KR102282569B1 - 새로운 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 이용한 18F-표지 방법 - Google Patents

새로운 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 이용한 18F-표지 방법 Download PDF

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Abstract

테트라진 화합물과 친디엔체 간의 IeDDA (Inverse electron Demand Diels-Alder) 반응을 이용한 F-18 방사성동위원소의 표지기술에 관한 것으로,
본 발명의 케톤 화합물은 이차 아민과 함께 수용액 상에서 쉽게 엔아민을 형성하며 테트라진 화합물과 매우 빨리 컨쥬게이션 반응을 일으킨다. 특히 수용액에서 물의 양이 많을수록 반응이 잘 진행되는 특징이 있어 펩타이드나 항체 등의 생체화합물에 적합한 장점이 있다. 또한, 여러 입체 이성체를 형성시키는 기존 반응과 달리 주생성물 이외에 소량의 한가지 구조이성질체만 생성되는 특징이 있으며 고성능 액체크로마토그래피법 등을 이용하여 정제할 수 있는 장점이 있다. 나아가, 기존의 낮은 수율의 18F-표지 테트라진 또는 18F-표지 TCO 합성에 비해 본 발명의 화학식 1인 18F-표지된 케톤 화합물은 그 전구체로부터 높은 18F-표지 수율로 합성될 수 있다.

