФ или ЕЮН, и в присутствии основания, такого как ЫаНСО3, Ыа2СО3, К2СО3 или С§2СО3, с получением соединения формулы (I), где А представляет собой >ΝΡ'.
На схемах, приведенных ниже, заместители В3 в формуле (I) и промежуточных соединениях удалены для упрощения структурных изображений, но специалисту в данной области будет понятно, что показанные методики предоставляют подход к соединениям формулы (I), содержащим заместители В3.
Схема 2
0 (XI) (Х‘)
С¥С-(АЬК)Ч
(Х1Н)
Что касается схемы 2, то соединения формулы (Х'), где РС представляет собой кетозащитную группу, можно получить согласно способам, описанным на схеме 1. Затем соединения (X') можно превратить в другие варианты осуществления соединений формулы (I), например, соединения (XII), (XIII) и (XIV).
Восстановительное аминирование кетонов (XI) можно осуществить, как описано на схеме 1. Альтернативно, кетоны (X) можно восстановить с использованием обычных способов, таких как использование ЫаВН4 в ЕЮН или БГВАЕ-Н в ТГФ, до соответствующих вторичных спиртов (XIV) или восстановить полностью через гидрирование, восстановление по Вольфу-Кишнеру или по другим методикам с образованием карбоциклических соединений (XIII).
Н
1)АгС(О)С1 (XVI)
Схема 3
СУС-(А1К)Ч
(XVII) 'Аг
Соединения формулы (II) можно получить согласно схеме 3. Алкины (XV), где В представляет собой подходящую защищенную спиртовую группу или аминогруппу, сначала подвергают сочетанию с подходящим хлорангидридом (XVI) в присутствии палладиевого катализатора, такого как Р4(РРЕ3)2С12, основания, такого как Е13Ы, добавки, такой как СиЕ, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием промежуточных алкинилкетонов. Указанные кетоны подвергают взаимодействию ίη δίΐιι с амидинами (VI) в условиях, как описано на схеме 1, с образованием пиримидинов (XVII). Затем группы, защитные группы спирта и амина удаляют в стандартных условиях. Полученные свободные амины сами по себе представляют собой соединения формулы (II), но могут быть обработаны далее до других вариантов осуществления соединений формулы (II) восстановительным аминированием, как описано на схеме 2. Когда выделяется свободный спирт, его можно превратить в -Ы(Ва)Вь 1) образованием подходящей удаляемой группы (алкилгалогенидной, мезилатной или тозилатной) и 2) заменой НЫ(Ва)Вь. Альтернативно, удаляемую
- 17 014495 группу можно заменить обработкой азидом натрия. Последующее восстановление азидогруппы в условиях по Штаудингеру дает свободный амин. В другом варианте осуществления свободный спирт можно окислить до соответствующего альдегида с использованием, например, периодинана Десс-Мартина или окисления в условиях по Сверну, и полученный альдегид превратить в -Ы(Ка)КЬ с использованием способов восстановительного аминирования, используя методы аминирования, описанные на схеме 1.
Схема 4
(XVIII)
СУС-(А1К)Ч ΗΝ^ΝΗ;
(VI)
Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить согласно схеме 4. Акрилатные эфиры (XVIII) можно конденсировать с амидинами (VI), как описано на схеме 1, с образованием пиримидинов (XIX). Боковую сложноэфирную группу можно превратить в амины, где п=1, восстановлением до спирта, или 1) окислением до соответствующего альдегида и осуществлением восстановительного аминирования с образованием заместителя -Ы(Ка)КЬ; или 2) активацией спирта, например, удаляемой группой, такой как тозилат, бромид или хлорид, и заменой подходящим реагентом Н^Ка)КЬ. В случае п=2 сложный эфир можно превратить в амид методами сочетания пептидов и восстановить амид до соответствующего амина. В случае п=3 можно использовать известные специалистам в данной области методы гомологени зации с получением звеньев с двумя атомами углерода.
Схема 5
(XXIII) (О удаление защитных групп
Соединения формулы (I), где А представляет собой >Ν4 и т и п имеют значения, указанные для формулы (I), можно получить согласно схеме 5. Кетоны (XX) являются коммерчески доступными или их можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. Азотзащитная группа может представлять собой ацильную или карбонильную группу (такую как группа Вос). Предпочтительно азотзащитная группа представляет собой ацетил. Преобразование в енамины формулы (XXI) осуществляют взаимодействием с вторичным амином в стандартных условиях удаления воды. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с пиперидином в качестве вторичного амина и с использованием ловушки Дина-Старка, с катализатором, таким как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как толуол. Предпочтительны повышенные температуры. Енамины превращают в 1,3-дикетоны (XXII) взаимодействием с хлорангидридами (XVI) в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ3Ν, в растворителе, таком как СН2С12. См. также ВгейепЬисйег с( а1., заявка РСТ XVО 02/014314. Конденсацию с амидинами формулы (VI) с образованием пиримидинов (XXIII) можно осуществить, как описано на схеме 1. Предпочтительно конденсацию осуществляют в присутствии Εΐ3Ν в растворителе, таком как трет-амиловый спирт, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Удаление азотзащитной группы можно осуществить с использованием условий, известных специалистам в данной области. Предпочтительно, когда защитной группой является ацетил, удаление защитной группы осуществляют в присутствии 10% хлористо-водородной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником. Специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (I), полученные по схеме 5, затем можно превратить в другие варианты осуществления соединения, где А представляет собой >ΝΚ1, как описано на схеме 1.
Соединения формул (I) или (II) можно превратить в их соответствующие соли с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, амины формул (I) или (II) можно обработать трифторуксусной кислотой, НС1 или лимонной кислотой в растворителе, таком как МеОН, с получением соответствующих солевых форм.
Соединения, полученные согласно схемам, описанным выше, можно получить в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров или в виде рацемических смесей или смесей энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров. Когда получают смеси региоизомеров или диастереомеров, изомеры можно разделить с использованием обычных методов, таких как хроматография или кристалли
- 18 014495 зация. Когда получают рацемические (1:1) и нерацемические (не 1:1) смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры можно извлечь с использованием обычных методов разделения, известных специалистам в данной области. Особенно используемые методы разделения могут включать хиральную хроматографию, перекристаллизацию, расщепление, образование диастереомерной соли или дериватизацию в диастереомерные аддукты с последующим разделением.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко могут превращаться ίη νίνο в требуемое соединение.
Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение будет охватывать лечение различных описанных расстройств соединением формулы (I) или (II) или соединением, которое превращается в соединение формулы (I) или (II) ίη νίνο после введения пациенту. Общепринятые методики отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Эе^ди οί Ргобгидк, е'. Н. ВипбдаагТ Ε18еν^е^, 1985. Кроме солей, изобретение относится к эфирам, амидам и другим содержащим защитные группы или дериватизированным формам требуемых соединений.
Соли соединений по настоящему изобретению для лечебного применения представляют собой соли, которые являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически гриемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды соединений по настоящему изобретению относятся к таким формам солей, эфиров и амидов соединений по настоящему изобретению, которые должны быть очевидны химику-фармацевту, т. е. таким соединениям, которые являются нетоксичными и которые должны благоприятно имитировать фармакокинетические свойства указанных соединений настоящего изобретения. Такие соединения с благоприятными фармакокинетическими свойствами должны быть очевидны для химика-фармацевта, т.е. соединения являются нетоксичными и обладают такими фармакокинетическими свойствами, обеспечивая достаточно приятный вкус, абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение. Другими факторами, более практичными по характеру, которые также важны при отборе, являются стоимость исходных веществ, легкость кристаллизации, выход, устойчивость, гигроскопичность и текучесть полученного в массе лекарственного средства.
Примерами кислот, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, являются уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, ацетилированные аминокислоты, адипиновая, альгиновая, аскорбиновая, Ь-аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, 4-ацетамидобензойная, борная, (+)-камфорная, камфорсульфоновая, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновая, каприновая, капроновая, каприловая, коричная, лимонная, цикламовая, циклогексансульфаминовая, додецилсерная, этан-1,2дисульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, муравьиная, галактаровая, гентизиновая, глюкогептоновая, Ό-глюконовая, Ό-глюкуроновая, Ό-глутаминовая, α-оксоглутаровая, гликолевая, гиппуровая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, йодисто-водородная, (+)-Ь-молочная, (±)-ОЬ-молочная, лактобионовая, лауриновая, малеиновая, (-)-Е-яблочная, малоновая, (±)-ОЬ-миндальная, метансульфоновая, нафталин-2-сульфоновая, нафталин-1,5-дисульфоновая,
1- гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, азотная, олеиновая, оротовая, щавелевая, пальмитовая, памовая, перхлорная, фосфорная, Ь-пироглутамовая, сахарная, салициловая, 4-аминосалициловая, себациновая, стеариновая, янтарная, серная, дубильная, (+)-Ь-винная, тиоциановая, п-толуолсульфоновая, ундециленовая и валериановая кислоты.
Соединения настоящего изобретения, содержащие кислотные протоны, можно превратить в формы их терапевтически активных нетоксичных солей металлов или присоединения аминов обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей оснований включают, например, соли аммония; соли щелочных и щелочно-земельных металлов (например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли, которые можно получить обработкой, например, гидроксидом магния, гидроксидом кальция, гидроксицом калия, гидроксидом цинка или гидроксидом натрия) и соли аминов, полученные с органическими основаниями (например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтилэмин, диметипамин, дипропипамин. диизопропиламин,
2- (диэтиламино)этанол, этанолдиамин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ν-метил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин). См., например, 8.М. Вегде е! а1., РЕагтасеи!1са1 8а11ь, 1. РНагт. 8с1., 1977, 66: 1-19 и НамбЬоок οί Ркагтасеи11са1 8а11ъ, Ргорейющ, 8е1есΐ^οη, ηηά Ике; 81аЫ Р.Н., АетшФ С.6., Е'к., АПеу-УСН ηηά УНСА; 2ипск 2002; которые включены в данное описание посредством ссылок.
- 19 014495
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды представляют собой такие эфиры и амиды, которые находятся в разумных пределах соотношения польза/риск, являются фармакологически эффективными и подходят для контакта с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Примеры фармацевтически приемлемых амидов настоящего изобретения включают производные аммиака, первичных С.'1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-балкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические соединения, содержащие по меньшей мере один атом азота и, необязательно, 1 или 2 других гетероатома. Предпочтительными амидами являются производные аммиака, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов.
Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров настоящего изобретения включают С1-7алкиловый, С5-7циклоалкиловый, фениловый, (замещенный фениловый) и фенилС1-6алкиловый эфиры. Предпочтительными эфирами являются метиловые эфиры. Кроме того, примеры подходящих сложных эфиров включают такие эфиры, где один или несколько карбоксильных заместителей заменены п-метоксибензилоксикарбонилом,
2,4,6-триметилбензилоксикарбонилом, 9-антранилоксикарбонилом, СН3§СН2СОО-, тетрагидрофур-2-илоксикарбонилом, тетрагидропиран-2-илоксикарбонилом, фур-2-илоксикарбонилом, бензоилметоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, 4-пиридилметоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, 2,2,2-трибромэтоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом, трет-амилоксикарбонилом, дифенилметоксикарбонилом, трифенилметоксикарбонилом, адамантилоксикарбонилом, 2-бензилоксифенилоксикарбонилом или 4-метилтиофенилоксикарбонилом.
Соединения настоящего изобретения являются модуляторами серотониновых рецепторов, и как таковые, соединения полезны при лечении опосредуемых серотонином болезненных состояний. В частности, соединения можно использовать в способах лечения или предупреждения расстройств ЦНС, таких как расстройства сна, депрессия/тревога, расстройство генерализованной тревоги, шизофрения, биполярные расстройства, когнитивные расстройства, умеренное когнитивное ухудшение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, психотические расстройства, фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройства настроения, постравматический стресс и другие связанные со стрессом расстройства, мигрень, боль, расстройства, связанные с приемом пищи, ожирение, половая дисфункция, метаболические нарушения, гормональный дисбаланс, приливы крови, связанные с менопаузой, алкоголизм, лекарственная зависимость, расстройства привыкания, включая наркоманию и хронический алкоголизм, тошнота, воспаление, центрально опосредованная гипертензия, расстройства чередования сон/бодрствование, расстройства нормального циркадного ритма и нарушения циркадного ритма. Соединения также можно использовать при лечении и предупреждении гипотензии, расстройств периферических сосудов, сердечнососудистого шока, почечных расстройств, расстройств двигательной функции желудка, диареи, синдрома раздраженного кишечника, расстройства раздраженного кишечника, ишемии, септического шока, недержания мочи и других расстройств, связанных с желудочно-кишечной и сосудистой системами. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в способах лечения или предупреждения ряда глазных расстройств, включая глаукому, ретробульбарный неврит, диабетическую ретинопатию, отек сетчатки и связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна.
Соединения настоящего изобретения являются модуляторами 5-НТ7, и многие являются антагонистами 5-НТ7. Как таковые соединения могут быть использованы в способах лечения или предупреждения болезненных состояний, опосредуемых 5-НТ7. Когда соединения обладают существенной 5-НТ7-антагонистической активностью, они могут быть особенно полезными в способах лечения или предупреждения депрессии/тревоги, расстройств чередования сон/бодрствование, расстройств циркадного ритма, мигрени, недержания мочи, расстройств двигательной функции желудка и расстройств раздраженного кишечника.
Многие соединения настоящего изобретения являются антагонистами 5-НТ2. Как таковые соединения могут быть использованы в способах лечения или предупреждения заболеваний и состояний, опосредуемых 5-НТ2. Когда соединения обладают существенной 5-НТ2-антагонистической активностью, они могут быть особенно полезными в способах лечения или предупреждения депрессии/тревоги, расстройства генерализованной тревоги, шизофрении, биполярных расстройств, психотических расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств настроения, расстройств посттравматического стресса, расстройств сна, половой дисфункции, приливов крови, связанных с менопаузой, расстройств, связанных с приемом пищи, мигрени, расстройств привыкания и расстройств периферических сосудов.
Соединения настоящего изобретения являются модуляторами 5-НТ6, и многие являются антагонистами 5-НТ6. Как таковые соединения могут быть использованы в способах лечения или предупреждения болезненных состояний, опосредуемых 5-НТ6. Когда соединения обладают существенной
- 20 014495
5-НТ6-антагонистической активностью, они могут быть особенно полезными в способах лечения или предупреждения шизофрении, когнитивных расстройств, умеренного когнитивного ухудшения, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Указанные способы лечения и предупреждения включают стадию введения млекопитающему, страдающему от расстройства, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения опосредованного серотонином заболевания или состояния методом комбинированной терапии, включающему введение по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими нейроактивными средствами. Подходящие нейроактивные средства включают селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88ΚΙ), антипсихотические средства, ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (ΝΚΙ), седативные средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и трициклические антидепрессанты (ТСА). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения и одно или несколько нейроактивных средств.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в фармацевтических композициях для лечения пациентов (людей и других млекопитающих) с расстройствами, опосредуемыми серотониновыми рецепторами. Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция настоящего изобретения также может содержать по меньшей мере одно другое лечебное средство (например, комбинированная композиция или комбинацию средств в различных составах для применения в методе комбинированной терапии).
