RU2524284C2 - Реагенты и способы введения радиоактивной метки - Google Patents

Реагенты и способы введения радиоактивной метки Download PDF

Info

Publication number
RU2524284C2
RU2524284C2 RU2011139219/04A RU2011139219A RU2524284C2 RU 2524284 C2 RU2524284 C2 RU 2524284C2 RU 2011139219/04 A RU2011139219/04 A RU 2011139219/04A RU 2011139219 A RU2011139219 A RU 2011139219A RU 2524284 C2 RU2524284 C2 RU 2524284C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
peptide
biomolecule
salt
Prior art date
Application number
RU2011139219/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011139219A (ru
Inventor
Даг Эрланд ОЛБЕРГ
Джозеф Мадуабучи АРУКВЕ
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2011139219A publication Critical patent/RU2011139219A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2524284C2 publication Critical patent/RU2524284C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II) и способу [18F]-фторирования биомолекул, в частности пептидов, с использованием соединения формулы (I). Полученные соединения, меченные 18F, полезны в качестве радиофармацевтических препаратов, особенно для применения в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 пр.
Figure 00000015
Figure 00000017

Description

Настоящее изобретение относится к реагентам и способам [18F]-фторирования биомолекул, в частности пептидов. Полученные соединения, меченные 18F, полезны в качестве радиофармацевтических препаратов, особенно для применения в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Применение меченных радиоактивным изотопом биоактивных пептидов для диагностической визуализации приобретает все большее значение в ядерной медицине. Биологически активные молекулы, которые избирательно взаимодействуют с определенными типами клеток, полезны для доставки радиоактивности к тканям-мишеням. Например, меченные радиоактивным изотопом пептиды обладают значительным потенциалом для доставки радионуклидов к опухолям, инфарктным и инфицированным тканям с целью диагностической визуализации и радиотерапии. 18F, имеющий период полураспада 110 минут, является предпочтительным позитрон-излучающим нуклидом во многих исследованиях рецепторной визуализации. Таким образом, 18F-меченные биоактивные пептиды вследствие своей полезности в ПЭТ в отношении количественного обнаружения и определения широкого круга заболеваний имеют большой клинический потенциал.
Одна из проблем приготовления 18F-меченных пептидов заключается в том, что получение существующих реагентов для 18F-мечения является трудоемким. Эффективное мечение пептидов и белков фтором 18F достигается только путем использования подходящих простетических групп. Несколько таких простетических групп предложено в литературе, в том числе N-сукцинимидил-4-[18F]фторбензоатная, м-малеимидо-N-(n-[18F]фторбензил)-бензамидная, N-(n-[18F]фторфенил)малеимидная и 4-[18F]фторфенацил-бромидная. Почти во всех используемых в настоящее время способах 18F-мечения пептидов и белков применяют активные сложные эфиры. Наиболее широко применяемым реагентом для 18F-мечения является N-сукцинимидил-4-[18F]фторбензоат (SFB). Недостаток SFB заключается в том, что его получение включает 3 синтетические стадии (фторирование, гидролиз и образование активного сложного эфира) с последующей трудоемкой стадией очистки с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); таким образом, получение SFB является трудным для автоматизации. Более того, присутствие фенильного кольца в реагенте для мечения существенно повышает гидрофобность 18F-меченного продукта, что может неблагоприятно повлиять на его профиль биораспределения. Следовательно, все еще существует потребность в альтернативных реагентах и способах 18F-мечения, которые делают возможным быстрое хемоселективное введение 18F, в частности в пептиды, в мягких условиях с получением 18F-меченных продуктов. Кроме того, существует потребность в таких способах, которые поддаются автоматизации с целью облегчения получения радиофармацевтических препаратов в клинических условиях.
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I):
Figure 00000001
В одном из аспектов 18F-метка присоединена в орто-положении к пиридильному азоту, так что соединение формулы (I) имеет формулу (Ia):
Figure 00000002
Соединения формулы (I) и (Ia) должны добавить 18F-мечению биомолекул существенные преимущества. Соединения формулы (I) и (Ia) можно метить фтором 18F за одну стадию, мечение происходит быстро при почти комнатной температуре, очистку можно осуществить с помощью системы на основе картриджа (например, колонки Oasis МСХ), что делает автоматизацию более доступной. Также известно, что пиридиновая система более гидрофильна, чем бензильный аналог, и поэтому ожидается, что будет добавлено положительное воздействие на профиль биораспределения 18F-продукта. Как показано ниже, было обнаружено, что сложный тетрафторфениловый эфир более стабилен во время 18F-мечения, чем другие активные сложные эфиры.