Description

새로운 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 이용한 18F-표지 방법{New 18F-labeled dienophiles and 18F-labeling method using IeDDA reaction with tetrazines}
테트라진 화합물과 친디엔체 간의 IeDDA (Inverse electron Demand Diels-Alder) 반응을 이용한 F-18 방사성동위원소의 표지기술에 관한 것이다.
생체를 구성하는 단백질, 뉴클레오타이드, 당 등의 생체 화합물을 화학적으로 변형시켜 새로운 기능을 갖는 화합물을 개발하는 연구가 많이 진행되고 있다. 펩타이드-기반의 생체화합물의 경우에서, 일반적인 아미드 결합 형성 (amide bond formation) 반응은 리신 (lysine)과 아민 말단에서 선택성 없이 일어나기 때문에 다양한 혼합물이 만들어지게 된다. 생체화합물을 다양한 목적으로 이용하기 위해서는 선택적인 화학결합 방법이 필수적으로 요구된다. 이를 위해 많은 연구자들이 천연에 존재하지 않는 작용기를 도입하여 특정 조합에서만 반응이 진행되는 생물직교 (Bioorthogonal) 방법을 개발하는데 많은 노력을 기울이고 있다.
1,2,4,5-테트라진 (이하 테트라진)은 헤테로방향족 고리내에 전자가 부족한 특징이 있고, 이것이 전자가 풍부한 친디엔체 (dienophile)와 쉽게 역 디엘스-알더 (retro Diels-Alder) 반응을 일으킨다는 것이 알려져 있다. (비특허문헌 1, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 5131-5142) 이러한 반응은 전자가 풍부한 디엔 (dien)과 전자가 부족한 친디엔체 간의 정상적인 디엘스-알더 반응의 반대되는 개념으로 IeDDA (Inverse electron demand Diels-Alder) 라고 부른다.
현재까지 다양한 구조의 테트라진과 친디엔체들 간의 IeDDA 반응이 연구되었고, 최근 티오레독신 (Thioredoxin) 이라는 단백질에 이를 응용한 연구가 2008년에 보고되었다. 이 연구에서 고리-스트레인 (ring-strain) 이 매우 큰 트랜스-사이클로옥텐 (trans-cyclooctene, TCO)을 친디엔체로 사용하여 테트라진과 반응시켰고, 이차반응속도 상수(k2)가 2000 M-1s-1로 매우 빠르다는 것이 확인되었다. 하지만 TCO 화합물은 합성이 매우 어렵고, 큰 고리-스트레인을 갖는 불안정한 구조 때문에 다루기가 쉽지 않은 단점이 있다. 또한, 매우 친지질성 구조를 갖기 때문에 수용액에 잘 용해되지 않을 뿐만 아니라, 테트라진과의 반응에서 얻어지는 생성물이 최소 4개 이상의 혼합물이라는 단점이 있다. 이러한 TCO 화합물의 단점을 보완하기 위해 다양한 친디엔체들이 개발되었지만 화합물들의 안정성이 크게 개선되지 않았고 반응속도는 상대적으로 현저히 떨어지며 여러 혼합물이 생성되는 문제가 여전히 남아 있다.
양전자방출 단층촬영술 (Positron Emission Tomography, PET)은 양전자방출 동위원소가 표지된 질병-특이적 화합물을 이용하여 인체를 영상화하는 기술로 질병을 조기에 진단할 수 있는 특징이 있다. F-18은 반감기가 110분으로 인체에 주입되더라도 방사선 피폭이 크지 않고, 사이클로트론 (입자가속기)를 통해 고선량으로 생산할 수 있으며, 에너지가 낮아 해상도가 높고, 제조 후 수 시간동안 사용할 수 있어 가장 많이 응용되고 있는 양전자방출 동위원소이다.
펩타이드나 항체 등의 생체화합물은 질병에 대한 선택성이 저분자 유기합성화합물보다 높고, 친수성 성질로 생체 내 약동학적 성질이 우수하기 때문에 F-18을 표지하여 PET 영상용 진단의약품으로 개발하고자 하는 노력이 이어지고 있다. 하지만, 친핵성 치환반응인 F-18 표지 반응은 무수 조건에서 고온으로 반응시켜야 하고, 과량의 염기를 사용해야 하기 때문에 펩타이드나 항체 등의 생체화합물에 직접적으로 사용할 수 없다. 따라서 F-18이 표지된 보결그룹 (prosthetic group) 화합물을 일반적인 F-18 표지 반응을 통해 만들고 이와 쉽게 반응할 수 있는 작용기가 결합된 생체화합물을 온화한 조건에서 반응시킴으로써 18F을 표지하는 방법을 사용한다.
본 발명자는 케톤기를 갖는 화합물이 이차아민과 함께 수용액 내에서 쉽게 엔아민(enamine)을 형성하고 이것이 테트라진 화합물과 짧은 시간내에 IeDDA 반응을 일으킴을 발견한 다음, 이를 생체화합물에 F-18을 표지시키는 방법으로 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 18F-표지된 친디엔체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA (Inverse electron Demand Diels-Alder)반응을 이용한 18F-표지 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 18F-표지된 친디엔체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 통해 제조되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 통해 제조되는 화합물을 포함하는 질병 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응시 형성되는 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 RGD-테트라진 화합물과 상기 18F-표지된 친디엔체를 반응시켜 제조되는 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019013480550-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A는 결합, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 -C(=O)- 이고;
D는 결합, -O-, -NH-, 또는 -C(=O)- 이고;
E는 결합, -O-, 또는 -NH- 이고;
G는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
J는 결합, C6-10의 아릴렌, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10 각환의 헤테로아릴렌이고;
K는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
F는 불소-18 또는 불소-19이고;
m 및 n은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고; 및
괄호 안 -CH2-의 수소는 메틸로 치환될 수도 있다).
본 발명의 다른 일 측면은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 2로 표시되는 테트라진 화합물을 반응시키는 단계; 를 포함하는, 하기 화학식 3 및 3'로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019013480550-pat00002
(상기 반응식 1에서,
A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 2에서 R1 및 R2는 독립적으로 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 5]
Figure 112019013480550-pat00003
(상기 화학식 5에서.
A, D, E, G, J, K, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
W는 -C(=O)-, 또는 -C(OR5)(OR6)- 이고,
상기 R5 및 R6은 서로 연결되어 C3-10의 알킬렌을 형성하되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고, 또는
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
X는 -OS(O2)R7이고, 상기 R7은 메틸, 트리플루오로메틸, para-톨루엔, 또는 para-니트로벤젠이다).
본 발명의 다른 일 측면은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112019013480550-pat00004
(상기 반응식 2에서,
화학식 1로 표시되는 화합물은 상기에서 정의한 바와 같고;
화학식 5로 표시되는 화합물은 상기에서 정의한 바와 같고; 및
M은 소듐 (Na), 포타슘 (K), 루비듐 (Rb), 세슘 (Cs), N,N,N,N-테트라알킬암모늄 염, 또는 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 염 (kryptofix[2.2.2])-K)이다).
본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 3 또는 3'로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112019013480550-pat00005
[화학식 3']
Figure 112019013480550-pat00006
(상기 화학식 3 또는 3'에서,
A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-, R1 및 R2는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 3 및 3'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 질병 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 A 또는 A'로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
[화학식 A]
Figure 112019013480550-pat00007
;
[화학식 A']
Figure 112019013480550-pat00008
;
(상기 화학식 A 또는 A'에서,
A, D, E, G, J, K, F, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R3 및 R4는 상기 화학식 4에서 정의한 바와 같고; 및
m의 괄호 안 -CH- 및 n의 괄호 안 -CH2-의 수소는 독립적으로 메틸로 치환될 수도 있다).
본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 B]
Figure 112019013480550-pat00009
(상기 화학식 B에서,
A, D, E, G, J, K 및 F는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 케톤 화합물은 이차 아민과 함께 수용액 상에서 쉽게 엔아민을 형성하며 테트라진 화합물과 매우 빨리 컨쥬게이션 반응을 일으킨다. 특히 수용액에서 물의 양이 많을수록 반응이 잘 진행되는 특징이 있어 펩타이드나 항체 등의 생체화합물에 적합한 장점이 있다. 또한, 여러 입체 이성체를 형성시키는 기존 반응과 달리 주생성물 이외에 소량의 한가지 구조이성질체만 생성되는 특징이 있으며 고성능 액체크로마토그래피법 등을 이용하여 정제할 수 있는 장점이 있다. 나아가, 기존의 낮은 수율의 18F-표지 테트라진 또는 18F-표지 TCO 합성에 비해 본 발명의 화학식 1인 18F-표지된 케톤 화합물은 그 전구체로부터 높은 18F-표지 수율로 합성될 수 있다.
도 1은 실시예 1 표 1의 구분 14 내지 17에서 얻어진 시간에 따른 531 nm에서의 UV 흡광도 세기 변화 그래프를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 4에서 얻어진 시간에 따른 531 nm에서의 UV 흡광도 세기 변화 그래프를 나타내는 도면이다.