Настоящее изобретение также относится к способам применения или получения или составления таких фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции можно получить с использованием обычных фармацевтических эксципиентов и методов смешения, известных специалистам в области получения дозированных форм. Предполагается, что соединения настоящего изобретения можно вводить оральным, парентеральным, ректальным, местным способами, через глаза или ингаляцией. Препараты также можно создать для получения постепенного высвобождения активного ингредиента. Препарат также может быть в форме таблеток, капсул, саше, флаконов, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно соединения можно вводить внутривенной инфузией или местным способом, но более предпочтительно оральным введением.
Для орального введения соединения изобретения можно предоставлять в форме таблеток или капсул или раствора, эмульсии или суспензии. Таблетки для орального введения могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества, лубриканты, подслащивающие вещества, корригенты, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; типичные оральные жидкие эксципиенты включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон, натрийкрахмалгликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются подходящими дезинтегрантами. Связующие вещества могут включать крахмал и желатин. Лубрикант, если он присутствует, как правило, представляет собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Если желательно, на таблетки можно нанести покрытие из такого материала, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления поглощения в желудочно-кишечном тракте, или можно нанести энтеросолюбильное покрытие. Капсулы для орального применения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для орального введения могут представлять собой суспензии, растворы, эмульсии или сиропы, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллолоза, стеарат алюминия и т.п.); неводные среды, которые включают масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие вещества, такие как лецитин; и, при необходимости, корригенты или красители.
Соединения данного изобретения также можно вводить неоральными способами. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный или подкожный способы, соединения настоящего изобретения, как правило, будут предоставляться в стерильных водных растворах или суспензиях, забуференных до соответствующего рН и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные среды включают раствор Рингера и изотоничный раствор
- 21 014495 хлорида натрия. Такие формы будут предоставляться в единичной дозированной форме, такой как ампулы или устройства для одноразовой инъекции, в многодозовых формах, таких как флаконы, из которых можно извлечь соответствующую дозу, или в твердой форме или преконцентрате, которые можно использовать для получения композиции для инъекции. При другом способе введения соединений настоящего изобретения можно использовать композицию в форме пэтча для осуществления трансдермальной доставки. Соединения данного изобретения также можно вводить ингаляцией назальным или оральным путем с использованием композиции-спрея, состоящей из соединения настоящего изобретения и подходящего носителя.
В данной области известны способы определения эффективных доз для терапевтических (лечение) и профилактических (предупреждение) целей фармацевтических композиций или комбинаций лекарственных средств по настоящему изобретению, входят они или нет в одну и ту же композицию. Конкретный уровень дозировки, требуемый для какого-либо отдельного пациента, будет зависеть от ряда факторов, включая тяжесть состояния, подвергаемого лечению, способ введения и массу тела пациента. В случае терапевтических целей термин эффективная доза относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, одного или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой врач, который включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. В случае профилактических целей (т.е. предупреждения или подавления возникновения или развития расстройства) термин эффективная доза или эффективное количество относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, одного или в комбинации, которое ингибирует у субъекта начало или развитие расстройства, чего добивается исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой врач, опосредуя замедление такого расстройства, по меньшей мере частично, модуляцией серотонинового рецептора. Способы комбинированной терапии включают совместное введение одной композиции, содержащей все активные вещества; по существу, одновременное введение нескольких композиций и введение двух или более активных веществ в отдельных композициях.
Предполагается, что суточная доза (вводится ли она как единичная доза или в виде раздельных доз) будет находиться в интервале от 0,01 до 1000 мг в сутки, конкретно от 1 до 500 мг в сутки и более конкретно от 10 до 200 мг в сутки. Следует ожидать, что выраженная в дозировке на единицу массы тела конкретная доза будет составлять от 0,0001 до 15 мг/кг, в частности от 0,01 до 7 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,15 до 2,5 мг/кг.
Предпочтительно оральные дозы колеблются примерно от 0,05 до 200 мг/кг в сутки, принимаемые в виде 1 или до 4 раздельных доз. Некоторые соединения настоящего изобретения можно дозировать орально в интервале примерно от 0,05 до примерно 50 мг/кг в сутки, другие можно дозировать примерно от 0,05 до примерно 20 мг/кг в сутки, в то время как некоторые можно дозировать от 0,1 до примерно 10 мг/кг в сутки. Дозы при инфузии могут колебаться примерно от 1 до 1000 мкг/кг/мин ингибитора в смеси с фармацевтическим носителем за период от нескольких минут до нескольких суток. Для местного введения соединения настоящего изобретения можно смешивать с фармацевтическим носителем в концентрации примерно от 0,1 до примерно 10% лекарственного средства относительно носителя.
Примеры
Для того чтобы проиллюстрировать изобретение, включены следующие примеры. Приведенные примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены только для представления способа практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы практического осуществления изобретения. Однако считается, что такие способы входят в объем данного изобретения.
Препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют следующим образом.
Способ А. Прибор Нс\\1с11 Раскагб 8спс5 1100; колонка Лдбеи! ΖΟΒΒΑΧ® Воиик ВР, 5 мкм, 4,6x250 мм; скорость потока 1 мл/мин; детекция, λ=220 и 254 нм; градиент: от 1 до 99% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 20 мин.
Способ В. Прибор Не\\'1е11 Раскагб НРЬС; колонка Лдбеи! ΖΟΒΒΑΧ® ЕсНрке ХЭВ-С8. 5 мкм, 4,6x150 мм; скорость потока 1 мл/мин; детекция, λ=220 и 254 нм; градиент: от 1 до 99% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 8 мин.
Масс-спектры снимают на приборе АдбеШ, серия 11000 Μ8Ό с использованием ионизации электронным распылением (Е81) или по положительному или отрицательному типу, как указано.
Тонкослойную хроматографию осуществляют с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем Мегск 60 Р254, 2,5х7,5 см, 250 мкм или 5,0x10,0 см, 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию осуществляют с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем ЕМ 8с1еисе 60 Р254, 20x20 см, 0,5 мм с концентрирующей зоной 20x4 см.
- 22 014495
Спектры ЯМР снимают на спектрометре Вгискег, модель или ΌΡΧ400 (400 МГц), или ΌΡΧ500 (500 МГц), или ΌΡΧ600 (600 МГц). Формат приведенных ниже данных 1Н ЯМР следующий: химический сдвиг в м.д. вниз по полю от эталона тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия 1 в Гц, интеграция).
Пример 1. 2-трет-Бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Стадия А. Гидрохлорид 2-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина.
К раствору в трет-ВиОН (17 мл) 3-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (2,18 г, 8,05 ммоль) и гидрохлорида 2,2-диметилпропионамидина (1,0 г,
7,3 ммоль) добавляют Εΐ3Ν (3,0 мл, 22,0 ммоль). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры (к.т.) и концентрируют. Полученное твердое вещество растворяют в СН2С12 и промывают водой. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая желтое твердое вещество, которое растирают с Εΐ2Ο, с получением 1,74 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С.’иН2^3,О3, 307,19; найдено т/ζ 308,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 4,35 (с, 2Н), 3,68-3,67 (м, 2Н), 2,74-2,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 2-трет-бутил-4-трифторметансульфонилокси-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору продукта со стадии А (1,0 г, 3,25 ммоль) в СН2С12 (16 мл) при 0°С добавляют по каплям в течение 10 мин Εΐ3Ν (0,53 мл, 3,80 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,64 мл, 3,8 ммоль). После выдерживания в течение 2 ч при 0°С смесь разбавляют СН2С12 и промывают водой. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 8ίΟ2 (10-30% ΕΐΟΑс/гексан), и получают 1,28 г (91%) указанного в заголовке соединения.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С17Н24Г3^О38 439,14; найдено т/ζ 440,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 4,56 (с, 2Н), 3,77 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,99-2,95 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,36 (с, 9Н).
Стадия С. трет-Бутиловый эфир 2-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К продукту со стадии В (0,17 г, 0,39 ммоль) добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (0,082 г, 0,586 ммоль), Κ3ΡΟ4 (0,124 г, 0,584 ммоль), Рб(С1)2брр1-СН2С12 (0,018 г, 0,022 ммоль) и άρρί (0,008 г, 0,014 ммоль). Смесь продувают Ν2, добавляют диоксан (4 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры (к.т) смесь разбавляют Εΐ2Ο, фильтруют через небольшой слой 8ίΟ2 и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 8ίΟ2 (5-30% ΕΐΟΑс/гексан) и получают 0,134 г (89%) указанного в заголовке соединения.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С22Н28ГN3Ο2 385,22; найдено т/ζ 386,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,66 (дд, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,76 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия Ό. Гидрохлорид 2-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина.
К раствору в ΕΐΟΑс продукта со стадии С (0,130 г, 0,337 ммоль) добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане. После перемешивания в течение 18 ч летучие вещества удаляют и твердое вещество обрабатывают водой и ГЮЛс. Водный слой подщелачивают 1н. раствором NаΟН и экстрагируют ΕΐΟΑс (2х). Объединенные органические слои сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 8ίΟ2 (1-7% 2 М NН3 в ΜеΟН/СН2С12) и получают 0,079 г (82%) указанного в заголовке соединения. Соответствующую соль НС1 получают после обработки свободного основания в Εΐ2Ο 1 Μ раствором НС1 в Εΐ2Ο.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С17Н20Г^ 285,16; найдено т/ζ 286,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,74 (с, 2Н), 7,71 (дд, 1=5,5, 8,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,31 (м, 2Н), 3,49-3,48 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Пример 2. 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 2-бензил-4-трифторметансульфонилокси-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 23 014495
К раствору трет-бутилового эфира 2-бензил-4-гидрокси-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (2,0 г, 5,9 ммоль; получен из гидрохлорида 2-фенилацетамидина, как описано в примере 1, стадия А) в ТГФ (15 мл) добавляют КО-трет-Ви (0,408 г, 3,6 ммоль). Через 15 мин смесь обрабатывают №фенил-бис-(трифторметансульфонимидом) (1,18 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 81О2 (10-40% ЕЮАс/гексан) и получают 1,15 г (81%) указанного в заголовке соединения, которое загрязнено побочными продуктами Ν-фенил-бис-Сгрифторметансульфонимида).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир 2-бензил-4-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, стадия С.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С25Н26Е^О2 419,20; найдено т/ζ 420,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СБС13): 7,53 (дд, 1=5,3, 8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,41 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,75 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия С. 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин.
Раствор продукта со стадии В (0,131 г, 0,312 ммоль) в СН2С12 обрабатывают ТФУК. После перемешивания в течение 4 ч смесь концентрируют и обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и СН2С12 (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 81О2 (1-7% 2 М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12) и получают 0,084 г (84%) указанного в заголовке соединения.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С20Н18ЕА3 319,15; найдено т/ζ 320,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,51 (дд, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,24 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=6,1 Гц, 2Н).
Если не указано иное, соединения примеров 3-57 получают с использованием способов, аналогично описанным в примерах 1 и 2, с использованием соответствующих β-кетоэфиров, гидрохлоридов амидинов и арилбороновых кислот.
Пример 3. Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина
N н .
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С17Н20Е^ 285,16; найдено т/ζ 286,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,72 (с, 2Н), 7,69 (дд, 1=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,33-4,27 (м, 2Н), 3,52-3,44 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,66-1,56 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 4. Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С21Н2^3 281,19; найдено т/ζ 282,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,69 (с, 2Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=7,47 Гц, 2Н), 4,33-4,26 (м, 2Н),
3,52-3,54 (м, 2Н), 3,15 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,96-2,87 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,67
1,55 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 5. Гидрохлорид 2-циклобутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина
н .
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С|-Н|8ЕА3 283,15; найдено т/ζ 284,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,72 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 4,32-4,26 (м, 2Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,42-2,27 (м, 4Н), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н).
- 24 014495
Пример 6. 2-Циклобутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 7. 2-Циклопропил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
н
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для ΟΚΗΚΡΝ3 269,13; найдено т/ζ 270,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-66): 9,81 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,4, 8,6 Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,26-4,22 (м, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,11 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 1,08-1,01 (м, 4Н).
Пример 8. 2-Бензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для Ο21Η21Ν3 315,17; найдено т/ζ 316,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,43-7,41 (м, 4Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,23 (т, 1=6,1 Гц, 2Η), 2,96 (т, 1=6,1 Гц, 2Η), 2,40 (с, 3Н).
Пример 9. 2-Бензил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 10. 2-Бензил-4-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 11. 2-Бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
н .
Пример 12. 2-Бензил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
- 25 014495
Пример 13. 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для Ε3οΗ1-Ε3Ν3 337,14; найдено т/ζ 338,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,25 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=6,1 Гц, 2Н).
Пример 14. 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 15. 4-[2-(4-Фторбензил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-ил]бензонитрил
Пример 16. 4-[2-(4-Фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-ил]бензонитрил
Пример 17. 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для ί.’18Η3οΕΝ3 297,16; найдено т/ζ 298,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 7,55 (дд, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, ^=8,8 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,12-1,64 (м, 8Н).
Пример 18. 2-Циклопентил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для ί.’19Η33Ν3 293,19; найдено т/ζ 294,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 7,55 (дд, >5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, ^=8,8 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,36-3,27 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,12-1,64 (м, 8Н).
Пример 19. 2-Циклопентил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
- 26 014495
Пример 20. 4-(2-Циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-4-ил)бензонитрил
Пример 21. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидина
н
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для СИ,Н18РЫ3 271,15; найдено т/ζ 272,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-а4): 7,75-7,70 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 1,39 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 22. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
Пример 23. Гидрохлорид 4-(3,4-дихлорфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидина
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С16Н1-С12Ы3 321,08; найдено т/ζ 322,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-ф): 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,35-3,32 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 24. Гидрохлорид 4-(3,4-дифторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидина
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С13Н1-Р3Ы3 289,14; найдено т/ζ 290,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-а4): 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,54-7,47 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,35-3,32 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 25. 4-(3-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин
н .
Пример 26. 4-(2-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
н
- 27 014495
Пример 27. 4-(2,4-Дифторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 28. 2-Изопропил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Пример 29. 4-(4-Хлорфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Пример 30. 2-Изопропил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 31. 2-Изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Пример 32. 2-Изопропил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 33. 2-Изопропил-4-(2-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 34. 2-Изобутил-4 -тио фен-3-ил-5,6,7,8 -тетрагидропиридо [4,3-б] пиримидин
н .
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С|5Н|9Nз8 273,13; найдено т/ζ 274,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,67 (дд, 1=1,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,2 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,80 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 35. 2-Изобутил-4 -тио фен-2-ил-5,6,7,8 -тетрагидропиридо [4,3-б] пиримидин
н
- 28 014495
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для ί.’15Η19Ν38 273,13;
найдено т/ζ 274,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,52 (дд, 1=1,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=1,0, 3,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=3,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,22, (с, 2Н), 3,27 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,78 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 0,99 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 36. 2-Изобутил-4-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С16Н2Л 268,17; найдено т/ζ 269,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,75-8,74 (м, 2Н), 7,44-7,43 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,28 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,34-2,23 (м, 1Н), 0,98 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 37. 4-(4-Фторфенил)-2-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 38. 2-Изобутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 39. 4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 40. 4-(2-Изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-ил)бензонитрил
Пример 41. 2-Изобутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 42. Гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для ί.’|-Η2οΡΝ3 285,16; найдено т/ζ 286,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 9,62 (с, 2Н), 7,66-7,61 (м, 1Н), 7,51-7,39 (м, 3Н), 4,08-4,06 (м, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н), 3,17 (дд, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,93 (ткв, 1=6,9, 7,4 Гц, 14), 1,86-1,75 (м, 1Н), 1,66-1,55 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 29 014495
Пример 43. 2-втор-Бутил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин
Пример 44. 2-втор-Бутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 45. 2-втор-Бутил-4-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Соединения следующих примеров 46-57 получают, как описано в примерах 1 и 2, заменяя 4-этиловым эфиром 1-трет-бутилового эфира 5-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты (I. Не!. СНсш.. 1992, 29(4). 779-786) 3-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой ки слоты.