Соединения формулы (I) и (Ia) могут быть получены из соответствующего соединения формулы (II):
Figure 00000003
или его соли, где L представляет собой уходящую группу, выбранную из хлоро, бромо, йодо, нитро и три(C1-6алкил)аммония (например, триметиламмония). Такие соединения формулы (II) являются новыми и поэтому образуют дополнительный аспект изобретения.
В одном из аспектов L в соединении формулы (II) представляет собой три(C1-6алкил)аммоний (например, триметиламмоний) с соответствующим противоионом, выбранным из противоионов, полученных из неорганических кислот, например соляной, бромистоводородной, фосфорной, метафосфорной, хлорной, азотной и серной кислот, и противоионов, полученных из органических кислот, например винной, трифторуксусной, лимонной, яблочной, молочной, фумаровой, бензойной, гликолевой, глюконовой, янтарной, метансульфоновой, трифторметансульфоновой и лара-толуолсульфоновой кислот; с подходящим, выбранным из хлорида, бромида, перхлората, сульфоната, нитрата, фосфата и трифторметансульфоната; с более подходящим трифторметансульфонатным противоионом.
В одном из аспектов соединение формулы (II) представляет собой:
Figure 00000004
где X- представляет собой противоион, как он определен выше, и предпочтительно является трифторметансульфонатом.
Получение соединения формулы (I) из соответствующего соединения формулы (II) или его соли может быть осуществлено стандартными способами 18F-мечения. [18F]фторид легко получают из 18O-обогащенной воды с использованием (p, n)-ядерной реакции (Guillaume et al, Appl. Radiat. Isot. 42 (1991) 749-762) и обычно выделяют в виде соли, такой как Na18F, K18F, Cs18F, [18F]фторид тетраалкиламмония или 18F-фторид тетраалкилфосфония. Для увеличения реакционной способности [18F]фторида можно добавить катализатор фазового переноса, такой как аминополиэфир или краун-эфир, например 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8,8,8]гексакозан (Kryptofix 2.2.2); реакцию проводят в подходящем растворителе. В этих условиях получают реакционноспособные фторидные ионы. Возможно, для улучшения выходов фторидных продуктов можно использовать ловушку свободных радикалов, как описано в WO 2005/061415. Термин "ловушка свободных радикалов" определен как любой агент, который взаимодействует со свободными радикалами и инактивирует их. Подходящая для этой цели ловушка свободных радикалов может быть выбрана из 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксида (TEMPO), 1,2-дифенилэтилена (DPE), аскорбата, парааминобензойной кислоты (РАВА), α-токоферола, гидрохинона, ди-трет-бутилфенола, β-каротина и гентизиновой кислоты.
Обработку соединения формулы (II) [18F]фторидом можно проводить в присутствии подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, сульфолан, N-метилпирролидинон, или в ионной жидкости, такой как имидазолиевое производное (например, гексафторфосфат 1-этил-3-метилимидазолия), пиридиниевое производное (например, тетрафторборат 1-бутил-4-метилпиридиния), фосфониевое соединение или тетраалкиламмониевое соединение, при непредельной температуре, например от 15°C до 50°C, предпочтительно примерно при температуре окружающей среды, такой как от 15°C до 30°C, например от 18°C до 25°C.
Соединения формулы (II) и их соли могут быть получены из имеющихся в продаже исходных веществ, таких как 6-хлорникотиновая кислота. Выходы для всего процесса в целом являются хорошими (больше 50%). Стадии включали этерификацию с тетрафторфенолом, активируемую, например, дициклогексилкарбодиимидом (DCC), образование триметиламмониевой соли путем обработки активного сложного эфира 6-хлорникотиновой кислоты насыщенным раствором триметиламина в тетрагидрофуране (THF) и образование трифторметансульфонатной (трифлатной) соли с помощью трифлата серебра.
После получения соединения формулы (I) его можно очистить стандартными способами, обычно с использованием твердофазной экстракции, например, на колонке Oasis МСХ™, из которой соединение формулы (I) можно элюировать с хорошей чистотой, используя подходящую смесь органического растворителя и воды.
Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ 18F-фторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (III):
Figure 00000001
Figure 00000005
с образованием 18F-продукта формулы (IV):
Figure 00000006
Взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (III) можно осуществлять в подходящем растворителе, например в водном буфере, при pH в диапазоне от 2 до 11, например от 3 до 11, и при непредельной температуре от 5 до 70°C, предпочтительно при температуре окружающей среды.
В формулах (III) и (IV) подходящие для мечения биомолекулы представляют собой пептиды, которые могут включать аналоги соматостатина, такие как октреотид, бомбезин, вазоактивный интестинальный пептид, аналоги хемотаксического пептида, α-меланоцитостимулирующий гормон, нейротензин, пептид Arg-Gly-Asp и его аналоги, проинсулинсвязывающий пептид человека, эндотелии, ангиотензин и формил-норлейцил-лейцил-фенилаланил-норлейцил-тирозил-лизин. Предпочтительными пептидами для мечения являются пептид Arg-Gly-Asp и его аналоги, такие как описанные в WO 01/77415 и WO 03/006491. Предпочтительные пептиды содержат фрагмент:
Figure 00000007
В одном конкретном аспекте биомолекула в формуле (III) или (IV) представляет собой пептид формулы (A):
Figure 00000008
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
Figure 00000009
где a является целым числом от 1 до 10; предпочтительно a равно 1.
Специалисту будет очевидно, что способы по изобретению также можно применять для 18F-фторирования других биомолекул, таких как белки, гормоны, олигонуклеотиды и фрагменты антител, а также небольших лекарствоподобных молекул, с целью обеспечения множества ПЭТ индикаторов.
Соединения формулы (III) могут быть получены стандартными способами пептидного синтеза, например твердофазным пептидным синтезом, например, как описано в Atherton, Е. and Sheppard, R.C.; "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989. Введение первичной аминной группы в соединение формулы (III) можно осуществлять путем взаимодействия с N- или C-концом пептида или с некоторыми другими функциональными группами, содержащимися в пептидной последовательности, модификация которых не влияет на характеристики вектора в отношении связывания. Первичную аминную группу предпочтительно вводят путем образования стабильной амидной связи в результате взаимодействия пептидной аминной функциональной группы с активированной кислотой и вводят либо во время, либо после пептидного синтеза. Если предшественником является кислота, то первичный амин можно ввести с использованием активирующих in situ агентов, таких как гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) или N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (HATU).
Далее изобретение проиллюстрировано примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Синтез 2,3,5,6-тетрафторфенилового эфира 6-фторникотиновой кислоты
Figure 00000010
Активный сложный эфир 2,3,5,6-тетрафторфенола (Tfp) и 2-триметиламмоний-никотиновой кислоты синтезировали в три стадии, начиная с 6-хлорникотиновой кислоты (Sigma-Aldrich). Этерификация 6-хлорникотиновой кислоты (3 г, 19 ммоль) 2,3,5,6-тетрафторфенолом (3,25 мг, 19 ммоль), активируемая дициклогексилкарбодиимидом (DCC) (3,96 мг, 19 ммоль), в 50 мл диоксана с последующей кристаллизацией из гексана привела к Tfp эфиру 6-хлорникотиновой кислоты с выходом 73%. Образование триметиламмониевой соли путем обработки активного Tfp-эфира 6-хлорникотиновой кислоты (1 г, 3,27 ммоль) в насыщенном растворе триметиламина (непрерывное барботирование в течение двух часов) в тетрагидрофуране (THF) (15 мл) привело к получению триметиламмониевой соли с хлоридом в качестве противоиона с выходом 45%. Так как в тетрагидрофурановом растворе происходит осаждение соли, непрореагировавшее вещество можно было отфильтровать. Образования трифлатной соли можно добиться двумя путями: либо обработкой соответствующей хлоридной соли трифлатом серебра при молярном избытке 1,2 в ацетонитриле, либо обработкой триметилсилил-трифторметансульфонатом. Последний путь является предпочтительным, так как обработка является более простой и не требуется никакой препаративной хроматографии. Оба способа являются почти количественными.
Figure 00000011
Синтезированный предшественник (9,2 мг) сначала метили фтором 19F с помощью К222 (10 мг) и KF (1,1 мг) в ацетонитриле (0,7 мл). Реакцию 19F с Tfp эфиром изучали с помощью 1Н-ЯМР в ацетонитриле-d6 при 27°C для анализа кинетики реакции и образовавшихся примесей.
Сравнительный пример
N-гидроксисукцинимидный (NHS) эфир 2-триметиламмоний-никотиновой кислоты синтезировали из 6-хлорникотиновой кислоты и метили фтором 19F аналогично вышеописанным способам.
Результаты