도 3은 실험예 3에서 합성한 F-18 표지된 화합물 [18F]1a의 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 실험예 4에서 실시한 컨쥬게이션 반응 후 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 실험예 5에서 실시한 컨쥬게이션 반응 후 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 실험예 6에서 실시한 종양 모델 마우스의 MicroPET 영상을 나타내는 도면이다.
도 7의 왼쪽 그래프는 실험예 6의 MicroPET 영상으로부터 얻은 조직별 정량 섭취량 (SUV) 변화를 나타내고, 오른쪽 그래프는 실험예 6에서 종양-근육간 섭취 비율을 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019013480550-pat00010
(상기 화학식 1에서,
A는 결합, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 -C(=O)- 이고;
D는 결합, -O-, -NH-, 또는 -C(=O)- 이고;
E는 결합, -O-, 또는 -NH- 이고;
G는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
J는 결합, C6-10의 아릴렌, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10 각환의 헤테로아릴렌이고;
K는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
F는 불소-18 또는 불소-19이고;
m 및 n은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고; 및
괄호 안 -CH2-의 수소는 메틸로 치환될 수도 있다).
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 케톤 화합물로서, m과 n에 따라 고리 크기가 달라질 수 있다. 다만, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 고리가 5각형인 경우가, 4각형 또는 6각형일 경우에 비해 반응속도 측면에서 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 2로 표시되는 테트라진 화합물을 반응시키는 단계; 를 포함하는, 하기 화학식 3 및 3'로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019013480550-pat00011
(상기 반응식 1에서,
A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 2에서 R1 및 R2는 독립적으로 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
이때, 상기 추가적인 치환체란 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아민 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐, 하이드록시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등일 수 있고,
상기 아민(H2N-)의 하나 이상의 수소는 보호기(일례로, -Boc)로 보호된 것일 수 있고, 상기 알킬에 존재하는 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 것일 수도 있다.
상기 추가적인 치환체는, 제2의 추가적인 치환체로 더욱 치환될 수도 있으며, 상기 제2의 추가적인 치환체는 전술한 추가적인 치환체 정의와 동일한 것일 수 있고, 상이한 것일 수도 있다.
상기 R1 및 R2는 질병-표적 화합물에 결합될 수 있으며, 질병-표적 화합물은 질병-특이 단백질에 결합하는 펩타이드 또는 항체를 포함하는 단백질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제조되는 화학식 3 및/또는 3'로 표시되는 화합물은 양전자방출 단층촬영술용 영상 프로브(probe)로 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 테트라진 화합물의 반응은, 하기 화학식 4로 표시되는 이차 아민의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
[화학식 4]
Figure 112019013480550-pat00012
(상기 화학식 4에서,
R3 및 R4는 서로 연결되어 C3-10의 알킬렌을 형성하되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고; 또는
R3 및 R4는 독립적으로 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 이차 아민은, 하기 화학식 4-1로 표시되는 이차 아민일 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure 112019013480550-pat00013
(상기 화학식 4-1에서,
R3 " 및 R4 "는 독립적으로 C2-4의 알킬렌이되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고; 및
X는 결합, 메틸렌, 산소, 또는 -NH-이다).
더욱 구체적으로, 상기 이차 아민은 피롤리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘, 모폴린, 프롤린 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1의 반응이 이차 아민 존재하에 수행될 경우, 반응식 1의 반응은 하기 반응식 1'의 과정을 통해 진행될 수 있다.
[반응식 1']
Figure 112019013480550-pat00014
상기 반응식 1'에서 A, D, E, G, J, K, F, m, n, 괄호 안 -CH2-, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 본 명세서에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 1 및/또는 반응식 1'의 반응은 다양한 종류의 용매에서 반응이 수행될 수 있다. 다만, 바람직하게는 DMF, DMSO, EtOH 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 단독으로, 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
만약, DMF 및 물 혼합물을 반응용매로 사용할 경우, DMF 및 물의 혼합 부피비는 1:1 내지 5일 수 있고, 1:2 내지 5일 수 있고, 1:3 내지 5일 수 있고, 1:1 내지 4일 수 있고, 1:1 내지 3일 수 있고, 1:2 내지 4.5일 수 있고, 1:2.5 내지 3.5일 수 있고, 1:3일 수 있다.
만약, DMSO 및 물 혼합물을 반응용매로 사용할 경우, DMSO 및 물의 혼합 부피비는 1:1 내지 5일 수 있고, 1:2 내지 5일 수 있고, 1:3 내지 5일 수 있고, 1:1 내지 4일 수 있고, 1:1 내지 3일 수 있고, 1:2 내지 4.5일 수 있고, 1:2.5 내지 3.5일 수 있고, 1:3일 수 있다.
만약, EtOH 및 물 혼합물을 반응용매로 사용할 경우, EtOH 및 물의 혼합 부피비는 1:1 내지 5일 수 있고, 1:2 내지 5일 수 있고, 1:3 내지 5일 수 있고, 1:1 내지 4일 수 있고, 1:1 내지 3일 수 있고, 1:2 내지 4.5일 수 있고, 1:2.5 내지 3.5일 수 있고, 1:3일 수 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 5]
Figure 112019013480550-pat00015
(상기 화학식 5에서.
A, D, E, G, J, K, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
W는 -C(=O)-, 또는 -C(OR5)(OR6)- 이고,
상기 R5 및 R6은 서로 연결되어 C3-10의 알킬렌을 형성하되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고, 또는
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
X는 -OS(O2)R7이고, 상기 R7은 메틸, 트리플루오로메틸, para-톨루엔, 또는 para-니트로벤젠이다).
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112019013480550-pat00016
(상기 반응식 2에서,
화학식 1로 표시되는 화합물은 상기에서 정의한 바와 같고;
화학식 5로 표시되는 화합물은 상기에서 정의한 바와 같고; 및
M은 소듐 (Na), 포타슘 (K), 루비듐 (Rb), 세슘 (Cs), N,N,N,N-테트라알킬암모늄 염, 또는 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 염 (kryptofix[2.2.2])-K)이다).
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 3 또는 3'로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112019013480550-pat00017
[화학식 3']
Figure 112019013480550-pat00018
(상기 화학식 3 또는 3'에서,
A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-, R1 및 R2는 독립적으로 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 3 및 3'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 질병 진단용 조성물을 제공한다. 상기 질병 진단용 조성물은 질병 진단용 키트로 제품화되어 사용될 수도 있다.
이때, 상기 질병은 양성 및 악성 종양, 동맥경화반과 관계된 심혈관질환, 치매 및 파킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환 등일 수 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 화학식 A 또는 A'로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
[화학식 A]
Figure 112019013480550-pat00019
;
[화학식 A']
Figure 112019013480550-pat00020
;
(상기 화학식 A 또는 A'에서,
A, D, E, G, J, K, F, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R3 및 R4는 상기 화학식 4에서 정의한 바와 같고; 및
m의 괄호 안 -CH- 및 n의 괄호 안 -CH2-의 수소는 독립적으로 메틸로 치환될 수도 있다).
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 B로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 B]
Figure 112019013480550-pat00021
(상기 화학식 B에서,
A, D, E, G, J, K 및 F는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 일 측면에서 질병 진단에 최종적으로 사용하기 위한 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 나아가, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함할 수 있다.