Пример 46. 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С19Н22БЫз 311,18; найдено т/ζ 312,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,46 (дд, 1=5,4, 8,6 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,32-3,26 (м, 1Н), 3,18-3,16 (м, 2Н), 3,07-3,05 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 4Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,72-1,64 (м, 2Н).
Пример 47. 2-Циклопентил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С20Н25Н3 307,2; найдено т/ζ 308,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 3,32-3,26 (м, 1Н), 3,17-3,15 (м, 2Н), 3,07-3,05 (м,
2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,41 (с, 3Н), 2,11-2,05 (м, 2Н), 2,0-1,93 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 2Н).
Пример 48. 2-Циклопентил-4-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С20Н25Ы3О 323,2; найдено т/ζ 324,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,35-3,26 (м, 1Н), 3,17
3,15 (м, 2Н), 3,07-3,05 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н).
- 30 014495
Пример 49. 4-(2-Циклопентил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-4-ил)бензонитрил
Пример 50. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5ά] азепина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С17Н20РХ3 285,16; найдено т/ζ 286,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОН-й4): 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 3,69-3,65 (м, 2Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 3Н), 1,45 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 51. 4-(4-Хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
Пример 52. 2-Метил-4-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
Пример 53. 4-(3-Хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
Пример 54. 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С21Н20ЕЫ3 333,16; найдено т/ζ 334,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 7,44-7,42 (м, 4Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 4,25 (с, 2Н),
3,18-3,16 (м, 2Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 4Н).
Пример 55. 2-Бензил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С22Н23Ы3 329,19; найдено т/ζ 330,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13): 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н),
3,17-3,15 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 56. 2-Бензил-4-(4-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С22Н20Е3Ы3 383,16; найдено т/ζ 384,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС1з): 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 3,06-3,04 (м, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н).
- 31 014495
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С^Н^Е^з 351,15; найдено т/ζ 352,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н),
3,19-3,17 (м, 2Н), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 4Н).
Пример 58. 2-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
К раствору 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепина (0,035 г, 0,112 ммоль) в МсОН (1 мл) добавляют формальдегид (37% в воде; 0,10 мл) и NаВН(ОАс)з (0,032 г, 0,151 ммоль). После того как реакция считается завершенной, смесь разбавляют 1н. раствором №1ОН и экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 81О2 (1-7% 2 М ΝΉ3 в МсОН/СН2С12) и получают 0,31 г (87%) указанного в заголовке соединения.
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С20Н24Е^ 325,20; найдено т/ζ 326,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 7,47 (дд, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1=4,1, 6,3 Гц, 2Н), 2,97 (дд, 1=4,2, 5,9 Гц, 2Н), 2,71-2,70 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 2Н).
Соединения следующих примеров 59-62 получают с использованием способов, описанных в примере 58, исходя из соответствующих неметилированных азепинов из предшествующих примеров.
Пример 59. 2-Циклопентил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С21Н2-№, 321,22; найдено т/ζ 322,5 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 3,35-3,26 (м, 1Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 3,0-2,97 (м, 2Н), 2,7-2,68 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,12-2,04 (м, 2Н), 2,0-1,91 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 2Н).
Пример 60. 2-Циклопентил-4-(4-метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С21Н2-№,О 337,22; найдено т/ζ 338,5 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 3,19 (дд, 1=4,2, 6,2 Гц, 2Н), 3,01 (дд, 1=4,3, 5,5 Гц, 2Н), 2,71-2,69 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 2,0-1,91 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,71-1,63 (м, 2Н).
Пример 61. 2-Бензил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
/
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С23Н25^ 343,2; найдено т/ζ 344,5 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,18-3,16 (м, 2Н), 2,97-2,95 (м, 2Н), 2,66-2,65 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
- 32 014495
Пример 62. 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С22Н21Р^3 365,17; найдено т/ζ 366,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,0-6,95 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н),
3,20-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,67-2,65 (м, 2Н), 2,58-2,55 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 63. 2-(4-Фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-9-метилен-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-ά] азепин
2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидромуравьиной кислоте добавляют параформальдегид
К раствору трет-бутилового эфира пиримидо[4,5-б]азепин-7-карбоновой кислоты в (10 экв.). Смесь нагревают при 80°С в течение 6 ч. Смесь разбавляют водой и подщелачивают до рН~10 1 М раствором ΝαΟΗ. Смесь экстрагируют СН2С12, сушат и концентрируют. Хроматография на 8ίΟ2 (0-5% 2 М ΝΗ3 в МеОН/СН2С12) дает требуемое соединение. Также получают 2-(4-фторбензил)-4-(4фторфенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С23Н21Р^3 377,17; найдено т/ζ 378,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 6,99-6,94 (м, 4Н), 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,47-5,46 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,87-2,83 (м, 2Н), 2,76-2,72 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 64. Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепина
Стадия А. 4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 3-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты и 3-этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 4-оксоазепан-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (11,3 г, 56,7 ммоль) в Εΐ2Ο (170 мл) при 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин ΒΡ3·Εΐ2Ο (7,2 мл, 5 6,7 ммоль) и этилдиазоацетат (7,2 мл, 68,0 ммоль). Еще через 1 ч добавляют насыщенный водный раствор №НСО3. раствор перемешивают в течение 1 ч и затем экстрагируют Εΐ2Ο (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 8ίΟ2 (10-30% ΕΐΟΑο/гексан) и получают 5,48 г (34%) 4-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 3-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты. Дополнительно, выделяют 5,25 г (32%) более полярного 3-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-оксоазепан-1,3-дикарбоновой кислоты.
Стадия В. 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 3-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты согласно способам, описанным в примере 1.
МС (ΕδΙ): точная вычисленная масса для С21Н20Е^ 333,16; найдено т/ζ 334,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): 9,81 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (м, 4Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,43-3,33 (м, 2Н), 3,00-2,93 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н).
Соединения следующих примеров 65-68 получают с использованием способов, описанных в примере 64.
- 33 014495
Пример 65. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5б]азепина
МС (Е81): точная вычисленная масса для С17Н20Е^ 285,16; найдено т/ζ 286,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,77 (с, 2Н), 7,57 (дд, 1=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 4,49-4,44 (м, 2Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 2,99-2,97 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 2Н),1,30 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 66. Гидрохлорид 2-изопропил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепина
МС (Е81): точная вычисленная масса для С18Н2^3 281,19; найдено т/ζ 282,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,80 (с, 2Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 3,50-3,36 (м, 2Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,90-2,98 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 67. 2-Изопропил-4-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
Пример 68. 2-Изопропил-4-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепин
Пример 69. Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-б]азепина
Указанное в заголовке соединение синтезируют, как описано в примере 64, с использованием 3-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-оксоазепан-1,3-дикарбоновой кислоты.
МС (Е81): точная вычисленная масса для С21Н20Г^ 333,16; найдено т/ζ 334,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,59 (с, 2Н), 7,66 (дд, 1=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,27 (м, 6Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,29-4,26 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,42-3,36 (м, 2Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н).
Пример 70. Гидрохлорид 2,7-дибензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б] пиримидина
Указанное в заголовке соединение синтезируют, как описано в примере 1, стадии А-С, с использованием гидрохлорида этилового эфира 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты. Очистку осуществляют с использованием хроматографии на 8ίΟ2 (2 Μ ΝΗ3 в МеОН/СН2С12).
МС (Е81): точная вычисленная масса для С27Н24Р^ 409,2; найдено т/ζ 410,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-б4): 7,74-7,70 (м, 2Н), 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 3Н), 7,36-7,18 (м, 7Н), 4,59 (с, 2Н), 4,49 (ушир.с, 2Н), 4,29 (с, 2Н).
Соединения примеров 71-75 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 70.
- 34 014495
Пример 71. 2,7-Дибензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин
Пример 72. 2,7-Дибензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-']пиримидин
Пример 73. 2,7-Дибензил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-']пиримидин
Пример 74. 7-Бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-']пиримидин
Пример 76. Гидрохлорид 7-бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-']пиримидина
К раствору гидрохлорида 2,7-дибензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4'| пиримидина в Е1ОН добавляют 10% Р'/С (1 экв.) и затем 1,4-циклогексадиен (5 экв.). Смесь нагревают при 85°С в течение 5 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 и обрабатывают смолой Ωο\\όχ 550А. Через 1 ч смолу удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Хроматография на 8ίΟ2 (2 М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12) дает указанное в заголовке соединение.
МС (Е8Ш точная вычисленная масса для С20Н18Е^ 319,15; найдено т/ζ 320,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОН-'4): 7,70-7,67 (м, 2Н), 7,36-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,48 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=6,1 Гц, 2Н).
Соединения примеров 77-81 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 76.
Пример 77. Гидрохлорид 2-бензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидина
МС (Е8Ш точная вычисленная масса для С21Н2^3 315,17; найдено т/ζ 316,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОН-'4): 7,55-7,54 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 4Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,48 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,12 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
- 35 014495
Пример 78. 2-Бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин
Пример 79. 2-Бензил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин
Пример 80. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С16Н18ЕЫ3 271,15; найдено т/ζ 272,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОН-й4): 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,51 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,37 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 81. 2-Изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин
Соединения примеров 82-85 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 58.
Пример 82. Гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С21Н20РЫ3 333,16; найдено т/ζ 334,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-й4): 7,70-7,68 (м, 2Н), 7,36-7,17 (м, 7Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,76 (ушир.с, 1Н), 3,11-3,01 (м, 4Н).
Пример 83. 2-Бензил-4-(4-фторфенил)-7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин
Пример 84. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для СУШЕХ 285,16; найдено т/ζ 286,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-й4): 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,49-4,37 (м, 1Н), 3,79 (ушир.с, 1Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 3,09-2,99 (м, 1Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 85. 2-Изопропил-7-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин
- 36 014495
Пример 86. Гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-ά] пиримидина
Стадия А. 4-(7-Бензил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)тиофен-2карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, стадии А-С.
Стадия В. 7-Бензил-2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4ά] пиримидин.
К раствору продукта со стадии А (0,230 г) в этиленгликоле добавляют гидразингидрат (0,1 мл). Смесь нагревают при 200°С в течение 1 ч, затем добавляют КОН (0,150 г) и продолжают нагревание в течение 6 ч. Смесь охлаждают, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕьО. Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая 0,210 г бледно-желтого твердого вещества. Хроматография на 81О2 (ЕЮАс/гексан) дает 0,146 г указанного в заголовке соединения.
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С22Н25Ы38 363,18; найдено т/ζ 364,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-άζΐ): 7,85-7,84 (м, 1Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,56-7,55 (м, 3Н), 7,37-7,36 (м, 1Н), 4,60 (ушир.с, 2Н), 4,44 (ушир.с, 2Н), 3,46-3,32 (м, 2Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 87. Гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά] пиримидина
Указанное в заголовке соединение получают согласно способам, описанным в примере 86. МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С31Н33Ы38 349,16; найдено т/ζ 350,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-άζΐ): 8,29-8,28 (м, 1Н), 7,72-7,69 (м, 4Н), 7,56-7,55 (м, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,89 (ушир.с, 1Н), 3,57-3,32 (м, 4Н), 1,40 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 88. Гидрохлорид 2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά] пиримидина
Раствор гидрохлорида 7-бензил-2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидина (0,133 г) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) обрабатывают 1-хлорэтилхлорформиатом (0,105 мл). Смесь нагревают при 95°С в течение 16 ч, концентрируют, растворяют в МеОН и нагревают при 50°С еще в течение 2 ч. Смесь концентрируют и подвергают хроматографии на 81О2 (2 М ЫН3 в МеОН/СН2С12).
МС (Е80: точная вычисленная масса для С13Н19Ы38 273,13; найдено т/ζ 274,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-ά.-ι): 7,81-7,80 (м, 1Н), 7,36-7,35 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,55 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 89. Гидрохлорид 2-изопропил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидина
Указанное в заголовке соединение получают согласно способам, описанным в примере 88.
МС (Е80: точная вычисленная масса для С13НГЫ38 259,11; найдено т/ζ 260,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-ά.-ι): 8,16-8,15 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,57 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,31-3,23 (м, 3Н), 1,39 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Соединения следующих примеров 90, 91 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 58.
- 37 014495
Пример 90. Гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-6] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для СиН2Х38 287,15; найдено т/ζ 288,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-64): 7,79 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4,65-4,54 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 3,41 (ушир.с, 1Н), 3,27 (ушир.с, 1Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 91. Гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для Ο15Η19,Ν38 273,13; найдено т/ζ 274,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-64): 8,27 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 4,82-4,71 (м, 1Н), 4,63-4,49 (м, 1Н), 3,95-3,81 (м, 1Н), 3,57-3,41 (м, 1Н), 3,34-3,32 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединения следующих примеров 92-99 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 70, с использованием этилового эфира 1-бензил-5-метил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты вместо гидрохлорида этилового эфира 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 92. 6-Бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,36] пиримидин
Пример 93. 6-Бензил-4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,36] пиримидин
Пример 94. 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 95. 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
- 38 014495
Пример 96. 6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,36] пиримидин
Пример
6] пиримидин
97.
Пример
6] пиримидин
98.
6-Бензил-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
6-Бензил-2-изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 99. 6-Бензил-4-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,36] пиримидин
Соединения следующих примеров 100-105 получают с использованием способов, аналогично описанным в примере 76.
Пример 100. Гидрохлорид 4-(4-фторофенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,36] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для Οι7Η20ΡΝ3 285,16; найдено т/ζ 286,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-64): 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 4,56-4,53 (м, 1Н), 4,32-4,29 (м, 1Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,45-3,38 (м, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н), 3,26-3,24 (м, 1Н), 1,55 (д, .1 7.2 Гц, 3Н), 1,37 (д, .1 6.6 Гц, 6Н).
Пример 101. Гидрохлорид 4-(3-хлор-4-фторофенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-6] пиримидина
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С17Н19С1Р^ 319,13; найдено т/ζ 320,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-64): 7,79-7,77 (м, 3Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 4,32-4,29 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 1,54 (д, .1 7.2 Гц, 3Н), 1,36 (д, .1 7.2 Гц, 6Н).
- 39 014495
Пример 102. Гидрохлорид 2-изопропил-8-метил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б] пиримидина
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С18Н23Щ3 281,19; найдено т/ζ 282,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-б4): 7,57-7,56 (м, 2Н), 7,45-7,44 (м, 2Н), 4,59-4,56 (м, 1Н), 4,35-4,33 (м, 1Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 103. 2-Изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Пример 104. 2-Изопропил-8-метил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б] пиримидин
Пример 105. 2-Изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Пример 106. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4б] пиримидина
Стадия А. 6-Бензил-2-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-ол.