Оба эфира синтезировали с хорошими выходами (больше 30% исходя из 6-хлорникотиновой кислоты), и они быстро реагировали с фторидом в ацетонитриле при комнатной температуре. NHS-эфир был более подвержен гидролизу, чем Tfp-эфир, и поэтому его далее не оценивали. Исследования взаимодействия Tfp-эфира с помощью 1Н ЯМР в течение 30 минут показали быстрое введение фторида при комнатной температуре, через 2,5 минуты 32% исходного вещества превратилось в желаемый фторированный продукт. В одной серии экспериментов 70% фторированного продукта получили менее чем за 20 минут. Вместе с желаемым продуктом были идентифицированы два производных никотиновой кислоты в качестве побочных продуктов.
Пример 2: Взаимодействие 2,3.5.6-тетрафторфенилового эфира 6-фторникотиновой кислоты с функционализированным RGD пептидом
В результате взаимодействия фторированного продукта Примера 1 (1 мг) с соответствующим образом функционализированным RGD пептидом (5 мг, получен, как описано в WO 01/77415 и WO 03/006491) в растворе (1:1) ацетонитрила и 0,1 М фосфата натрия с рН 9 (всего 3 мл) получали желаемый продукт, который был проанализирован с помощью ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия). Условия ЖХ-МС: Phenomenex Luna С18(2), 3 мкм, 2×50 мм, подвижная фаза А: вода/0,1% трифторуксусная кислота (TFA), подвижная фаза Б: ацетонитрил/0,1% TFA, поток 0,6 мл/мин, 10-30% Б за 5 мин. Время удерживания (Rt)=3,42 мин, М+Н+ (ожидаемое значение 1381,5; обнаруженное 1381,6).
Figure 00000012
Пример 3: Радиохимический синтез 2.3.5.6-тетрафторфенилового эфира 6-[18F]фторникотиновой кислоты
Figure 00000013
Водный [18F]фторид (до 150 МБк) азеотропно сушили в присутствии 15 мг Krytptofix 222 и 3 мг бикарбоната калия (КНСО3) при нагревании под N2 до 100°С в течение 9 минут. За этот период времени добавляли и выпаривали 2x1 мл ацетонитрила. После охлаждения до 40°С добавляли раствор метансульфоната триметил-[5-(2,3,5,6-тетрафторфеноксикарбонил)-пиридин-2-ил]аммония (7 мг в 1 мл ацетонитрила). Для осуществления мечения реакционный сосуд нагревали до 40°С в течение 10 минут. Неочищенную реакционную смесь подвергали радио-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и радио-ТСХ (тонкослойная хроматография) с совместной инжекцией нерадиоактивного стандартного образца для подтверждения образования целевого F-соединения. Выходы продукта включения обычно составляли от 50 до 80% при анализе радио-ТСХ (n=3).
Радио-ТСХ: Предварительно покрытые силикагелевые пластины 60 F254 (Merck). Градиент: н-гексан/этилацетат 50:50. Для измерения распределения радиоактивности на пластинах ТСХ использовали устройство для быстрой визуализации Instant Imager (Packard Bioscience). Rf: 0,65.
Радио-ВЭЖХ: Аналитическую радио-ВЭЖХ осуществляли на системе Agilent (1100 series), оборудованной УФ детектором, последовательно соединенным с γ-детектором (Bioscan Flow-Count). Колонка Phenomenex Luna С18(2) (150 х 4,6 мм, 5 мкм), поток 1,0 мл/м с градиентом 20-80% Б за 20 мин (УФ детектирование при 214 и 254 нм объединяли с γ-детектором). Rt 14,4 мин.
Очистка
Неочищенную реакционную смесь, содержащую 2,3,5,6-тетрафторфениловый эфир -[18F]фторникотиновой кислоты в 2 мл ацетонитрила, разбавляли дистиллированной водой до 30% ацетонитрила. Водный раствор пропускали через картридж Oasis МСХ plus (подготовленный согласно рекомендациям производителей). Затем картридж ополаскивали 5 мл дистиллированной воды. После этого очищенный продукт элюировали из колонки 100% ацетонитрила с радиохимической чистотой выше 90%. Все остатки непрореагировавшего предшественника, представляющего собой метансульфонат триметил-[5-(2,3,5,6-тетрафторфеноксикарбонил)-пиридин-2-ил]аммония, оставались на картридже.
Пример 4: Конъюгация 2.3.5.6-тетраaторфенилового эфира 6-[18F]aторникотиновой кислоты с циклическим RGD-пептидом, имеющим свободную функциональную группу амино
Figure 00000014
К раствору очищенного 2,3,5,6-тетрафторфенилового эфира 6-[18F]фторникотиновой кислоты в 1,5 мл раствора (1:1) ацетонитрил/вода добавляли 3 мг соответствующим образом функционализированного RGD пептида (молекулярная масса: 1258,47), растворенного в 1 мл раствора (1:1) ацетонитрила и 0,1 М NaHPO4. Полученную смесь с рН 9 нагревали до 40°C. Через 30 минут небольшую аликвоту смеси анализировали с помощью радио-ВЭЖХ. Радиохроматограмма показала превращение в желаемый продукт с выходом больше 65%. Продукт элюировали совместно с его 19F-стандартным образцом.
Радио-ВЭЖХ: Аналитическую радио-ВЭЖХ осуществляли на системе Agilent (1100 series), оборудованной УФ детектором, последовательно соединенным с γ-детектором (Bioscan Flow-Count). Колонка Phenomenex Luna С18(2) (150×4,6 мм, 5 мкм), поток 1,0 мл/м с градиентом 0-40% Б за 20 мин (УФ детектирование при 214 и 254 нм объединяли с γ-детектором). Rt 10,0 мин.