상기 질병 진단에 최종적으로 사용하기 위한 화합물 또는 이를 포함하는 질병 진단용 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 케톤 화합물은 이차 아민과 함께 수용액 상에서 쉽게 엔아민을 형성하며 테트라진 화합물과 매우 빨리 컨쥬게이션 반응을 일으킨다. 특히 수용액에서 물의 양이 많을수록 반응이 잘 진행되는 특징이 있어 펩타이드나 항체 등의 생체화합물에 적합한 장점이 있다. 또한, 여러 입체 이성체를 형성시키는 기존 반응과 달리 주생성물 이외에 소량의 한가지 구조이성질체만 생성되는 특징이 있으며 고성능 액체크로마토그래피법 등을 이용하여 정제할 수 있는 장점이 있다. 나아가, 기존의 낮은 수율의 18F-표지 테트라진 또는 18F-표지 TCO 합성에 비해 본 발명의 화학식 1인 18F-표지된 케톤 화합물은 그 전구체로부터 높은 18F-표지 수율로 합성될 수 있다. 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 후술하는 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 단, 후술하는 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 화합물 2a의 제조
Figure 112019013480550-pat00022
단계 1:
4-(아미노메틸)벤조니트릴 하이드로겐클로라이드 (6, 2.0 g, 11.86 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)에 녹인 후 디-tert-부틸 디카보네이트 ((Boc)2O, 4.09 g, 17.79 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (4.13 mL, 29.65mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 희석한 후 0 ℃에서 천천히 첨가한 다음 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄을 이용하여 유기화합물을 추출한 뒤 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 감압 하에서 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 흰색의 고체 화합물 7 (2.42g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.4, 28.3, 44.2, 111.0, 118.8, 127.8, 132.4, 144.7, 155.9.
MS (ESI) m/z 257 [M+Na]+
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 7 (1 g, 4.31 mmol)을 압력관 (pressure tube)에 넣고 아세토니트릴 (30 mL)에 녹인 후 니켈(Ⅱ) 트리플루오로메탄설포네이트 (0.77 g, 2.16 mmol)를 첨가한 뒤 교반하였다. 히드라진 하이드레이트 (10.48 mL, 215.5 mmol)를 넣어주고 70 ℃에서 12 시간 동안 반응시킨 다음 온도를 서서히 낮춘 후 NaNO2(aq.)를 첨가하고 0 ℃에서 2 N HCl 용액을 적가하였다. 리트머스 시험지를 이용하여 pH 3이 되게 한 후 에틸 아세테이트로 유기화합물을 추출하고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 감압 하에서 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (2% 에틸아세테이트/디클로로메탄)를 수행하여 보라색 고체 화합물 2a (0.32g, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.02 (dr s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.2, 28.4, 44.4, 79.8, 128.0, 128.2, 130.7, 143.9, 156.0, 163.9, 167.2
MS (ESI) m/z 324 [M+Na]+.
<제조예 2> 화합물 2b와 2c의 제조
Figure 112019013480550-pat00023
단계 1:
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 2a (1.26 g, 4.2 mmol)을 4.0 M HCl 용액 (디옥산 용해, 15 mL)에 녹인 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 에틸 에테르로 세척한 뒤 건조시켜 고체 화합물 2b (0.99 g, 98%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.06 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2b (0.45 g, 2.23 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 석신산 무수물 (0.268 g, 2.68 mmol)과 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.46 mmol)을 넣은 뒤 18시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 2c (0.34 g, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.55-2.63 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
<제조예 3> 화합물 11의 제조
Figure 112019013480550-pat00024
단계 1:
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온 (8, 20 g, 128.8 mmol)을 아세트산 (60 mL)에 녹이고 기계식 교반기를 이용해 교반하여 녹인 다음 0 ℃로 냉각시켰다. Br2 (26.48 mL, 515.0 mmol)을 아세트산 (60 mL)에 천천히 넣어 녹이고 그 용액을 적하 깔때기에 옮긴 후 화합물 8이 녹아있는 플라스크에 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 10 분 후 상온으로 올리고 3 시간 동안 교반시킨 다음 에틸 에테르 (400 mL)를 천천히 첨가하여 침전을 잡고 여과하여 고체 화합물 9 (49.7 g, 82%)를 얻은 뒤 공기중에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.47 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 5.40 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 394.0 [M+H]+.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 9 (10 g, 25.3 mmol)를 25% 암모니아수 (120 mL)와 1,4-디옥산 (100 mL)의 혼합용액에 넣고 40 ℃에서 1시간 반 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (8% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하여 화합물 10 (1.1 g, 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 5.20-5.80 (br, 2H), 6.17 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 169.2 [M+H]+.
단계 3:
수산화나트륨 (0.713 g, 17.8 mmol)을 2-목 둥근 플라스크에 넣고 물(6 mL)을 넣어 녹인 뒤 0 ℃로 냉각한 다음 Br2 (0.188 mL, 3.65 mmol)을 천천히 넣고 적하 깔때기를 통해 물 (9 mL)에 녹아 있는 상기 단계 2에서 얻은 화합물 (0.5 g, 2.97 mmol)을 적가하였다. 온도를 100 ℃로 올린 뒤 1시간 교반하였다. 다시 0 ℃ 만든 다음 1 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL)를 가하여 반응을 종결시키고 에틸 에테르 (20 mL X 2) 로 유기화합물을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 뒤 감압하에서 농축하여 화합물 11 (0.1 g, 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 2.37 (s, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.8, 30.0, 30.1, 30.3, 30.9, 50.8;
MS (ESI) m/z 142.2 [M+H]+.
<제조예 4> 화합물 15의 제조
Figure 112019013480550-pat00025
단계 1:
피롤리디놀 (12, 2 g, 23.0 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 녹이고 2-브로모-2-메틸프로파노일 브로마이드 (13, 4.46 mL, 34.5 mmol)를 상온에서 첨가한 다음 60 ℃로 올렸다. 트리에틸아민 (9.6 mL, 69.0 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 희석한 다음 60℃에서 천천히 적가하고 12 시간 동안 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 감압하에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 노란색 액체화합물 14 (1.28 g, 30%)를 얻었다.
단계 2:
반응 용기에 질소를 채우고 DMSO (0.52 mL, 10.98 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 용액을 넣었다. 온도를 0 ℃로 낮추고 옥살릴 클로라이드 (0.47 mL, 5.49 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액을 반응 용기에 천천히 첨가하였다. 상기 단계 1에서 얻은 화합물 14 (0.69 g, 3.66 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 반응물에 천천히 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.53 mL, 10.98 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 희석하고 반응 용기에 천천히 첨가한 다음 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 가하고 디클로로메탄을 이용하여 유기화합물을 추출한 뒤 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압하에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(60% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 밝은 노란색의 액체화합물 15 (0.54 g, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 6H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.72 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.9, 38.0, 44.8, 51.6, 55.8, 60.9, 174.4, 214.3;
MS (ESI) m/z 186 [M+H]+.
< 제조예 5> 화합물 1a의 제조
Figure 112019013480550-pat00026
단계 1:
4-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.50 g, 17.36 mmol)와 3-히드록시프로필 4-톨루엔설포네이트 (16, 4.80 g, 20.83 mmol)을 테트라히드로퓨란 (250 mL)에 차례대로 녹였다. 온도를 0 ℃로 낮춘 후 테트라히드로퓨란 (30 mL)에 희석한 피리딘 (4.20 mL, 52.08 mmol)을 천천히 적가하였다. 1 시간 후 물을 가하고 에틸아세테이트를 이용하여 유기화합물을 추출한 뒤 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한다. 감압 하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 무색의 점성있는 액체화합물 17 (5.03 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.14 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.6, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.7, 28.2, 65.0, 66.2, 121.8, 125.3, 127.9, 130.0, 132.7, 145.1, 145.4, 152.2, 155.4;
MS (ESI) 418m/z [M+Na]+ ;
HRMS (ESI) m/z calcd. For C17H17NO8S+Na: 418.0567, found : 418.0675.
단계 2:
상기 단계 1에서 얻은 화합물 17 (4.85 g, 12.27 mmol)을 테트라히드로퓨란 (200 mL)에 녹인 후 피롤리딘-3-온 HCl (1.79 g, 14.72 mmol)을 반응 용기에 첨가하였다. 중수소나트륨 (3.10 g, 36.81 mmol)를 물 (100 mL)에 녹인 후 수용액을 반응물에 천천히 첨가한 다음 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 서서히 상온까지 낮추고 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 감압하에 용매를 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피 (50% EA/Hx)를 수행하여 베이지색 고체화합물 5a (3.36 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 3H), 4.11-4.14 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.6, 28.5, 36.5, 37.0, 42.5, 52.2, 52.5, 61.3, 66.8, 127.9, 129.9,132.8, 145.0, 154.5, 210.0, 210.4;
MS (ESI) m/z 364 [M+Na]+.
Mass: HRMS(ESI) m/z calcd. For C15H19NO6S+: 342.1011, found: 342.1006.
단계 3:
상기 단계 2에서 얻은 화합물 5a (0.5 g, 1.65 mmol)를 톨루엔 (10 mL)에 녹인 후 톨루엔설폰산 (142 mg, 0.82 mmol), 트리메틸 오르쏘포메이트 (0.90 mL, 8.22 mmol)를 각각 첨가하였다. 메탄올 (2 mL)을 넣은 후 80 ℃에서 12 시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 물을 넣어준 뒤 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 물을 제거하고 감압 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 노란색 액체화합물 5b (0.38 g, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-1.96 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 1.87, 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.6, 28.6, 32.0, 32.7, 43.9, 44.2, 49.7, 49.8, 51.6, 51.8, 60.7, 60.8, 67.0, 106.9, 107.6, 127.8, 129.8, 132.9, 144.8, 154.4, 154.5.;
MS (ESI) m/z 356[M-OMe]+ ;
Mass: HRMS(ESI) m/z calcd. For C17H25NO7S: 387.1452, found : 387.1365.
단계 4:
상기 단계 3에서 얻은 화합물 5b (150 mg, 0.39 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL)에 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (300 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 용매를 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸아세테이트/n-헥산)를 수행하여 무색의 액체화합물 18 (30 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.02 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.43-3.50 (m, 4H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.2 (J = 19 Hz), 32.0, 32.8, 44.0, 44.2, 49.7, 49.8, 51.8, 61.02, 61.04, 61.07, 80.8 (J = 165 Hz), 107.0, 107.7, 154.8;
MS (ESI) m/z 258 [M+Na]+;
HRMS (ESI) m/z calcd. For C10H18FNO4+Na: 258.1118, found: 258.1113.
단계 5:
단계 5에서 얻은 화합물 18 (10 mg, 0.043 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 녹이고 1 N HCl (0.1 mL)을 첨가한 다음 60 ℃에서 5 분간 교반하였다. 상온에서 감압하에 농축시켜 무색의 액체 화합물 1a (8 mg, 0.042 mmol)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.08 (m, 5H), 3.54-3.63 (m, 3H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.1 (d, J = 20 Hz), 36.5, 37.0, 42.5, 52.3, 61.6, 80.6 (d, J = 164 Hz), 122.1, 125.18;
HRMS(ESI) m/z calcd. For C8H13FNO3: 190.0879, found: 190.0874.
<실시예 1> 여러 용매에서 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응
Figure 112019013480550-pat00027
N-Boc-3-피롤리디논 (19, 5 μmol)과 테트라진 화합물 2a (0.5 μmol)를 하기 표 1의 유기용매에 각각 녹이고, 물을 혼합하여 사용하는 경우에는 물을 따로 추가하여 2 mL의 반응용액을 만들었다. 바탕용액으로 UV를 측정한 뒤, 반응용액을 UV 셀에 담고 UV 스펙트로미터에 놓았다. 각 용액에 희석된 피롤리딘 용액 (10 μL, 5 μmol)을 UV 셀에 가하고 재빨리 섞어 준 다음 15초 간격으로 10분간 UV를 측정하였다. UV 파장은 519-543 nm에 고정하여 스캔하였고 테트라진 화합물의 λmax 값인 531 nm에서 UV 흡수세기 변화를 GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 one phase exponential decay 모드로 플롯하였다. 각 조건에서의 속도상수 (kobs)값과 반감기를 구하여 표 1에 정리하였다.
구분 용매 (비율, v/v) kobs(s-1) 반감기 (min) Rel. kobs *
1 THF 0.00005679 203.43 0.000819
2 DMF 0.00009232 125.13 0.001332
3 DMF/H2O (1/1) 0.002469 4.678 0.035617
4 DMF/H2O (1/3) 0.02834 0.408 0.408829
5 DMSO 0.001314 8.788 0.018956
6 DMSO/H2O (1/1) 0.02490 0.464 0.359204
7 DMSO/H2O (1/3) 0.06932 0.167 1.00
8 MeCN 0.00003437 336.10 0.000496
9 MeCN/H2O (1/1) 0.001391 8.307 0.020066
10 MeCN/H2O (1/3) 0.01265 0.913 0.182487
11 MeOH 0.0009177 12.588 0.013239
12 MeOH/H2O (1/1) 0.004883 2.367 0.070441
13 MeOH/H2O (1/3) 0.03199 0.361 0.461483
14 EtOH 0.00001505 767.35 0.000217
15 EtOH/H2O (3/1) 0.001224 9.437 0.017657
16 EtOH/H2O (1/1) 0.008642 1.337 0.124668
17 EtOH/H2O (1/3) 0.03184 0.363 0.459319
18 EtOH/H2O pH4 (1/1) -** -** -**
19 EtOH/H2O pH4 (1/3) 0.002009 5.750 0.028982
20 EtOH/H2O pH7 (1/1) 0.001258 9.18 0.018148
21 EtOH/H2O pH7 (1/3) 0.0003011 38.367 0.004344
22 EtOH/H2O pH8 (1/1) 0.005613 2.058 0.080972
23 EtOH/H2O pH8 (1/3) 0.005940 1.945 0.085690
* 표 1의 구분 7의 kobs 값으로 나눈 상대 속도상수
** 반응이 진행되지 않음
실시예 1의 결과, 표 1의 구분 7의 반감기가 0.167로 가장 빨랐으며 구분 4와 구분 17도 빠른 반응속도를 보였다. 또한, 물의 비율이 높을수록 반응속도가 빠른 것을 볼 수 있었고, 이는 딜스-알더 (Diels-Alder) 반응이 소수성(hydrophobic) 상호작용에 의해 잘 진행하는 것과 일치한다. 여러 pH 완충용액에서는 반응속도가 상대적으로 낮아지는 것을 알 수 있었다.
<실시예 2> 여러 농도 비율에서의 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응
Figure 112019013480550-pat00028
N-Boc-3-피롤리디논 (19, 5~10 μmol)을 에탄올 (0.5mL)에 녹이고 테트라진 화합물 2a (0.5 μmol)가 들어있는 용기에 옮긴 후 충분히 녹인 다음 물 (1.5 mL)을 첨가하고 UV셀 용기에 옮겨 담았다. 바탕용액으로 UV를 측정한 뒤 반응용액이 담긴 UV 셀을 UV 스펙트로미터에 놓고 측정하였다. UV 파장을 519 nm 내지 543 nm에 고정한 뒤 피롤리딘 4a (5~10 μmol)이 녹아있는 물 (10 μL)를 넣은 다음 15초 간격으로 10분간 UV를 스캔하였고 테트라진 화합물의 λmax 값인 531 nm에서 시간대별로 UV 흡수세기 변화를 GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 one phase exponential decay 모드로 플롯하였다. 각 조건에서의 속도상수 (kobs)값과 반감기를 구하여 표 2에 정리하였다.
구분 농도 (mM) kobs(S-1) 반감기 (min) Rel. kobs*
2a 19 4a
1 0.25 1.25 1.25 0.01203 0.96 0.27
2 0.25 1.875 1.875 0.03140 0.37 0.70
3** 0.25 2.5 2.5 0.04473 0.26 1.00
* 구분 3의 kobs 값으로 나눈 상대 속도상수