К раствору гидрохлорида этилового эфира 1-бензил-4-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (патент США № 3312716; 0,568 г, 2,30 ммоль) в трет-ВиОН добавляют гидрохлорид изобутирамидина (0,282 г, 2,30 ммоль) и КО-трет-Ви (0,516 г, 4,6 ммоль). После нагревания в течение 6 ч при 100°С реакционную смесь охлаждают до к.т. концентрируют, разбавляют водой и промывают Е12О. Органический слой отбрасывают. Водный слой доводят до рН 7 и экстрагируют ЕьО. Затем органические слои сушат и концентрируют, получая 0,145 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Стадии В и С. Указанное в заголовке соединение получают согласно способам, описанным в примере 1, стадии В и С.
МС (Е8Ц: точная вычисленная масса для С22Н22Е^ 347,18; найдено т/ζ 348,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-б4): 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,61-7,60 (м, 2Н), 7,53-7,51 (м, 3Н), 7,34-7,32 (м, 2Н), 5,09 (ушир.с, 2Н), 4,71 (ушир.с, 4Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 107. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-7-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Стадия А. Этиловый эфир 4-этокси-2-оксоциклогекс-3-енкарбоновой кислоты.
К раствору ЬБА (192 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляют по каплям 3-этоксициклогекс-2енон (23 мл). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С добавляют этилцианоформиат (16 мл).
- 40 014495
Смесь перемешивают при -78°С в течение 4 ч, затем нагревают до к.т. и перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют, разбавляют водным раствором ΝΉ4Ο (300 мл) и выливают в воду. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием при отсасывании, промывают гексаном и затем водой, затем сушат и концентрируют, получая 17,1 г коричневого твердого вещества.
ТСХ (81О2, 33% ЕЮЛс/гексан): К==0,43.
Стадия В. Этиловый эфир 7-оксо-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты.
К раствору продукта со стадии А (25,4 г, полученные при повторных взаимодействиях) в толуоле (500 мл) добавляют этиленгликоль (8,5 мл) и п-ТкОН (1,9 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка. Затем смесь охлаждают и концентрируют. Хроматография на δίθ2 (0-15% ЕЮЛс/гексан) дает 7,76 г требуемого соединения.
ТСХ (8Ю2, 25% ЕЮЛс/гексан): К==0,42.
Стадия С. 2-Изопропил-7-(2-[1,3]диоксолан)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ол.
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, стадия А. МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С13Н18^О3 250,13; найдено т/ζ 251,3 [М+Н]+.
Стадия Ό. 2-Изопропил-7-(2-[1,3]диоксолан)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, стадия В. ТСХ (8Ю2, 25% ΕωΛ^Ε^): К==0,46.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С14Н17Е3^О58 382,08; найдено т/ζ 383,2 [М+Н]+.
Стадия Е. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-7-(2-[1,3]диоксолан)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин. Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, стадия С. ТСХ (8Ю2, 25% ΕωΛ^Ε^): К==0,40.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С19Н2!Е^О2 328,16; найдено т/ζ 329,3 [М+Н]+.
Стадия Е. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5,8-дигидро-6Н-хиназолин-7-он.
К раствору продукта со стадии Е (1,15 г) в ТГФ (70 мл) добавляют 1 М НС1 (6 мл). Смесь нагревают при 60°С в течение 10 ч, охлаждают до к.т. и выливают в 350 мл воды. Водную смесь подщелачивают до рН~9 1 М раствором №1ОН и экстрагируют СН2С12.
Органический слой сушат и концентрируют, получая 0,98 г требуемого соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для СгЦ-Е^О 284,13; найдено т/ζ 285,3 [М+Н]+.
Стадия О. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-7-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин.
К раствору продукта со стадии Е (0,128 г) в МеОН (4 мл) добавляют бромкрезоловый зеленый (0,003 г), пирролидин (0,06 мл) и NаΒН3СN (0,20 г). К полученной смеси добавляют 1 М раствор НС1 в МеОН до тех пор, пока не получат устойчивое изменение цвета до желтого. Через 30 мин смесь гасят 1 М раствором №1ОН и выливают в воду (50 мл). Смесь экстрагируют СН2С12, сушат и концентрируют. Хроматография на 81О2 (0-5% 2 М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12) дает 0,015 г требуемого соединения.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С21Н26Е^ 339,21; найдено т/ζ 340,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 3,76-3,68 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 3,28-3,14 (м, 2Н), 3,0-2,93 (м, 1Н), 2,88-2,70 (м, 4Н), 2,36-2,23 (м, 3Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 2Н).
Пример 108. Гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7ил] метиламина
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному в примере 107.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С!8Н22Е^ 299,18; найдено т/ζ 300,4 [М+Н] +.
Ή ЯМР (МеОН-ф): 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,35-3,26 (м, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,43-1,38 (м, 6Н).
- 41 014495
Пример 109. Гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6ил] метиламина
^ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно способам, описанным в примере 107, с использованием 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С18Н22ЕЫ3 299,18; найдено т/ζ 300,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОН-а4): 7,87-7,82 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 3,59-3,52 (м, 1Н), 3,41-3,24 (м, 4Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,54-2,47 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 1,45 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 110. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-ол
К раствору 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,8-дигидро-6Н-хиназолин-7-она (0,126 г) в ΕΐОН (3 мл) добавляют ЫаВН4 (0,053 г). Через 16 ч смесь обрабатывают 1 М раствором ЫаОН (5 мл) и водой (10 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат и концентрируют. Хроматография на 81О2 (10-35% ΕΐОΑс/гексан) дает 0,98 г указанного в заголовке соединения.
ТСХ (8Ю2, 50% ΕΐОΑс/гексан): К(=0,18.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для СгН19Р^О 286,15; найдено т/ζ 287,3 [М+Н]+.
Пример 111. 4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Указанное в заголовке соединение получают как второстепенный продукт при гидрировании 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,8-дигидро-6Н-хиназолин-7-она с 10% Ρά/С в присутствии пирролидина.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С1-Н19,ЕХ2 270,12; найдено т/ζ 271,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,71-2,67 (м, 2Н), 1,95-1,89 (м, 2Н), 1,77-1,72 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 112. (2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-илметил)диметиламин
Стадия А. 2-Бензил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-6-п-толилпиримидин.
К раствору Рй(РРй3)2С12 (0,285 г, 0,41 ммоль) и Ο’ιιΙ в ТГФ (50 мл) (0,148 г, 0,777 ммоль) добавляют Εΐ3Ν (1,5 мл, 11,0 ммоль), п-толуоилхлорид (1,3 мл, 10,0 ммоль) и тетрагидро-2-(2-пропинилокси)-2Нпиран (1,4 мл, 10,0 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч добавляют раствор гидрохлорида 2-фенилацетамидина (2,0 г, 11,7 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН (1:1, 10 мл) с последующим добавлением МеОН (5 мл) и №-ьСО3 (3,2 г, 30,0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают до к.т, разбавляют БьО и фильтруют через небольшой слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на 81О2 (10-45% ΕίОΑс/гексан) и получают 2,0 г (53%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13): 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 4Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 4,87 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,573,52 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 3Н).
Стадия В. (2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-ил)метанол.
К раствору продукта со стадии А (2,0 г, 5,3 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют п-Т§ОН-Н2О. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагируют РЮЛе (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая 1,53 г (99%) указанного в заголовке соединения.
- 42 014495
МС (Е81): точная вычисленная масса для С19Н18^О 290,14; найдено т/ζ 291,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 8,00-7,98 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 3Н), 7,32-7,28 (м, 4Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 4,74 (д, 1=4,8, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,62 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия С. (2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-илметил)диметиламин.
К раствору продукта со стадии В (0,102 г, 0,35 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют периодинан ДессМартина (0,228 г, 0,53 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляют насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагируют СН2С12 (2Ж). Объединенные органические слои сушат, концентрируют и фильтруют через небольшой слой 8Ю2 (25% ЕЮАс в гексане). Фильтрат концентрируют и получают 2-бензил-6-птолилпиримидин-4-карбальдегид (0,55 г, 54%). К раствору полученного альдегида в СН2С12 (3 мл) добавляют диметиламин (2 М раствор в ТГФ; 0,15 мл, 0,30 ммоль) и NаΒΗ(ΟΑс)3 (0,058 мг, 0,27 ммоль). Через 15 ч реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают 1н. раствором №ЮН. Водный слой экстрагируют СН2С12 (1Ж). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 8Ю2 (1-7% 2 М NΗ3 в МеОН/СН2С12) и получают 0,050 г (79%) указанного в заголовке соединения.
МС (Е81): точная вычисленная масса для С21Н2^3 317,19; найдено т/ζ 318,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,227,18 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,32 (с, 6Н).
Соединения примеров 113, 114 получают с использованием способов, аналогично описанных в примере 112, с соответствующими изменениями заместителей.
Пример 113. 2-Бензил-(4-метилпиперазин-1-илметил)-6-п-толилпиримидин
МС (Е81): точная вычисленная масса для С24Н2^4 372,23; найдено т/ζ 373,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,58-2,50 (м, 8Н), 2,42 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 114. [6-(4-Фторфенил)-2-изопропилпиримидин-4-илметил]метиламин трет-Бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты превращают в трет-бутиловый эфир [6-(4-фторфенил)-2-изопропилпиримидин-4-илметил]метилкарбаминовой кислоты с использованием способов, описанных в примере 112, стадия А. Из полученного эфира удаляют защитную группу согласно способам, описанным в примере 1, стадия Ό, и получают указанное в заголовке соединение.
МС (Е81): точная вычисленная масса для 259,15; найдено т/ζ 260,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,45 (с, 2Н), 8,31-8,28 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 4,35 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,26-3,18 (м, 1Н), 2,69 (т, 1=5,4 Гц, 3Н), 1,37 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 115. 2-(2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-ил)этиламин
Стадии А и В. 2-(2-Бензил-6-п-толилпиримидин-4-ил)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(3-бутинилокси)тетрагидро-2Н-пирана с использованием способов, описанных в примере 112, стадии А и В.
МС (Е81): точная вычисленная масса для С20Н20^О 304,16; найдено т/ζ 305,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,42-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 4Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,98 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия С. 4-(2-Азидоэтил)-2-бензил-6-п-толилпиримидин.
К раствору продукта со стадии В (0,150 г, 0,493 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при 0°С добавляют М§С1 (0,042 мл, 0,54 ммоль) и затем Βί3Ν (0,76 мл, 0,54 ммоль). Через 1 ч добавляют ЕЮАс и смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая 2-(2-бензил-6-п-толилпиримидин-4ил)этиловый эфир метансульфновой кислоты (0,185 г). К раствору полученного мезилата (0,120 г, 0,32 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют азид натрия (0,105 г, 1,6 ммоль). Колбу нагревают при 40°С в течение 10 ч, затем охлаждают до к.т, содержимое разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объеди
- 43 014495 ненные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на 81О2 (5-15% ЕЮАс/гексан) и получают 0,080 г (76%) указанного в заголовке соединения.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С20Н19^ 329,16; найдено т/ζ 330,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 4Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,76 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,02 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия Ό.
К раствору продукта со стадии С (0,066 г, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют РРй3 (0,059 г, 2,2 ммоль). Через 18 ч добавляют воду (0,10 мл) и смесь перемешивают в течение 48 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на МО2 (5-15% ЕЮАс/гексан) и получают 0,060 г (99%) указанно го в заголовке соединения.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С20Н2^3 303,17; найдено т/ζ 304,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,98-7,96 (м, 2Н), 7,45-7,44 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 4Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,13 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,91 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 116. [2-(4-Фторбензил)-4-п-толилпиримидин-5-илметил]диметиламин
Стадия А. Этиловый эфир 2-(4-фторбензил)-4-п-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-диметиламино-2-(4-метилбензоил)акриловой кислоты (Тейайебгоп, 2002, 58, 8581-8589; 0,567 г, 2,15 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляют гидрохлорид 2-(4-фторфенил) ацетамидина (0,405 г, 2,15 ммоль) и Е1^ (0,90 мл, 6,5 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на МО2 (5-20% Е1ОАс/гексан) и получают 0,560 г (74%) указанного в заголовке соединения.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С2!Н19Е^О2 350,14; найдено т/ζ 351,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 8,97 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,27-7,26 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. [2-(4-Фторбензил)-4-п-толилпиримидин-5-ил]метанол.
К раствору продукта со стадии А (0,606 г, 1,73 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляют О[ВАР-Н (1,5 М раствор в толуоле; 2,5 мл, 3,8 ммоль). Смеси дают возможность нагреваться до к.т. и перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют 20% водным раствором натрийкалийтартрата и экстрагируют Е1ОАс (2х). Объединенные органические слои сушат и концентрируют.
Полученный остаток очищают хроматографией на МО2 (40-60% Е1ОАс/гексан) и получают 0,330 г (62%) указанного в заголовке соединения.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С^Н^Е^О 308,13; найдено т/ζ 309,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 8,77 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0, 2Н), 4,38-7,35 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия С.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием способов, описанных в примере 112, стадия С.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С21Н22Е^ 335,18; найдено т/ζ 336,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,67 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,016,96 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н).
Пример 117. 4-(4-Фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
Н
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в предыдущих примерах.
МС (ЕМ): точная вычисленная масса для С1дН16Е^ 305,35; найдено т/ζ 306,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 8,48-8,46 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1=5,4, 8,7 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, 3Н), 7,21-7,17 (м, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,31 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,08 (т, 1=6,1 Гц, 2Н).
Соединения следующих примеров 118-163 можно получить согласно способам, описанным в пре дыдущих примерах.
- 44 014495
Пример 118. б]пиримидин
2-(3,3-Дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-
Пример 119. 4-(4-Фторфенил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 120.
б]пиримидин
4-(4-Фторфенил)-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-
Пример 121. 2-(1-Фтор-1-метилэтил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин р
Пример 122. 3-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.02,7]додека-2,4,6-триен
н
Пример 123. 7-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4,6,13-триазатрицикло[8.2.1.03,8]тридека-3,5,7-триен
Пример 124. 4-(4-Фторфенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
Пример 125. 4-(4-Фторфенил)-2-(тетрагидропиран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин
н
- 45 014495
Пример 126. 4-(4-Фторфенил)-2-(2-метоксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 127. 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-2-ил]пропан-2-ол
Пример 128. 4-(4-Фторфенил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 129. 2-Циклопент-3-енил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
н
Пример 130. 3-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин-2-ил]циклогексанол
Пример 131. 4-(4-Фторфенил)-2-пиперидин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 132.
6]пиримидин
4-(4-Фторфенил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 133. [4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин-2-ил] фенилметанол
- 46 014495
Пример 134. 4-(4-Фторфенил)-2-(фторфенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
н
Пример 135. 2-(Дифторфенилметил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 136. 4-(4-Фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 137. 4-(4-Фторфенил)-2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 138. 4-(4-Фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 139. 4-(4-Фторфенил)-2-о-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 140. 3-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-2-ил]бензонитрил
Пример 141. 4-(4-Фторфенил)-2-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά] пиримидин
- 47 014495
Пример 142. 4-(4-Фторфенил)-2-(1-метилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин
Пример 143. 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин-2-ил]-2-метилпропионовая кислота
Пример 144. 2-[4-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин-2-ил]пропионовая кислота
Пример 145. 2-(4-Фторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-5,6,1,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин ρ
н
Пример 146. ά] пиримидин
2-(4,4-Дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 147. 4-(4-Фторфенил)-2-фенетил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин
Пример 148. 4-Фуран-2-ил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин
н
Пример 149. 2-Изопропил-4-(5-метилфуран-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин
Н
- 48 014495
Пример 150. 4-Фуран-3-ил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
н
Пример 151. 4-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 152. 2-Изопропил-4-оксазол-2-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
н
Пример 153. 4-(4,5-Диметилоксазол-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 154. 2-Изопропил-4-тиазол-2-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 155. 2-Изопропил-4-(3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 156. 2-Изопропил-4-(2Н-пиразол-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 157. 2-Изопропил-4-(1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Н
Пример 158. 4-(4-Фторфенил)-2,6-диизопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
Пример 159. 6-Этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-6]пиримидин
- 49 014495
Пример 160. й]пиримидин
6-Циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 161. й]пиримидин
6-Циклобутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 162. й]пиримидин
6-Циклопентил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
Пример 163. 6-Бутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин
Пример 164. Альтернативное получение 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина.