** 표 1의 구분 17과 동일
케톤 화합물 19의 농도가 높을수록 반응속도가 증가함을 확인하였다. 세가지 다른 농도에서 측정한 kobs 값을 농도에 따라 plot하여 이차반응 속도상수를 구하였으며, 이차반응 속도상수 (k2)값이 26.16 (M-1s- 1)로 계산되었다.
<실시예 3> 아민 농도에 따른 테트라진 컨쥬게이션 반응
피롤리딘 (4a)의 농도를 달리하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2의 구분 3과 동일한 방법으로 실시하였고, 속도상수 (kobs)값과 반감기를 구하여 표 3에 정리하였다.
구분 농도 (mM) kobs(S-1) 반감기 (min) Rel. kobs*
2a 19 4a
1 0.25 2.5 0.5 0.01083 1.067 0.34014
2 0.25 2.5 1.25 0.02929 0.394 0.91991
3** 0.25 2.5 2.5 0.03184 0.363 1.00
* 구분 3의 kobs 값으로 나눈 상대 속도상수
** 표 1의 구분 17과 동일
상기 실시예 2에서 반응속도가 케톤 화합물 19의 농도가 높을수록 증가하는 것과 마찬가지로, 아민인 피롤리딘의 농도에 비례하여 반응속도가 증가하는 것을 알 수 있었다.
<실시예 4> 여러 아민을 이용한 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00029
피롤리딘 (4a) 이외에, 다른 종류의 아민을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2의 구분 3과 동일한 방법으로 실시하였고, 속도상수 (kobs)값과 반감기를 구하여 표 4에 정리하였다.
구분 이차아민 kobs(S-1) 반감기 (min) Rel. kobs*
1** 피롤리딘
pyrrolidine (4a)		 0.03184 0.363 0.844
2 디메틸아민
dimethylamine (4b)		 0.03772 0.306 1.00
3 디에틸아민
diethylamine (4c)		 0.03025 0.382 0.802
4 디이소프로필아민
diisopropylamine (4d)		 0.03433 0.337 0.910
5 피페리딘
piperidine (4e)		 0.03425 0.337 0.908
6 모폴린
morpholine (4f)		 0.001094 10.563 0.029
7 프롤린
proline (4g)		 -*** -*** -***
8 N,N'-디메틸에틸렌디아민
N,N'-dimethylethylenediamine (4h)		 0.004465 2.587 0.118
* 구분 2의 kobs 값으로 나눈 상대 속도상수
** 표 1의 구분 17과 동일
*** 반응이 진행되지 않음
4a 내지 4e의 경우 반응속도에는 큰 차이가 없었던 반면, 모폴린 (4f)를 사용하는 경우 반응속도가 많이 낮아졌으며, 프롤린 (4g)을 사용했을 때에는 반응이 진행되지 않았다.
<실시예 5> 여러 케톤 화합물을 이용한 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00030
여러가지 케톤 화합물 1을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2의 구분 3과 동일한 방법으로 실시하였고, 속도상수 (kobs)값과 반감기를 구하여 표 5에 정리하였다.
구분 케톤 kobs(S-1) 반감기 (min) Rel. kobs(*)
1** 1-Boc-3-피롤리디논
1-Boc-3-pyrrolidinone (19)		 0.04473 0.26 1.00
2 1-Boc-3-아제티디논
1-Boc-3-azetidinone		 0.0002645 43.7 0.0059
3 1-Boc-4-피페리돈
1-Boc-4-piperidone		 0.00004357 265.2 0.00097
* 구분 1의 kobs 값으로 나눈 상대 속도상수
** 표 1의 구분 7과 동일
5각형 고리인 화합물 19의 경우 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응이 매우 빠른 반면, 4각형 고리의 1-Boc-3-아제티디논 (표 5, 구분 2)은 약 170배 늦고 6각형 고리의 1-Boc-4-피페리돈 (표 5, 구분 3)은 1,000배 이상 느렸다.
<실시예 6> 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00031
테트라진 화합물 2a (63 mg, 0.20 mmol)과 1-Boc-3-피롤리디논 (19, 44 mg, 0.24 mmol)을 EtOH/H2O (1/3 v/v) 용매에 녹인 다음 상온에서 피롤리딘 (4a, 82 μL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 10분간 반응용액을 잘 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거한 다음 컬럼 프로마토그래피 (2% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 노란색 고체화합물 (63 mg, 70%)을 얻었다. 이후 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분리하여 3a (58 mg, 64%)와 3b (3 mg, 3%)를 얻었다.
3a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.58(s, 9H), 2.79 (s, 3H), 3.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.6, 27.5, 27.9, 28.3, 29.7, 44.0, 50.7, 80.0, 84.8, 127.9, 128.7, 135.8; 143.5, 148.5, 149.2, 150.7, 154.2, 156.3;
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+;
Mass: HRMS(ESI) m/z For C24H33N4O4, calcd. 441.2502, found: 441.2496.
3b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (d, J = 8.0 Hz, 9H), 2.80 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 5.00 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8 Hz, 16.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 18.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.7, 28.4 28.5, 44.3, 50.6, 52.0, 52.2, 53.4, 79.6, 80.8, 80.9, 127.8, 128.2, 134.8, 134.9, 135.1, 135.2, 137.4, 137.8, 140.8, 140.9, 153.9, 154.1, 154.3, 155.9;
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+;
Mass: HRMS(ESI) m/z For C24H33N4O4, calcd. 441.2502, found: 441.2497.
<실시예 7> 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00032
테트라진 화합물 2a (5 mg, 0.017 mmol)과 상기 제조예 3에서 얻은 2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-3-온 (11, 5 mg, 0.035 mmol)을 EtOH/H2O (1/1 v/v) 용매 (1.0 mL)에 녹인 다음 피롤리딘 (5 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰으나 반응이 진행되지 않았다.
<실시예 8> 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00033
테트라진 화합물 2a (30 mg, 0.10 mmol)과 메틸 2-메틸-2-(3-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (15, 22 mg, 0.12 mmol)을 EtOH/H2O (1/3 v/v) 용매에 녹인 다음 상온에서 피롤리딘 (8.2 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 10분간 반응용액을 잘 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 노란색 고체화합물 3d (25 mg, 57%)을 얻었다. 이 때 다른 구조 이성질체는 생성되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.46 (td, J = 2.0 Hz, 6.2 Hz, 2H), 4.55 (td, J = 2.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 2.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.7, 25.4, 26.7, 28.4, 44.3, 51.8, 52.1, 53.6, 60.9, 79.6, 127.6, 128.3, 135.7, 137.4, 139.8, 140.3, 153.9, 154.3, 155.9, 175.1;
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+;
HRMS(ESI) m/z For C24H33N4O4, calcd. 441.2502, found : 441.2496.
<실시예 9> 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00034
테트라진 화합물 2a (70mg, 0.23 mmol)과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 (55 mg, 0.28 mmol)을 EtOH/H2O (1/3 v/v) 용매에 녹인 다음 상온에서 피롤리딘 (19 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 6시간 동안 반응용액을 잘 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 베이지색 고체화합물 3e (98 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.0, 2H), 3.59 (t, J = 5.8, 2H), 4.39 (t, J = 5.6, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.00 (br s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0, 2H), 7.52 (d, J = 8.4, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.7, 25.4, 26.7, 28.4, 44.3, 51.8, 52.1, 53.4, 53.5, 53.6, 60.9, 79.6, 127.7, 128.3, 128.6, 135.7, 137.4, 139.8, 140.3, 153.9, 154.3, 156.0, 175.1;
MS (ESI) m/z 455 [M+H]+;
HRMS(ESI) m/z For C25H35N4O4. calcd.: 455.2658, found: 455.2653.
<실시예 10> 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00035