Стадия А. 1-(3,4,5,6,3',6'-Гексагидро-2Н,2'Н-[1,4']бипиридинил-1'-ил)этанон.
В колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 1-ацетилпиперидин-4-он (100 г, 0,71 моль) и толуол (1 л). Добавляют пиперидин (63,4 г, 0,75 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,27 г, 1,4 ммоль, 0,2% моль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждают до к.т. и концентрируют, получая неочищенный продукт реакции, который используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия В. 1-[5'-(4-Фторбензоил)-3,4,5,6,3',6'-гексагидро-2Н,2'Н-[1,4']бипиридинил-1'-ил]этанон.
Раствор неочищенного 1-(3,4,5,6,3',6'-гексагидро-2Н,2'Н-[1,4']бипиридинил-1'-ил)этанона в СН2С12 (1,5 л) обрабатывают Εΐ3Ν (108 мл, 0,76 моль) и затем охлаждают до 0°С. Добавляют в течение 1 ч раствор 4-фторбензоилхлорида (107 г, 0,68 моль) в СН2С12 (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч, затем концентрируют и получают неочищенное вещество, которое используют непосредственно в следующей реакции.
ВЭЖХ: Вт=7,52 мин.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С19Н23Р^О2 330,17; найдено т/ζ 331,0 [М+Н]+.
Стадия С. 1-[4-(4-Фторфенил)-2-изопропил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-6-ил]этанон.
Раствор неочищенного 1-[5'-(4-фторбензоил)-3,4,5,6,3',6'-гексагидро-2Н,2'Н-[1,4']бипиридинил-1'ил]этанона в трет-амиловом спирте (1,5 л) обрабатывают Εΐ3Ν (108 мл, 0,76 моль) и гидрохлоридом 2метилпропанимидамида (82,6 г, 0,67 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждают до к.т. Смесь концентрируют, остаток разбавляют водой (2 л) и экстрагируют ΕίΟΛο (2х). Объединенные органические слои сушат (Мд§О4) и концентрируют, получая указанное в заголовке неочищенное соединение, которое используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: Вт=8,11 мин.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С18Н20Р^О 313,16; найдено т/ζ 314,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13; смесь ротамеров): 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 4,71 (с, 1,4Н), 4,56 (с, 0,6Н), 3,93 (т, 1=6,2, 0,6Н), 3,80 (т, 1=6,2, 1,4Н), 3,18 (септ, 1=6,8, 1Н), 3,07 (т, 1=6,2, 1,4Н), 3,02 (т, 1=6,2, 0,6Н), 2,15 (с, 2,1Н), 2,00 (с, 0,9Н), 1,34 (д, 1=6,8, 6Н).
- 50 014495
Стадия Ό.
Смесь неочищенного 1-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6ил]этанона и 10% водной НС1 кислоты (800 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до к.т. Водный раствор промывают ΕΐΟΑс (400 мл) и затем подщелачивают гранулами NаΟН (~120 г) до рН>12. Щелочной раствор экстрагируют СН2С12 (2х500 мл). Объединенные органические слои промывают 1н. раствором NаΟН (400 мл), сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют, получая неочищенный продукт реакции (100 г), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
ВЭЖХ Ят=6,89 мин.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С16Н18ГТС3 271,15; найдено т/ζ 271,9 [М+Н]+.
Пример 165. Соль цитрат 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидина.
Раствор неочищенного 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина (пример 164) в ΕΐΟН (1 л) обрабатывают лимонной кислотой (71 г, 0,37 моль). Раствор нагревают до 50°С до образования гомогенного раствора, затем охлаждают до к.т. и перемешивают в течение 16 ч. Смесь разбавляют Εΐ2Ο (750 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают холодным БЮН (са. 100 мл). Белое твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 55°С, получая не совсем белое твердое вещество (157,3 г, общий выход 50%).
ВЭЖХ И 6,86 мин.
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С16Н18ГТС3 271,15; найдено т/ζ 271,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ό2Ο): 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,60 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,20 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,11 (септ, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,77 (д, 1=15,4 Гц, 2Н), 2,65 (д, 1=15,4 Гц, 2Н), 1,23 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
13С ЯМР (Ό2Ο): 176,59, 172,69, 171,99, 162,59 (д, 1С-Г=11,6 Гц), 160,67, 159,41, 129,42, 128,53 (д, 1С-Г=Гц 8,8), 115,91, 113,89 (д, 1С-Г= Гц 22,4), 71,78, 41,61, 40,10, 38,77, 34,78, 25,33, 18,64.
Соединения примеров 166-167 получают с использованием способов, аналогично описанным в предыдущих примерах.
Пример 166. {2-[2-трет-Бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]этил}метиламин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С17Н22Г^ 287,18; найдено т/ζ 288,7 [М+Н]+.
Пример 167. {2-[2-трет-Бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]этил}диметиламин
МС (Ε8Ι): точная вычисленная масса для С18Н24Г^ 301,20; найдено т/ζ 302,7 [М+Н]+.
Методы анализов.
Фармакология ίη νίΐΓΟ.
Исходные растворы лекарственных средств (10 мМ) получают в ДМСО (конечная концентрация ДМСО в анализах не превышает 0,4%). Разведение лекарственных средств получают в буфере для анализа.
Сигмоидальные кривые ингибирования получают и подбирают методом нелинейного регрессионного анализа (ΌηρΙιΡαά Ρ^^8т).
Величины Κ1 вычисляют согласно уравнению Ченга и Пруссоффа (Вюсйет. Ρ1ι;·ιπη;κο1.. 1973, 22, 3099-3108) ^50/(1+(8)/^), где используют следующие величины: 5-НТ7 ([8]=1 нМ; Кй=0,42); 5-НТ2А ([8]=1 нМ; Ка=0,4 нМ); 5-НТ2В ([8]=4 нМ; Ка=3,5 нМ); 5-НТ2С ([8]=3 нМ; К4=3 нМ); 5-НТ6 ([8]=1,7 нМ; К=1,7 нМ).
Результаты, полученные для испытуемых соединений в анализах 1-4, приведены в табл. 1.
1. Аффинность в отношении сайтов связывания рецепторов 5-Нт7.
Аффинность соединений, описанных в данном изобретении, в отношении сайта связывания рецептора 5-Нт7 оценивают анализом конкурентного связывания с одним радиолигандом. Анализ осуществляют на мембранах, полученных из клеток НΕΚ-293, которые подвергнуты устойчивой трансфекции рецептором 5-НТ7А крысы (СВ: ΝΜ022938). Клетки соскребают с культуральных планшетов, суспендируют в трис-НС1, 50 мМ, рН 7,5 и собирают центрифугированием (1000 об/мин в течение 5 мин). Клеточные осадки гомогенизируют (Ρο^ίτοη, 15 с, позиция 5) в 50 мМ трис-НС1 (рН 7,5), 5 мМ ΕΌΤΑ. После центрифугирования (15000 об/мин в течение 25 мин) мембраны (135 мкг белка/мл) ресуспендируют в том же буфере и инкубируют в течение 60 мин при ΚΤ с 1 нМ [3Н]5-СТ в присутствии возрастающих концентраций испытуемых соединений. Неспецифическое связывание определяют в присутствии
- 51 014495 мкМ 5-НТ. Инкубацию прекращают быстрым фильтрованием с использованием харвестера клеток (Раскагб). Радиоактивность подсчитывают на счетчике Τορί,'οιιηΙ-ΝΧΤ (Раскагб). Эксперименты проводят при трехкратном повторении.
2. Аффинность в отношении сайтов связывания рецепторов 5-НТ2А.
Аффинность соединений в отношении сайта связывания крысиного рецептора 5-НТ2А оценивают анализом конкурентного связывания с радиолигандом с использованием в качестве радиолиганда [3Н]-кетансерина. Анализ осуществляют на мембранах из коры головного мозга крысы (81ю11е А. е! а1., Р5ус1юр11а^тасο1οβу. 1996, 124, 57-73). Ткань головного мозга (кора головного мозга крысы) гомогенизируют в 20 объемах буфера трис-НС1 (50 мМ, рН 7,4) на массу влажной ткани. Всю мембранную фракцию собирают центрифугированием и промывают в последующих циклах центрифугирования (25 мин при 25000 д при 4°С). Мембраны ресуспендируют в буфере трис-НС1 (50 мМ, рН 7,4), содержащем 1 нМ [3Н]-кетансерина. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ рисперидона. Инкубацию прекращают быстрым фильтрованием через фильтры Ак-Шпаи СЕ/В, предварительно замоченные в 0,1% растворе полиэтиленимина, и одной стадией промывки 1 мл охлажденного на льду буфера трисНС1, рН 7,4.
3. Аффинность в отношении сайтов связывания рецепторов 5-НТ2.
Связывание рецепторов осуществляют с использованием рекомбинантных рецепторов 5-НТ2А человека (СВ: Χ57830), 5-НТ2В (СВ: Ζ36748) и 5-НТ2С (СВ: М81778). Аффинность соединений в отношении 3 различных подтипов рецепторов 5-НТ2 человека оценивают анализом конкурентного связывания с радиолигандом с использованием [3Н]-кетансерина (15-НТ2А) или [3Н]-мезулергина (15-НТ2В и 15-НТ2С). Анализ осуществляют на мембранах, полученных из М[Н3Т3, устойчиво трансфицированных 15-НТ2А, или СНО, устойчиво трансфицированных 15-НТ2В и 15-НТ2С.
4. Аффинность в отношении сайтов связывания рецепторов 5-НТ6.
Связывание рецепторов осуществляют с использованием рекомбинантного рецептора 5-НТ6 человека (СВ: ВС0794995). Аффинность соединений в отношении рецептора 5-НТ6 человека оценивают анализом конкурентного связывания с радиолигандом с использованием [3Н]-Ь8Э. Анализ осуществляют на мембранах, полученных из НЕК-293, устойчиво трансфицированных 15-НТ6. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 1 мкМ клозапина.
- 52 014495
Таблица 1
Аффинность связывания (нМ)
Пр. Κΐ 5-НТ7 Κΐ 5-НТ2д Κΐ 5-НТ2е Κΐ 5-НТ2С Κΐ 5-НТб
1 540 4 70 90 ΝΤ
2 >10000 20 5000 510 ΝΤ
3 >10000 11 2250 1020 >10000
4 >10000 20 250 200 ΝΤ
5 >10000 13 350 250 ΝΤ
6 >10000 50 200 300 ΝΤ
7 >10000 25 900 900 ΝΤ
8 1000 20 1000 32 0 200
9 5000 1350 >10000 7500 ΝΤ
10 >10000 200 >10000 5000 ΝΤ
11 >10000 100 >10000 2000 ΝΤ
12 >10000 300 >10000 5000 ΝΤ
13 >10000 12,5 2200 1000 ΝΤ
14 >10000 30 4000 4000 ΝΤ
15 >10000 1000 >10000 >10000 ΝΤ
16 >10000 2000 >10000 >10000 ΝΤ
17 >10000 4 250 70 ΝΤ
18 525 10 80 60 330
19 >10000 100 140 200 ΝΤ
20 >10000 700 1200 >10000 ΝΤ
21 >10000 25 1185 1170 >10000
22 >10000 32 500 1300 ΝΤ
23 >10000 500 >10000 >10000 ΝΤ
24 >10000 240 >10000 >10000 ΝΤ
25 >10000 300 >10000 >10000 ΝΤ
26 >10000 300 >10000 >10000 ΝΤ
27 >10000 60 >10000 >10000 ΝΤ
28 >10000 100 400 3000 ΝΤ
29 >10000 240 1600 2000 >10000
30 >10000 800 1000 2500 ΝΤ
31 >10000 70 2000 >10000 ΝΤ
32 >10000 2000 >10000 >10000 ΝΤ
33 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
ии и и ч и и х у и и
35 500 70 400 2000 ΝΤ
36 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
37 >10000 40 400 1000 ΝΤ
38 >10000 40 50 800 ΝΤ
39 >10000 150 >10000 >10000 ΝΤ
40 >10000 500 >10000 >10000 ΝΤ
41 >10000 2000 5000 5000 ΝΤ
42 >10000 120 >10000 >10000 ΝΤ
43 >10000 200 >10000 >10000 ΝΤ
44 >10000 400 500 1000 ΝΤ
45 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
46 120 14 30 200 100
47 30 2, 5 1 22 12
48 40 20 3 100 24
49 300 50 25 400 200
50 240 3,7 20 80 260
51 >10000 470 140 9000 ΝΤ
52 >10000 725 1150 9000 ΝΤ
53 >10000 1000 >10000 >10000 ΝΤ
54 5000 0,55 30 20 30
55 35 0,42 2,5 16 8,5
56 180 0,80 22 38 30
57 550 0,70 40 50 80
58 >10000 2 40 30 100
59 100 1,5 7,8 29 20
- 53 014495
60 400 6 10 60 60
61 250 1,9 15 35 20
62 5275 0,75 21 21 27
63 >10000 1,5 52 46 60
64 >10000 10 1300 70 1300
65 >10000 20 300 570 >10000
66 300 8 30 145 ΝΤ
67 5400 56 80 495 ΝΤ
68 >10000 80 660 7100 ΝΤ
69 >10000 140 >10000 650 7100
70 >10000 117 >10000 3733 250
71 >10000 1027 4333 3583 300
72 >10000 130 >10000 >10000 ΝΤ
73 >10000 140 >10000 >10000 ΝΤ
74 >10000 47 1900 >10000 ΝΤ
75 5000 70 3000 >10000 ΝΤ
76 150 9 315 75 300
77 22 15 200 130 400
78 400 25 900 380 ΝΤ
79 300 115 435 900 ΝΤ
80 >10000 11 158 940 2800
81 >10000 25 450 6000 ΝΤ
82 >10000 2 500 20 230
83 >10000 30 1000 300 230
84 >10000 14 400 5000 ΝΤ
υ и ζ. х -ΐ_·υ и χ' ινννυ 14 ±
86 9000 100 4100 >10000 ΝΤ
87 >10000 600 2000 >10000 ΝΤ
88 550 13 60 185 ΝΤ
89 >10000 25 40 1400 ΝΤ
90 2300 17 130 1000 ΝΤ
91 >10000 75 200 9000 ΝΤ
92 >10000 300 >10000 >10000 ΝΤ
93 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
94 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
95 >10000 2000 >10000 >10000 ΝΤ
96 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
97 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
98 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
99 >10000 >10000 >10000 >10000 ΝΤ
100 >10000 14 900 300 ΝΤ
101 >10000 400 >10000 >10000 ΝΤ
102 >10000 20 150 230 370
103 >10000 40 1000 1000 ΝΤ
104 >10000 700 500 3000 ΝΤ
105 >10000 40 100 400 ΝΤ
106 >10000 90 6300 >10000 ΝΤ
107 >10000 12 275 500 4000
108 >10000 18 42 1000 ΝΤ
109 >10000 400 >10000 >10000 >10000
110 >10000 220 1200 4000 ΝΤ
111 >10000 300 3500 >10000 ΝΤ
112 >10000 130 >10000 >10000 ΝΤ
113 >10000 650 >10000 >10000 ΝΤ
114 >10000 35 300 1000 ΝΤ
115 5000 1000 5000 >10000 ΝΤ
116 >10000 2000 >10000 >10000 ΝΤ
117 >10000 50 1000 4000 ΝΤ
166 ΝΤ 11 18 170 ΝΤ
167 450 7 14 200 ΝΤ
ΝΊ=ιΐϋ испытывались.