테트라진 화합물 2a (70mg, 0.23 mmol)과 tert-부틸 2-옥소-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복시레이트 (20, 59 mg, 0.28 mmol)을 EtOH/H2O (1/3 v/v) 용매에 녹인 다음 상온에서 피롤리딘 (19 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 반응용액을 잘 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (2% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 백색의 고체화합물 3f (58 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.35 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.27-2.29 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.17 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.4, 24.7, 25.2, 28.1, 28.4, 44.3, 58.8, 59.8, 79.6, 81.2, 127.8, 128.5, 135.2, 140.5, 141.3, 143.4, 151.0, 151.8, 154.8, 156.0;
MS (ESI) m/z 467 [M+H]+ , m.p.: 75.0-75.5 oC;
HRMS(ESI) m/z For C26H35N4O4. calcd. 467.2658. found: 467.2653.
< 실험예 1> 1a를 사용한 테트라진 컨쥬게이션 반응
Figure 112019013480550-pat00036
테트라진 화합물 2a (70 mg, 0.23 mmol)과 제조예 5에서 얻은 3-플루오로프로필 3-옥소피롤리딘-1-카복시레이트 (1a, 53 mg, 0.28 mmol)을 EtOH/H2O (1/3 v/v) 용매에 녹인 다음 상온에서 피롤리딘 (19 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 10분간 반응용액을 잘 교반시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (4% 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 노란색 액체화합물 3g (42 mg, 41%)과 3h (12 mg, 12%)를 얻었다.
3g:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 4.36-4.41 (m, 4H), 4.50-4.55 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 18.0, 28.3, 30.0(d, J =20 Hz), 44.1, 45.4, 50.5, 51.1, 52.1, 52.9, 62.4, 62.5, 80.1, 80.6 (d, J =166 Hz), 128.0, 128.4, 128.5, 128.6, 131.9, 132.1, 139.6, 142.5, 142.7, 154.1, 154.2, 155.3, 156.1, 160.2, 160.6;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]+;
HRMS(ESI) m/z For C23H30FN4O4. calcd.: 445.2251 found : 445.2246.
3h:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (br s, 2H), 4.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.5, 27.9, 28.3, 29.7 (d, J =20 Hz), 44.0, 50.3, 64.0, 64.1, 80.0, 80.6 (d, J =166 Hz), 127.8, 128.7, 130.0, 135.2, 142.9, 147.7, 148.7, 152.1, 155.0, 156.1;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]+;
HRMS(ESI) m/z For C23H30FN4O4. calcd.: 445.2251 found : 445.2246.
< 실험예 2> 2e 화합물 제조
Figure 112019013480550-pat00037
cRGDfK (30 mg, 0.050 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 녹이고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 26 μL, 0.150 mmol)을 넣어 주었다. 제조예 2에서 얻은 화합물 2c를 N-하이드록시숙신이미드와 반응시켜 얻은 테트라진 NHS 에스테르 2d (20 mg, 0.050 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 녹인 용액을 넣은 뒤 30 분간 교반하였다. 반응용액을 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분리하였다. 정제된 화합물을 동결건조하여 흰색 고체화합물 2e (25 mg, 57%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 887.7 [M+H]+.
< 실험예 3> 화합물 [ 18 F]3- 플루오로프로필 3- 옥소피롤리딘 -1- 카복시레이트 ([ 18 F]1a) 의 제조
Figure 112019013480550-pat00038
QMA(HCO3 -)카트리지를 증류수(10 mL)로 씻어준 후 [18F]플루오라이드가 녹아있는 수용액를 통과시켜 [18F]플루오라이드를 포획한 뒤 Krytofix[222]-포타슘 메탄설포네이트 염 (10 mg, 19.6 μmol)이 녹아있는 에탄올 용액(1 mL)으로 QMA 카트리지를 흘려주어 [18F]플루오라이드 (43.5 mCi)를 용리시켰다. 100 ℃에서 질소가스를 불어주어 용매를 제거한 다음 아세토니트릴 (0.5 mL)에 녹인 3-(토실옥시)프로필 3,3-디메톡시피롤리딘-1-카복시레이트 (5b, 3 mg, 7.7 μmol)를 넣어준 뒤 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 1 N HCl 수용액(0.1 mL)을 첨가한 후 60 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 식힌 후 1 N NaOH 수용액 (98 μL)을 넣어 주고, 증류수 (0.300 mL)를 첨가한 다음 여과한 뒤 고성능 액체크로마토그래피로 분리하였다. 분리된 용액을 증류수(15 mL)로 희석하고 Light C-18 Sep-Pak 카트리지를 통과시킨 다음 질소 가스를 불어주어 물기를 제거하고 에탄올(1 mL)을 이용하여 화합물을 용리시켰다. 용리액을 상온에서 질소가스를 불어주어 건조시켰다. 최종 화합물 [18F]1a (3.7 mCi)를 얻었으며 합성시간은 71 분 소요되었다.
고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분리 조건:
컬럼: YMC-Pack ODS-A (S-5 m, 12 nm); 이동상: 30~100% A in B 20분, A (아세토니트릴), B (0.1% TFA 수용액); 유속: 4 mL/분; 검출기: UV (254 nm)와 RI 검출기; 유지시간: 14.5 분.
<실험예 4> 테트라진 컨쥬게이션을 통한 F-18 표지 반응
Figure 112019013480550-pat00039
상기 실험예 3에서 합성된 [18F]3-플루오로프로필 3-옥소피롤리딘-1-카복시레이트 ([18F]1a, 3.7 mCi)가 들어있는 반응용기에, 테트라진 화합물 2a (1 mg, 3.3 μmol)가 녹아있는 에탄올(50 μL) 용액을 넣고, 증류수(150 μL)로 희석한 뒤 피롤리딘 (1 μL, 12.2 μmol)을 넣은 다음 상온에서 10 분 동안 교반시켰다. 반응 후 30% 아세토나이트릴/증류수 (1 mL)를 반응용기에 가하고, 반응용액을 여과하였다. 여과액을 고성능 액체크로마토그래피에 주입하여 생성물 [18F]3g를 분리하였다. 최종 0.96 mCi를 얻었으며 합성시간은 140 분 소요되었다.
고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분리 조건:
컬럼: Xterra perp MS C18, 10 micron, 10 mmx250 mm; 이동상: 30% A in B 30분, A (아세토니트릴), B (0.1% TFA 수용액); 유속: 4 mL/분; 검출기: UV (254 nm)와 RI 검출기; 유지시간: 24-26 분.
< 실험예 5> 테트라진 컨쥬게이션을 통한 18 F-표지 RGD 화합물 합성
Figure 112019013480550-pat00040
상기 실험예 3에서 합성된 [18F]3-플루오로프로필 3-옥소피롤리딘-1-카복시레이트 ([18F]1a, 4.21 mCi)이 들어있는 반응용기에 상기 실험예 2에서 얻은 RGD-테트라진 2e (1 mg, 1.1 μmol)을 에탄올/증류수(1/3, 0.4 mL)에 녹인 후 넣어준다. 피롤리딘 (1 μL, 12.2 μmol)을 넣고 상온에서 10 분 동안 교반시킨 다음 증류수 (0.5 mL)를 가한 뒤 여과하였다. 여과액을 고성능 액체크로마토 그래피 (HPLC)를 이용하여 분리하여 최종 화합물 [18F]3i를 0.61 mCi를 얻었으며 합성시간은 74 분 소요되었다.
고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분리 조건:
컬럼: YMC-Pack ODS-A (S-5 m, 12 nm); 이동상: 0~80% A in B 30분, A (아세토니트릴), B (0.1% TFA 수용액); 유속: 3 mL/분; 검출기: UV - 254 nm, RI 검출기; 유지시간: 18.5 분.
<실험예 6> 18 F-표지된 RGD 화합물을 이용한 종양 PET 영상 시험
사람 신경교종 세포주 (U87MG)는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 구매하여 사용하였다. 사람 신경교종 세포주는 MEM 배지에 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum, FBS), 1% 항생/항진균제를 첨가한 배양액을 사용하였다. 실험동물은 수컷 누드 마우스 6주령 (Narabio, Seoul, Korea) 을 사용하였고, 5×106 개의 세포를 오른쪽 뒷다리 피하에 주사하여 제작하였다. 14일간 종양을 키워 종양 크기가 5.0 mm 정도가 되었을 때 사용하였다. 상기 실험예 5에서 합성된 화합물 [18F]3i (4.8 - 7.4 MBq, 200 μL)을 정맥 주사하고 small animal nanoScan PET/CT (Mediso, Budapest, Hungary)을 이용하여 주사 후 90분간PET/CT 영상을 획득하였다. 얻어진 PET/CT 영상 결과는 InterViewTM FUSION software (Mediso)를 사용하여 정량적으로 분석하였다.　그 결과를 도 6 에 나타내었고, 정량적인 장기별 섭취량 결과를 도 7과 하기 표 6에 나타내었다.
SUV value
시간 (분) Tumor Kidney Liver Muscle Tumor to muscle ratio
10 0.59 3.34 1.82 0.30 2.00
20 0.80 2.02 1.77 0.30 2.62
30 0.78 1.55 1.55 0.27 2.89
40 0.72 1.39 1.38 0.22 3.28
50 0.67 1.22 1.26 0.20 3.32
60 0.61 1.08 1.14 0.19 3.18
70 0.58 1.03 1.00 0.16 3.62
80 0.60 0.98 0.93 0.14 4.13
90 0.53 0.83 0.86 0.14 3.81
도 6 에 따르면 사람 신경교종 종양 (도 6 흰색 원)에서의 섭취가 화합물 주사 후 10분 이내에 빠르게 시작되고 90분간 종양에서의 섭취가 안정적으로 유지되는 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 7와 표 6을 통하여 종양/근육 섭취 비율이 시간에 따라 증가함으로써, 신경교종에 대한 표적능이 확인되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112019013480550-pat00041