- 54 014495
5. Функциональный анализ ίη νίίΐΌ в отношении рецептора 5-НТ2 (внутриклеточный кальций).
Функциональные свойства ίη νίίτο указанных соединений в отношении различных подтипов рецептора 5-НТ2 определяют с использованием планшет-ридера флуорометрических изображений (ЕЫРВ) на основании анализа кальция, как описано ранее (Ройег В.Н. е1 а1., Вг. ί. РНагшасоЕ 1999, 128, 13-20; 1егтаг1 ЕС. е1 а1., Еиг. ί. РЕагтасо1., 2001, 414, 23-30). Рецепторы 5-НТ2 связаны с семейством Сс.| Сбелков и с последующей активацией фосфолипазы С, индукцией фосфоинозитидного метаболизма и с возрастанием концентрации внутриклеточного кальция. Для экспериментов ЕЫРВ используют такие же клеточные линии, как описано в предыдущем разделе (рецепторное связывание). Результаты, полученные для испытуемых соединений, приведены в табл. 2.
Таблица 2
Пр. рКь 5-НТга. рКь 5-НТгв рКь 5-НТ2с
13 7,1 5 ΝΤ
17 8,1 5,4 ΝΤ
18 7,6 6,7 ΝΤ
21 7,5 5 5
50 8,3 8,3 ΝΤ
57 8,2 6,9 ΝΤ
62 8,8 7,3 ΝΤ
63 7,8 6,3 ΝΤ
64 7,1 5 ΝΤ
69 6 5 ΝΤ
76 7 5 ΝΤ
79 7,1 5 ΝΤ
82 8,1 5,4 ΝΤ
100 7 5 ΝΤ
ЫТ=не испытывались

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или (II)
    СУС-(АЬК)ц
    СУС-(АЬК)Я где т равен 1, 2 или 3;
    η равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют т и п, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    где в формуле (II) η=2;
    Ва и Вь представляют собой, независимо, -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ва и Вь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ва и Вь, необязательно и независимо, замещен -С1-4 алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >ΝΚ?, >СНМВВа, >СНОН или -СН2-, где
    В1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ве;
    Ве выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС!-4алкила, -ОСЕ3, -Ы(ВГ)В6 (где Вг и Вд представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или Вг и Вд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О)Ы(ВГ)В6, -Ы(ВЬ)С(О)ВЬ, -Ы(Вь)8О2С1-7алкила (где В11 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два В11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое
    4-6-членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -8О2Ы(ВГ)В6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -СЫ, -СООН и -СООС1-4алкила;
    Вс и В11 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкнла, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С^алкилС^циклоалкила и -С3-7ЦиклоалкнлС1-7алкнла, или Вс и В1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Вс и В1 необязательно и независимо замещен Ве;
    - 55 014495
    К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-Залкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г равен 0 или равен целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    а) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЯН-, -(СН2)1-2КН(СН2)-, -(СН2)2-3ЩС1-4алкил)- или -(СЩЬ^Ж^алкилХСШ)-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СР3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСР3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ν(Ει)Βμ (где К·* и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), -СОЫ(К-’)Кк, -Ы(К-’)С(О)Кк, -Ы(К-’)8О2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Ы(К-’)Кк, -8СР3, -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    Ι) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или >Ы(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
    с) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
    б) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
    Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СР3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСР3, -Ы(Кр)Кк (где Кр и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СОЩКр)Кк, -М(К‘)С(О)К‘, -Ы(К‘)8О2С1-6алкила (где К представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С!-6алкила, ХО^К^К8, -8СР3, -ΟΝ, -ИО2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС1-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЯН-, -(СН2)1-2ХН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2ЩС1-4алкил)(СН2)-;
    Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СР3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСР3, -Ν(Ρν)Ρ (где К’' и К представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или К¥ и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый К¥ и К, необязательно и независимо, замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СОЫ(К¥)К, -И(Кх)С(О)Кх, -Ы(Кх)8О2С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкнл)2, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Ы(КХ)К, -8СР3,
    -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -СЫ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >№Н или ^(С^алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, >№Н и >N(С1-4алкнла), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды;
    при условии, что в формуле (I):
    (a) когда АЬК представляет собой метилен, этилен, пропилен или изопропилен, СУС представляет собой -Н, Аг представляет собой фенил или монозамещенный фенил, т=2, п=1 и А представляет собой >ΝΚ1, тогда К1 не является -С1-4алкилом или бензилом;
    (b) когда ц=0, СУС представляет собой фенил, Аг представляет собой фенил или 3-хлорфенил, т=2 и п=1, тогда А не является незамещенным -СН2-;
    (c) когда д=0, СУС представляет собой 2-пиридил, Аг представляет собой 2-пиридил, т=2 и п=1,
    - 56 014495 тогда А не является незамещенным -СН2-; и где указанное соединение не является
    - 57 014495
    7-бензил-2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-6]пиримидином,
  2. 2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-6]пиримидином или
    4-(2-метил-4-нитрофенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидином.
    2. Соединение по п.1, где т=1 и п=1.
  3. 3. Соединение по п.1, где т=1 и п=2.
  4. 4. Соединение по п.1, где т=2 и п=1.
  5. 5. Соединение по п.1, где т=2 и п=2.
  6. 6. Соединение по п.1, где т=1 и п=3.
  7. 7. Соединение по п.1, где т=3 и п=1.
  8. 8. Соединение по п.1, где ц=1.
  9. 9. Соединение по п.1, где -Ν(Β3)Β5 представляет собой амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, циклопропиламино, циклопентиламино, пиперидинил, пирролидинил, мофролинил, тиомофролинил или пиперазинил.
  10. 10. Соединение по п.1, где -К(Ва)ВЬ представляет собой амино, метиламино, диметиламино или Ν-метилпиперазинил.
  11. 11. Соединение по п.1, где А представляет собой >ΝΚ1.
  12. 12. Соединение по п.1, где В1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила, бутила, гексила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и бензила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Ве.
  13. 13. Соединение по п.1, где В1, необязательно замещенный Ве, выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила и бензила.
  14. 14. Соединение по п.1, где В1 представляет собой водород или метил.
  15. 15. Соединение по п.1, где В3, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, метилена, аллила и бензила.
  16. 16. Соединение по п.1, где два заместителя В3, взятые вместе, образуют этилен.
  17. 17. Соединение по п.1, где В3 представляет собой метил.
  18. 18. Соединение по п.1, где г равен 0, 1 или 2.
  19. 19. Соединение по п.1, где Аг, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из:
    a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-,
    7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила,
    1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила;
    b) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила,
    1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила,
    - 58 014495 пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила;
    с) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила и
    ά) бифенила и 4-тетразолилфенила.
  20. 20. Соединение по п.1, где Аг, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила.
  21. 21. Соединение по п.1, где Аг выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метоксифенила,
    3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-этилфенила,
    2- хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-бромфенила,
    3- бромфенила, 4-бромфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила,
    3- трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-цианофенила, 4-цианофенила, 3-ацетилфенила,
    4- ацетилфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила,
    2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-нитрофенила,
    3- фтор-4-хлорфенила, бензо[1,3]диоксол-4- или -5-ила,
    4- гидрокси-2-метилфенила, 4-гидрокси-3-фторфенила, 3,4-дигидроксифенила, 4-диметиламинофенила,
    4- карбамоилфенила, 4-фтор-3-метилфенила, 2-феноксифенила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, 5-метилфуран-
    2-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-3-ила,
    5- метилтиофен-3-ила, оксазол-2-ила, 4,5-диметилоксазол-2-ила, тиазол-2-ила, 3Н-[1,2,3]триазол-4-ила,
    2Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 4-пиридила, 5-фторпиридин-2-ила, 4'-хлорбифенила и
    4-тетразолилфенила.
  22. 22. Соединение по п.1, где АЬК, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, втор-бутилена, трет-бутилена, пентилена, 1-этилпропилена,
    2-этилпропилена, 2-этилбутилена, изопропилена, бут-3-енилена, изобутилена, 3-метилбутилена, аллилена, проп-2-инилена, циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклогексилена и циклогептиле
    2,3 -дифторфенила, 2,3 -дихлорфенила,
    4-нитрофенила, 3 -хлор-4-фторфенила,
    3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, на.
  23. 23. Соединение по п.1, где АЬК выбирают из группы, состоящей из метилена, гидроксиметилена, фторметилена, дифторметилена, трифторметилметилена, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтилена, метоксикарбонилметила, метилкарбамоилметила, этилена, 2-диметиламиноэтилена, 2-цианоэтилена,
    2-метоксиэтилена, 1-карбоксиэтилена, пропилена, 3-метоксикарбонилпропилена, 3-карбоксипропилена, изопропилена, 1-фтор-1-метилэтилена, 1-гидрокси-1-метилэтилена, 1-карбокси-1-метилэтилена, 1-этилпропилена, 2-этилпропилена, бутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, изобутилена, 4-гидроксибутилена, 4-метоксикарбонилбутилена, 4-карбоксибутилена, 2-этилбутилена, 3-метилбутилена, проп-2-инилена, бут-3-енилена, пентилена, 5-гидроксипентилена, циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклопентенилена, 3,3-дифторциклопентилена, 3-гидроксициклогексилена, 4-фторциклогексилена, 4,4-дифторциклогексилена и 1-метилциклопропилена.
  24. 24. Соединение по п.1, где СУС, необязательно замещенный, представляет собой водород или представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
    ί) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила,
    1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-, -5-, -6- или -7-ила;
    ίί) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила,
    1.2.3- триазолила, 1,2,4-триазолила;
    ϊϊΐ) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила и ίν) пирролинила, пирролидинила, пиразолинила, пиперидинила, гомопиперидинила, азепанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинонила.
  25. 25. Соединение по п.1, где СУС, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из водорода, фенила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, пиридинила, пиперидин-1-, -2-, -3- или -4-ила, 2-пирролин-2-, -3-, -4- или -5-ила, 3-пирролин-2- или -3-ила, 2-пиразолин-3-, -4- или -5-ила, тетрагидрофуран-3-ила, морфолин-2-, -3- или -4-ила, тиоморфолин-2-, -3- или -4-ила, пиперазин-
    1- , -2-, -3- или -4-ила, пирролидин-1-, -2- или -3-ила и гомопиперидинила.
  26. 26. Соединение по п.1, где СУС, необязательно замещенный, выбирают из группы, состоящей из водорода, фенила, пиридила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тетрагидропиранила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила и пиперидинила.
  27. 27. Соединение по п.1, где СУС выбирают из группы, состоящей из водорода, фенила,
    2- метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила,
    4-этилфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила,
    4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 2-цианофенила, 3-цианофенила, 4-цианофенила, 3-ацетилфенила, 4-ацетилфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила,
    2.3- дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила,
    2,6-дихлорфенила, 2,6-диметилфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 3,4,5-триметоксифенила, 4-фтор-3-метилфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-метил-3-фторфенила, 3,4-диметил
    - 59 014495 фенила, 4-метокси-3-фторфенила, 4-метокси-2-метилфенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 4-карбометоксифенила, 3-метансульфониламинофенила, 4-метансульфониламинофенила, 3-диметансульфониламинофенила, 4-диметансульфониламинофенила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-хлортиофен-2ила, бензо[1,3]диоксол-4- или -5-ила, тетрагидрофуран-3-ила, тетрагидропиран-2-, -3- или -4-ила, фуран2-ила, фуран-3-ила, 5-карбоксиэтилфуран-2-ила, пиперидинила, 3,4-бис-бензилоксифенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-гидрокси-2-метилфенила, 4-гидрокси-3-фторфенила,
    3,4-дигидроксифенила, 1-пиперидинила, 4-пиперидинила и 1-метил-4-пиперидинила.
  28. 28. Соединение, выбранное из группы, включающей 2-трет-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; гидрохлорид 2-втор-бутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидина;
    гидрохлорид 2-циклобутил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; 2-циклобутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-бензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-бензил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-бензил-4-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин;
    2-бензил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 4-[2-(4-фторбензил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил]бензонитрил; 4-[2-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил]бензонитрил; 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-циклопентил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-циклопентил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 4-(2-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил)бензонитрил;
    гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    гидрохлорид 4-(3,4-дихлорфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; гидрохлорид 4-(3,4-дифторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; 4-(3-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 4-(2-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 4-(2,4-дифторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-изопропил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин; 4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изопропил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изопропил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изопропил-4-(2-феноксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изобутил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изобутил-4-тиофен-2-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изобутил-4-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин; 4-(4-фторфенил)-2-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-изобутил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин; 4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 4-(2-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-ил)бензонитрил; 2-изобутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин;
    гидрохлорид 2-втор-бутил-4-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; 2-втор-бутил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-втор-бутил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-втор-бутил-4-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидин; 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 2-циклопентил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-циклопентил-4-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 4-(2-циклопентил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-а]азепин-4-ил)бензонитрил;
    гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепина; 4-(4-хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-метил-4-фенил-6,7,8,9 -тетрагидро -5Н-пиримидо [4,5-ά] азепин; 4-(3-хлорфенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    - 60 014495
    2-бензил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагицро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-бензил-4-(4-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 2-циклопентил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 2-циклопентил-4-(4-метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-бензил-7-метил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин;
    2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; 2-(4-фторбензил)-4-(4-фторфенил)-7-метил-9-метилен-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин; гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепина; гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепина; гидрохлорид 2-изопропил-4-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепина;
    2-изопропил-4-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепин;
    2-изопропил-4-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-с]азепин;
    гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо-1,3,6-триазабензоциклогептена;
    гидрохлорид 2,7-дибензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина;
    2.7- дибензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин;
    2.7- дибензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин;
    2.7- дибензил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин; 7-бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин; 7-бензил-2-изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин;
    гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; гидрохлорид 2-бензил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; 2-бензил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин;
    2-бензил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин;
    гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; 2-изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин;
    гидрохлорид 2-бензил-4-(4-фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; 2-бензил-4-(4-фторфенил)-7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина;
    гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; 2-изопропил-7-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин;
    гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; гидрохлорид 7-бензил-2-изопропил-4-тиофен-3 -ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-ά] пиримидина; гидрохлорид 2-изопропил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; гидрохлорид 2-изопропил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина;
    гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина; гидрохлорид 2-изопропил-7-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидина;
    6-бензил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 6-бензил-4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 6-бензил-2-изопропил-8-метил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    6-бензил-2-изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 6-бензил-2-изопропил-8-метил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 6-бензил-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 6-бензил-2-изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    6-бензил-4-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; гидрохлорид 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-изопропил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина; гидрохлорид 2-изопропил-8-метил-4-п-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидина;
    2-изопропил-8-метил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; 2-изопропил-8-метил-4-(4-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин;
    2-изопропил-8-метил-4-тиофен-3-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин; гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидина;
    4-(4-фторфенил)-2-изопропил-7-пирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин;
    гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-ил]метиламина; гидрохлорид [4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-ил]метиламина; 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-ол;
    4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин; (2-бензил-6-п-толилпиримидин-4-илметил)диметиламин; 2-бензил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-6-п-толилпиримидин; [6-(4-фторфенил)-2-изопропилпиримидин-4-илметил]метиламин;
    2-(2-бензил-6-п-толилпиримидин-4-ил)этиламин;
    - 61 014495 [2-(4-фторбензил)-4-п-толилпиримидин-5-илметил]диметиламин;
    4-(4-фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-(3,3-дифторциклопентил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2- (1-фтор-1-метилэтил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б] пиримидин;
    3- (4-фторфенил)-5-изопропил-4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.02,7]додека-2,4,6-триен;
    7-(4-фторфенил)-5-изопропил-4,6,13-триазатрицикло[8.2.1.03,8]тридека-3,5,7-триен;
    4- (4-фторфенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(тетрагидропиран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин; 4-(4-фторфенил)-2-(2-метоксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-[4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]пропан-2-ол;
    4-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2- циклопент-3-енил-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    3- [4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]циклогексанол;
    4- (4-фторфенил)-2-пиперидин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин; [4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]фенилметанол;
    4-(4-фторфенил)-2-(фторфенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2- (дифторфенилметил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин; 4-(4-фторфенил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-о-толил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    3- [4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]бензонитрил;
    4- (4-фторфенил)-2-(2,2,2-1рифтор-1-трифторметилэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-(1-метилциклопропил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-[4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]-2-метилпропионовую кислоту; 2-[4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил]пропионовую кислоту;
    2-(4-фторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин; 2-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2-фенетил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-фуран-2-ил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-(5-метилфуран-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-фуран-3-ил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-оксазол-2-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-тиазол-2-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-(3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-(2Н-пиразол-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    2-изопропил-4-(1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    6-этил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    6-циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    6-циклобутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    6-циклопентил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
    6-бутил-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин и цитратную соль 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидина.