    (상기 화학식 1에서,
    A는 결합, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 -C(=O)- 이고;
    D는 결합, -O-, -NH-, 또는 -C(=O)- 이고;
    E는 결합, -O-, 또는 -NH- 이고;
    G는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
    J는 결합, C6-10의 아릴렌, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10 각환의 헤테로아릴렌이고;
    K는 결합, 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되, 여기서 알킬렌의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고;
    F는 불소-18 또는 불소-19이고;
    m 및 n은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고; 및
    괄호 안 -CH2-의 수소는 메틸로 치환될 수도 있다).
  2. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 2로 표시되는 테트라진 화합물을 DMF, DMSO 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나와 물의 혼합 용매에서 반응시키는 단계; 를 포함하는, 하기 화학식 3 및 3'로 표시되는 화합물 중 하나 또는 그 혼합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112021060457548-pat00042

    (상기 반응식 1에서,
    A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;

    R1 및 R2는 독립적으로 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
    상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 테트라진 화합물의 반응은, 하기 화학식 4로 표시되는 이차 아민의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112019013480550-pat00043

    (상기 화학식 4에서,
    R3 및 R4는 서로 연결되어 C3-10의 알킬렌을 형성하되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고; 또는

    R3 및 R4는 독립적으로 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소는 산소로 치환될 수도 있고, 수소는 할로겐으로 치환될 수도 있고,
    상기 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 1종 이상의 추가적인 치환체로 치환된 5 내지 10 각환의 헤테로아릴, C6-10의 아릴, 또는 C6-10의 아릴 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 이차 아민은, 하기 화학식 4-1로 표시되는 이차 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4-1]
    Figure 112019013480550-pat00044

    (상기 화학식 4-1에서,
    R3 " 및 R4 "는 독립적으로 C2-4의 알킬렌이되, 알킬렌 내 탄소는 산소 또는 -NH-로 치환될 수도 있고; 및
    X는 결합, 메틸렌, 산소, 또는 -NH-이다).
  5. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112021082700374-pat00045

    (상기 화학식 5에서.
    A, D, E, G, J, K, m, n 및 괄호 안 -CH2-는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;

    W는 -C(=O)-이고,
    X는 -OS(O2)R7이고, 상기 R7은 메틸, 트리플루오로메틸, para-톨루엔, 또는 para-니트로벤젠이다).
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 3 또는 3'로 표시되는 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112021060457548-pat00047


    [화학식 3']
    Figure 112021060457548-pat00048

    (상기 화학식 3 또는 3'에서,
    A, D, E, G, J, K, F, m, n 및 괄호 안 -CH2-, R1 및 R2는 제2항의 반응식 1에서 정의한 바와 같다).
  8. 제7항의 화학식 3 및 3'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 암, 동맥경화증, 치매 및 파킨슨병으로부터 선택되는 질병 진단용 조성물.
  9. 하기 화학식 A 또는 A'로 표시되는 중간체 화합물:
    [화학식 A]
    Figure 112021060457548-pat00049
    ;

    [화학식 A']
    Figure 112021060457548-pat00050
    ;
    (상기 화학식 A 또는 A'에서,
    A, D, E, G, J, K, F, m 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    R3 및 R4는 제3항의 화학식 4에서 정의한 바와 같고; 및
    괄호 안 -CH- 및 괄호 안 -CH2-의 수소는 독립적으로 메틸로 치환될 수도 있다).
  10. 하기 화학식 B로 표시되는 화합물:
    [화학식 B]
    Figure 112019013480550-pat00051

    (상기 화학식 B에서,
    A, D, E, G, J, K 및 F는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101289445A (zh) * 2007-04-18 2008-10-22 中国科学院上海药物研究所 苯胺喹唑啉衍生物、其制备方法及其用途
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
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