  29. 29. Соединение по п.1, где указанная фармацевтически приемлемая соль является эффективной аминоаддитивной солью.
  30. 30. Соединение по п.1, где указанную фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из гидробромида, гидрохлорида, сульфата, бисульфата, нитрата, ацетата, оксалата, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бората, бензоата, лактата, фосфата, тозилата, цитрата, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, нафтилата, мезилата, глюкогептоната, лактиобионата и лаурилсульфоната.
    - 62 014495
  31. 31. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (II)
    СУС-(А1К)П СУС-САЬК), «лД !г (О () (В3)ГДД-/)П
    где т равен 1, 2 или 3;
    η равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и η, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    где в формуле (II) η=2;
    Ка и КЬ представляют собой независимо -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и КЬ, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >Νβ’, хСННК/В'', >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
    Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-4алкила, -ОСЕ3, -Ν(Ρ')Ρ8 (где Кг и К8 представляют собой, независимо, -Н или -С1-4алкил, или Кг и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -ССО^Ш^К8, -Ы(КЬ)С(О)КЬ, -Н(Кь)8О2С1_7алкила (где К1 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два К1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -8О2Ы(Кг)Кд, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-4алкила;
    Кс и К' независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и К', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Кс и К', необязательно и независимо, замещен Ке;
    К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или равен целому числу, меньше или равному ш+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3МН-, -(СН2)1-2МН(СН2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкил)- или
    -(СШЬ^ЖС^алкилХСШ)-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ы(К^)Кк (где К и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), -СОМКНИ1; -Ы(К’)С(О)Кк, -Ы(К-’)8О2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Н(К’)Кк, -8СЕ3, -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или >N(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
    ') фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
    Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -Н(КР)К8 (где Кр и К8 представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -^^^)^, -Н(К!)С(О)К!, -Ы(К!)8О2С1-6алкила (где представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С1-6алкила, ^О^К^К8, -8СЕ3, -ΟΝ, -ЫО2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС1-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3МН-, -(СН2)1-2МН(СН2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкил)- или
    - 63 014495
    -(СН2)1-2ЖС1-4алкил)(СН2)-;
    Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ν(Κν)Κ (где Κν и К представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или Κν и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый К и К необязательно и независимо замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СО^КДК, -Ы(КХ)С(О)КХ, -Ы(Кх)8О2С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкил)2, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О^(КДК, -8СЕ3,
    -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или >^С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, >ΝΉ и >^С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов;
    при условии, что в формуле (I):
    (a) когда АЬК представляет собой метилен, этилен, пропилен или изопропилен, СУС представляет собой -Н, Аг представляет собой фенил или монозамещенный фенил, т=2, п=1 и А представляет собой >ΝΓ1, тогда К1 не является -С1-4алкилом или бензилом;
    (b) когда ц=0, СУС представляет собой фенил, Аг представляет собой фенил или 3-хлорфенил, т=2 и п=1, тогда А не является незамещенным -СН2-; и (c) когда ц=0, СУС представляет собой 2-пиридил, Аг представляет собой 2-пиридил, т=2 и п=1, тогда А не является незамещенным -СН2-.
  32. 32. Способ лечения или предупреждения у млекопитающих расстройства ЦНС, выбранного из группы, состоящей из расстройств сна, депрессии/тревоги, расстройства генерализованной тревоги, шизофрении, биполярных расстройств, психотических расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств настроения, посттравматического стресса и других связанных со стрессом расстройств, мигрени, боли, расстройств, связанных с приемом пищи, ожирения, половой дисфункции, метаболических нарушений, гормонального дисбаланса, алкоголизма, расстройств привыкания, тошноты, воспаления, центрально опосредованной гипертензии, расстройств чередования сон/бодрствование, расстройств нормального циркадного ритма и нарушений циркадного ритма, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от указанного расстройства, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (II) где т равен 1, 2 или 3;
    п равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и п, т+п больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    Ка и КЬ представляют собой независимо -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и КЬ, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >ΝΓ1, >СНМКсК0, >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
    Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-4алкила, -ОСЕ3, -Ν(Ε')Εμ (где Кг и Кд представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или Кг и Кд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О)^КГ)К6, -Ы(КЬ)С(О)КЬ,
    - 64 014495
    -КЩ^ЗОгС^алкила (где В11 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два В11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -8О2К(ВГ)В6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -СК, -СООН и -СООС1-4алкила;
    Вс и В6 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1--алкила. -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Вс и В6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Вс и В6 необязательно и независимо замещен Ве;
    В3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя В3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного В1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС!-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЯН-, -(СН2)1-2КН(СН2)-, -(СН2)2-3К(С!-4алкил)- или -(СН2)172К(С1-4алкил)(СН2)-;
    В1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ν(Κ·')Ρμ (где В·’ и Вк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), -СОК(В-’)Вк, -К(В-’)С(О)Вк, -К(В-’)8О2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2К(В-’)Вк, -8СЕ3, -С(О)С1-6алкила, -КО2, -СК, -СООН и -СООС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >КН или >К(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной В1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной В1; и
    6) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена В1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Вт;
    Вт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -Ы(ВР)В8 (где Вр и В8 представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СО^В^В8, -Н(В‘)С(О)В‘, -Ы(В‘)8О2С1-6алкила (где В1 представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С1-6алкила, -ЗО^В^В8, -8Се3, -ΟΝ, -ΝΘ2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС!-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ви, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЯН-, -(СН^^ЯЩСНД-, -(СНДм^С^алкил)- или -(^)1-2^^^^)(¾)^
    Ви выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ν(Ρν)Ρ (где В¥ и В представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или В¥ и В, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый В¥ и В необязательно и независимо замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СОМ(В¥)В, -Ы(ВХ)С(О)ВХ, -Ы(Вх)8О2С1-6алкила (где Вх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Вх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -^ЗО^^алкил)^ -8(О)0-2С1-6алкила, -ЗО^ВДВ, -8СЕ3,
    -С(О)С1-6алкила, -ΝΘ2, -СЫ, -СООН и -СООС!-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >НН или Ж(С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ви;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ви; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, ЖН и Ж(С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ви, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей,
    - 65 014495 сложных эфиров и амидов.
  33. 33. Способ по п.32, где расстройство ЦНС выбирают из группы, состоящей из депрессии/тревоги, расстройств сна и нарушений циркадного ритма.
  34. 34. Способ лечения или предупреждения у млекопитающих заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гипотензии, расстройств периферических сосудов, сердечно-сосудистого шока, почечных расстройств, расстройств двигательной функции желудка, диареи, синдрома раздраженного кишечника, расстройств раздраженного кишечника, ишемии, септического шока, недержания мочи и других расстройств, связанных с желудочно-кишечной и сосудистой системами, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от указанного заболевания или состояния, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) или (ΙΙ) где т равен 1, 2 или 3;
    η равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и η, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    Ка и КЬ представляют собой независимо -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и КЬ, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >ΝΚ.\ >СНМК.сКй, >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
    Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-4алкила, -ОСЕ3, -Ы(КГ)К6 (где Кг и Кд представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или Кг и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О)МК.')Кл -Ы(КЬ)С(О)КЬ, ^(К^ЗОгС^алкила (где К11 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два К11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -3(О)0-2С1-4алкила, -8О^(КГ)К6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-4алкила;
    Кс и Кй независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и Кй, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Кс и Кй необязательно и независимо замещен Ке;
    К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или равен целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3NН-, -(СН2)1-2МН(СН2)-, -(СН2)2-^(С1-4алкил)- или
    -(СН2)172ЖС1-4алкил)(СН2)-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ν(Ε')Ρμ (где К и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), -СО^К-^К1, -Н(Е')С(О)Кк. -МЕ|)8О2С|-6алкила.
    -8(О)0-2С1-6алкила, -ЗО^К-^К1, -ЗСЕ3, -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >З, >ΝΉ или >^С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
    й) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
    - 66 014495
    Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -Ν(ΚΡ)Κ8 (где Кр и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СОМК/К’. -К(К‘)С(О)К‘, -^К‘)8О2С1-6алкила (где К представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С1-6алкила, -8О^(КР)К8, -8СЕ3, -ΟΝ, -ΝΟ2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС1-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3МН-, -(СН2)1-2МН(СН2)-, -(СН2)2-^(С1-4алкил)- или -(СН2)!-2 ^С1-4алкил)(СН2)-;
    Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ν(Κν)Κ (где Κν и К представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или Κν и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Κν и К, необязательно и независимо, замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СОМ(КЦК, -Ν(ΚΧ)Ο(Ό)ΚΧ, -МК')8О;С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкил)2, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О^(КЦК, -8СЕ3,
    -С(О)С1-6алкила, -ΝΟ2, -СК, -СООН и -СООС1-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или Ж(С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
    ίίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, >ΝΉ и >N(С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов.
  35. 35. Способ лечения или предупреждения у млекопитающих глазного расстройства, выбранного из группы, состоящей из глаукомы, ретробульбарного неврита, диабетической ретинопатии, отека сетчатки и связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от указанного расстройства, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) или (ΙΙ) где т равен 1, 2 или 3;
    η равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и η, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    Ка и Кь представляют собой независимо -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и Кь, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой ЖК?, ЖНЯРЩ', >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
    Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС!-4алкила, -ОСЕ3, -Ν(Ρ')Ρμ (где Кг и К6 представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или Кг и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С'ХО^К.')^. Ж(КЬ)С(О)КЬ, Ж(Кь)8О2С1-7алкила (где К11 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два К11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -8о2К(Кг)К6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -СН -СООН и -СООС1-4алкила;
    Кс и К' независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и К', взятые вместе с
    - 67 014495 атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Яс и Яа необязательно и независимо замещен Яе;
    Я3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-Залкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя Я3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Я1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой ЮС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ХН-, -(СН2)1-2ХН(СН2)-, -(СН2)2-^(С1-4алкил)- или -(СЩ^ЖС^алкилХСВД-;
    Я1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, ЮН, ЮС1-7алкила, ЮСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ν(Κ)Κ1: (где Я* и Як представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), ^ΟΝ^^, -МЯ'ЮЮЛ1; -N(Я^)δΟ2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -δΟ^Κ^1, -8СЕ3, -С^С^алкила, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СΟΟН и -СΟΟС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >Ο, >δ, >ΝΉ или >^С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Я1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Я1; и
    ά) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена Я1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Ят;
    Ят выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, ЮН, ЮС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, ЮСЕ3, -Ы(ЯР)Я8 (где Яр и Я8 представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СΟN(ЯР)Я8, -^Я^С^Я1, -N(Яί)δΟ2С1-6алкила (где Я1 представляет собой -Н или -С1-7алкил), ^(О)0-2С1-6алкила, -δΟ2N(ЯР)Я8, -δί,Ύ -СК, -ΝΟ2, -С(О)С1-7алкила, -СΟΟН и -СΟΟС1-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Яи, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой ЮС1-4алкилен-О-, -(СНА^ЯН-, -(СНА^ЯЩСНА, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или
    -(СЩ^ЖС^алкилХСВД-;
    Яи выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, ЮН, ЮС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, ЮСЕ3, -Й(ЯДЯ (где Я¥ и Я представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или Я¥ и Я, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Я' и Я необязательно и независимо замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СΟN(Яν)Я, -Ы(Ях)С(О)Ях, -N(Яx)δΟ2С1-6алкила (где Ях представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Ях в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -N(δΟ2С1-6алкил)2, -δ(Ο)0-2С1-6алкила, -δΟ^Ν^^, -δί,Ύ
    -С(О)С1-6алкила, -ΝΟ2, -СИ, -СΟΟН и -СΟΟС1-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >Ο, >δ, >НН или Ж(С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Яи;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Яи; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, δ, -Ν=, >НН и >N(С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Яи, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов.
  36. 36. Способ лечения или предупреждения у млекопитающих заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из депрессии/тревоги, расстройств чередования сон/бодрствование, расстройств нормального циркадного ритма, мигрени, недержания мочи, расстройств двигательной функции желудка и расстройств раздраженного кишечника, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от указанного заболевания или состояния, эффективного количества по меньшей мере одного соеди- 68 014495 нения формулы (I) или (II) где т равен 1, 2 или 3;
    п равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и п, т+п больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    Ка и КЬ представляют собой, независимо, -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из К' и КЬ, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >ΝΒ.\ >ίΉΝ—.6 >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Кс;
    Кс выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-4алкила, -ОСЕ3, -Ν(ΚΓ)Κ6 (где КГ и Кд представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или КГ и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О^(КГ)К8, -И(КЬ)С(О)КЬ, -И(Кь)ЗО2С1-7алкила (где К11 представляет собой -Н или -С!-4алкил, или два К11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -З(О)0-2С1-4алкила, -8О^(КГ)К6, -8СЕ3, -С(О)С1-4алкила, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-4алкила;
    Кс и Кб независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -Сз-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Кс и Кб необязательно и независимо замещен Кс;
    К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или равен целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС!-4алкилен-О-, -(СН2)2-3Ж-, -(СН2)1-2NН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или
    -(СЩЙ^ЖС^алкилХСЩ)-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ν(Ε')Ρμ (где К·* и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), -СО^К^К1, -ЫЩ-^ЩО)^, -ИЩ-^ЗОЮ^алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -ЗО^К^К1, -8СЕ3, -С(О)С!-6алкила, -ИО2, -ΟΝ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или >N(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
    б) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
    Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -И(Кр)К8 (где Кр и К8 представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СО^К^К8, -И(К!)С(О)К!, -И(К!)8О2С1-6алкила (где К! представляет собой -Н или -С1-7алкил), -3(О)0-2С1-6алкила, -ЗО^К^К8, -8СЕ3, -ΟΝ, -ΝΘ2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС!-7алкила;
    СΥС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС!-4алкилен-О-, -(СН^мЯН-, -(СН2)1-2NН(СН2)-, -(СН2)2-3И(С1-4алкил)- или
    -(СН2)1-2ЖС1-4алкил)(СН2)-;
    Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена,
    - 69 014495
    -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ν(Κν)Κ (где К и Р'“ представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или Κν и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Κν и К необязательно и независимо замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СО^КЦК, -Ы(КХ)С(О)КХ, -Ы(Кх)§О2С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкил)2, -8(О)0-2С!-6алкила, -8О2Ы(КЭК, -8СЕ3,
    -С(О)С1-6алкила, -ΝΟ2, -СЫ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    ΐΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ΝΉ или >Ы(С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными Ν=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ν=, >ЫН и >Ы(С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае, когда ц=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов.
  37. 37. Способ лечения или предупреждения у млекопитающих заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из депрессии/тревоги, расстройства генерализованной тревоги, шизофрении, биполярных расстройств, психотических расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств настроения, посттравматического стресса, расстройств сна, половой дисфункции, расстройств, связанных с приемом пищи, мигрени, расстройств привыкания и расстройств периферических сосудов, включающий стадию введения млекопитающему, страдающему от указанного заболевания или состояния, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (II) где т равен 1, 2 или 3;
    η равен 1, 2 или 3;
    где в случае, когда присутствуют оба т и η, т+η больше или равно 2 и меньше или равно 4;
    Ка и Кь представляют собой независимо -Н, -С1-7алкил или -С3-7циклоалкил, или Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый из Ка и Кь, необязательно и независимо, замещен -С1-4алкилом;
    с.| равен 0 или 1;
    А представляет собой >ΝΡ?, >ίΉΝΚΒ.6, >СНОН или -СН2-, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7циклоалкила и бензила, где каждый алкил, циклоалкил или бензил необязательно моно-, ди- или тризамещен Ке;
    Ке выбирают из группы, состоящей из -С1-4алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -С3-6циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС!-4алкила, -ОСЕ3, -Ν(ΚΓ)Κ6 (где Кг и Кд представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил, или Кг и Кд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил), -С(О)МК.')КЛ -^К^С^К11, -^К^ОА^алкила (где К11 представляет собой -Н или -С1-4алкил, или два К11 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6членное кольцо), -8(О)0-2С1-4алкила, -80^(^)^, -8СЕ3, -С(О)С!-4алкила, -ΟΝ, -СоОН и -СООС1-4алкила;
    Кс и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-7алкила, -С3-7алкенила, -С3-7алкинила, -С3-7циклоалкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и -С3-7циклоалкилС1-7алкила, или Кс и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый Кс и К6 необязательно и независимо замещен Ке;
    К3 представляет собой -С1-4алкил, -С2-4алкенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -С1-3алкилом, -ОН или галогеном, или два заместителя К3, взятые вместе, образуют С2-5алкилен, необязательно замещенный -С1-3алкилом, -ОН или галогеном;
    г=0 или равен целому числу, меньше или равному т+п+1;
    Аг представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
    а) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К1, или дизамещенного у соседних атомов
    - 70 014495 углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЫН-, -(СН2)1-2ЫН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или
    -(СН2)1-2Ы(С1-4алкил)(СН2)-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С2-7алкенила, -С2-7алкинила, -С3-7циклоалкила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОСЕ3, -ОС3-7алкенила, -ОС3-7алкинила, -Ы(К-|)Кк (где К и Кк представляют собой независимо -Н или -С1-4алкил), СОЫ(К')Кк. -Ы(К')С(О)Кк. -Ы(К-’)8О2С1-6алкила, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Ы(К-)Кк, -8СЕ3, -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -СЫ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    b) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ЫН или >Ы(С1-4алкилом), содержащей до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных -Ы=, необязательно моно- или дизамещенной К1;
    c) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ы=, необязательно моно- или дизамещенной К1; и
    ά) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, фенокси, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где образовавшаяся замещенная группа необязательно дополнительно моно-, ди- или тризамещена К1;
    АЬК представляет собой разветвленный или линейный С1-7алкилен, С2-7алкенилен, С2-7алкинилен, С3-7циклоалкилен или С3-7циклоалкенилен, необязательно моно-, ди- или тризамещенный Кт;
    Кт выбирают из группы, состоящей из галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -ОСЕ3, -Ы(КР)К8 (где Кр и К8 представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил), -СОЫ(КР)К8, -Ы(Кк)С(О)Кк, -Ы(К‘)8О2С1-6алкила (где К1 представляет собой -Н или -С1-7алкил), -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Ы(КР)К8, -8СЕ3, -СЫ, -ЫО2, -С(О)С1-7алкила, -СООН и -СООС1-7алкила;
    СУС представляет собой -Н или кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Ки, или дизамещенного у соседних атомов углерода группой -ОС1-4алкилен-О-, -(СН2)2-3ЫН-, -(СН2)1-2ЫН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2Ы(С1-4алкил)(СН2)-;
    Ки выбирают из группы, состоящей из -С1-7алкила, -С3-7 циклоалкила, фенила, бензила, галогена, -СЕ3, -ОН, -ОС1-7алкила, -ОС3-7циклоалкила, -О-фенила, -О-бензила, -ОСЕ3, -Ы(К)К (где К и К представляют собой независимо -Н или -С1-7алкил, или К и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, где каждый К и К необязательно и независимо замещен -ОН или -С1-7алкилом), -СОЫ(К)К, -Ы(КХ)С(О)КХ, -Ы(Кх)8О2С1-6алкила (где Кх представляет собой -Н или -С1-7алкил, или два Кх в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидогруппой, к которой они присоединены, образуют другое алифатическое 4-6-членное кольцо), -Ы(8О2С1-6алкил)2, -8(О)0-2С1-6алкила, -8О2Ы(К)К, -8СЕ3,
    -С(О)С1-6алкила, -ЫО2, -СЫ, -СООН и -СООС1-7алкила;
    ίί) моноциклической ароматической углеводородной группы с пятью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним атомом углерода, замененным >О, >8, >ЫН или >Ы(С1-4алкилом), содержащей до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного -Ы=, необязательно моно- или дизамещенной Ки;
    ϊϊΐ) моноциклической ароматической углеводородной группы с шестью атомами в кольце, с атомом углерода, который является точкой присоединения, с одним или двумя атомами углерода, замененными -Ы=, необязательно моно- или дизамещенной Ки; и ίν) неароматического гетероциклического 4-8-членного кольца, причем указанное кольцо имеет 0, 1 или 2 несмежных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8, -Ы=, >ЫН и >Ы(С1-4алкила), содержит 0, 1 или 2 двойные связи, имеет 0, 1 или 2 углеродных члена, представляющих собой карбонил, необязательно содержит один атом углерода, который образует мостик, имеет 0-5 заместителей Ки, и где в случае, когда д=0, указанное кольцо содержит атом углерода, который является точкой присоединения;
    и его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов.
  38. 38. Соединение по п.1, меченное радиоизотопом для возможности обнаружения методами РЕТ или 8РЕСТ.
  39. 39. Способ исследования опосредуемых серотонином расстройств, включающий стадию использования меченного 18Г или 11С соединения по п.1 в качестве молекулярного зонда для позитронной эмиссионной томографии (РЕТ).
  40. 40. Соединение, выбранное из группы, состоящей из {2-[2-трет-бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин4-ил]этил}метиламина и {2-[2-трет-бутил-6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]этил}диметиламина.
  41. 41. Соединение, представляющее собой 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-ά] пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800525A 2005-08-04 2006-07-27 Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов EA014495B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70571905P 2005-08-04 2005-08-04
PCT/US2006/029437 WO2007019083A1 (en) 2005-08-04 2006-07-27 Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800525A1 EA200800525A1 (ru) 2008-06-30
EA014495B1 true EA014495B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=37400981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800525A EA014495B1 (ru) 2005-08-04 2006-07-27 Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1928461B1 (ru)
JP (1) JP5066088B2 (ru)
KR (1) KR101353268B1 (ru)
CN (1) CN101277700B (ru)
AT (1) ATE539753T1 (ru)
AU (1) AU2006278759B2 (ru)
BR (1) BRPI0614397A2 (ru)
CA (1) CA2617760C (ru)
CR (1) CR9791A (ru)
EA (1) EA014495B1 (ru)
HK (1) HK1118469A1 (ru)
IL (2) IL189164A (ru)
NO (1) NO340744B1 (ru)
NZ (1) NZ565334A (ru)
UA (1) UA95247C2 (ru)
WO (1) WO2007019083A1 (ru)
ZA (1) ZA200802010B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9662333B2 (en) 2014-05-29 2017-05-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788089A (zh) 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP2010522156A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 ファイザー・リミテッド ５−ＨＴ２ｃ作動薬としてのピリミド［４，５−ｄ］アゼピン誘導体
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
KR101770979B1 (ko) * 2010-05-21 2017-08-24 애브비 인코포레이티드 5­ｈｔ 수용체의 조절제 및 이의 사용방법
CN107365314A (zh) * 2016-05-11 2017-11-21 国药集团国瑞药业有限公司 一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法
CN110177776A (zh) * 2016-11-15 2019-08-27 英联邦高等教育系统坦普尔大学 5-羟色胺受体7的新型调节剂及其使用方法
MA48803A (fr) 2017-05-31 2020-04-08 Chemocentryx Inc Cycles 6-5 fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de c5a
KR20200109316A (ko) * 2017-12-22 2020-09-22 케모센트릭스, 인크. C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물
CN111989325A (zh) 2018-04-18 2020-11-24 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR102282569B1 (ko) * 2019-02-08 2021-07-29 (주)퓨쳐켐 새로운 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 이용한 18F-표지 방법
KR102483492B1 (ko) * 2019-09-02 2023-01-02 한양대학교 에리카산학협력단 2,5-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN114945575A (zh) * 2019-11-13 2022-08-26 英联邦高等教育系统坦普尔大学 作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
JPH03148265A (ja) * 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
WO1995029909A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
WO1997047601A1 (fr) * 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1211246A1 (en) * 1999-09-09 2002-06-05 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1264820A1 (en) * 2000-03-14 2002-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
JPH03148265A (ja) * 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
WO1995029909A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
WO1997047601A1 (fr) * 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1211246A1 (en) * 1999-09-09 2002-06-05 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
EP1264820A1 (en) * 2000-03-14 2002-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APPELL, MICHAEL ET AL.: "An Analysis of the Binding of Cocaine Analogues to the Monoamine Transporters Using Tensor Decomposition 3-D QSAR". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 10(5), 1197-1206 CODEN: BMECEP; ISSN: 0968-0896, 2002, XP002411608, Compound 3e *
BONHAUS D.W. ET AL.: "RS-127445: A SELECTIVE, HIGH AFFINITY, ORALLY BIOAVAILABLE 5-HT 2B RECEPTOR ANTAGONIST". BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, BASINGSTOKE, HANTS, GB, vol. 127, no. 5, July 1999 (1999-07), pages 1075-1082, XP000980373, ISSN: 0007-1188, the whole document *
DUBE, HENRY ET AL.: "Synthesis of chiral .alpha.-aminoalkylpyrimidines using an enantioselective three-component reaction". SYNTHESIS, (12), 2015-2025 CODEN: SYNTBF; ISSN: 0039-7881, 2004, XP002411606, Scheme 4, compound 10 *
HERRERA A. ET AL.: "On the mechanism of reaction between ketones and nitriles. Unexpected results from benzyl nitriles". TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 58, no. 19, 6 May 2002 (2002-05-06), pages 3755-3764, XP004350399, ISSN: 0040-4020, Scheme 10, compound 23 *
HERRERA, ANTONIO ET AL.: "1H and 13C NMR spectral assignments of 2,4-diaryl-substituted cycloalkyl[d]pyrimidines". MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY, 40(4), 293-299 CODEN: MRCHEG; ISSN: 0749-1581, 2002, XP001248275, Scheme 1, compounds 2a-2c, 3b-c, 4a-c *
KAWAMURA, SHINICHI ET AL.: "Fused heterocycles, furo[3,2-d]pyrimidines and dihydrocylopenta[d]pyrimidines, as potential new herbicides". BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY, AND BIOCHEMISTRY, 56(11), 1897-9 CODEN: BBBIEJ; ISSN: 0916-8451, 1992, XP009076153, compounds 15, 18 *
VOITENKO, Z.V. ET AL.: "Conversions of 2-(2-oxocyclohexylcarbonyl)benzoic acid derivatives to pyrazolo[5,1-a]isoindole and pyrimidine rings". PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, 180(1), 163-177 CODEN: PSSLEC; ISSN: 1042-6507, 2005, XP001248745, Scheme 7, compounds XIIa-b *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9662333B2 (en) 2014-05-29 2017-05-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof
RU2636310C1 (ru) * 2014-05-29 2017-11-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль
US9889136B2 (en) 2014-05-29 2018-02-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof
US10300067B2 (en) 2014-05-29 2019-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800525A1 (ru) 2008-06-30
CA2617760A1 (en) 2007-02-15
IL189164A (en) 2013-08-29
EP1928461B1 (en) 2012-01-04
AU2006278759B2 (en) 2012-08-16
EP1928461A1 (en) 2008-06-11
IL189164A0 (en) 2008-08-07
CN101277700A (zh) 2008-10-01
IL213679A0 (en) 2011-07-31
JP2009503076A (ja) 2009-01-29
ZA200802010B (en) 2009-09-30
JP5066088B2 (ja) 2012-11-07
KR101353268B1 (ko) 2014-02-06
NZ565334A (en) 2010-12-24
CN101277700B (zh) 2013-02-20
UA95247C2 (ru) 2011-07-25
AU2006278759A1 (en) 2007-02-15
ATE539753T1 (de) 2012-01-15
WO2007019083A1 (en) 2007-02-15
BRPI0614397A2 (pt) 2011-03-29
CA2617760C (en) 2015-02-17
HK1118469A1 (en) 2009-02-13
CR9791A (es) 2010-05-27
NO340744B1 (no) 2017-06-12
KR20080033502A (ko) 2008-04-16
NO20081034L (no) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014495B1 (ru) Соединения пиримидина в качестве модуляторов серотониновых рецепторов
US7598255B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US8618288B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
TWI404721B (zh) 胺基－雜環化合物
CN105593224B (zh) 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
DK2421533T3 (en) Hitherto unknown anti-inflammatory agents
WO2021032074A1 (zh) 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2010522156A (ja) ５−ＨＴ２ｃ作動薬としてのピリミド［４，５−ｄ］アゼピン誘導体
TWI444376B (zh) 脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途
US7456208B2 (en) CCK-1 receptor modulators
CN103153999A (zh) 作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物
CN1882590B (zh) 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
JP2023545452A (ja) クリプトスポリジウム症の治療のための化合物及び組成物