Claims (10)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000015
2. Соединение по п.1 формулы (Ia):
Figure 00000016
3. Соединение формулы (II):
Figure 00000017

или его соль, где L представляет собой уходящую группу, выбранную из хлоро, бромо, йодо и три(C1-6алкил)аммония (например, триметиламмония).
4. Соединение формулы (II) или его соль по п.3, где L представляет собой три(C1-6алкил)аммоний (например, триметиламмоний).
5. Соединение формулы (II) по п.3 или 4, представляющее собой:
Figure 00000018

где X- представляет собой противоион и предпочтительно является трифторметансульфонатом.
6. Способ 18F-фторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) или (Ia), как они определены в п.1 или 2, с соединением формулы (III):
Figure 00000019

Figure 00000020

с образованием 18F-продукта формулы (IV):
Figure 00000021
7. Способ по п.6, где биомолекула представляет собой пептид.
8. Способ по п.6, где биомолекула представляет собой пептид, выбранный из аналогов соматостатина, таких как октреотид, бомбезин, вазоактивного интестинального пептида, аналогов хемотаксического пептида, α-меланоцитостимулирующего гормона, нейротензина, пептида Arg-Gly-Asp и его аналогов, проинсулинсвязывающего пептида человека, эндотелина, ангиотензина и формил-норлейцил-лейцил-фенилаланил-норлейцил-тирозил-лизина.
9. Способ по п.6, где биомолекула содержит фрагмент:
Figure 00000022
10. Способ по любому из пп.6-9, где биомолекула представляет собой пептид формулы (А):
Figure 00000023

где X7 представляет собой либо -NH2, либо
Figure 00000024

где а является целым числом от 1 до 10; предпочтительно а равно 1.
RU2011139219/04A 2009-03-30 2010-03-22 Реагенты и способы введения радиоактивной метки RU2524284C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16449409P 2009-03-30 2009-03-30
GBGB0905438.8A GB0905438D0 (en) 2009-03-30 2009-03-30 Radiolabelling reagents and methods
GB0905438.8 2009-03-30
US61/164,494 2009-03-30
PCT/US2010/028078 WO2010114723A1 (en) 2009-03-30 2010-03-22 Radiolabelling reagents and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011139219A RU2011139219A (ru) 2013-05-10
RU2524284C2 true RU2524284C2 (ru) 2014-07-27

Family

ID=40671939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011139219/04A RU2524284C2 (ru) 2009-03-30 2010-03-22 Реагенты и способы введения радиоактивной метки

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8530620B2 (ru)
EP (1) EP2414333B1 (ru)
JP (1) JP2012522052A (ru)
KR (1) KR20110133038A (ru)
CN (2) CN102356069B (ru)
AU (1) AU2010232828A1 (ru)
BR (1) BRPI1011531A2 (ru)
CA (1) CA2757016A1 (ru)
ES (1) ES2404346T3 (ru)
GB (1) GB0905438D0 (ru)
MX (1) MX2011010295A (ru)
PL (1) PL2414333T3 (ru)
PT (1) PT2414333E (ru)
RU (1) RU2524284C2 (ru)
WO (1) WO2010114723A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2732632C (en) 2008-08-01 2018-01-09 The Johns Hopkins University Psma-binding agents and uses thereof
EP2648767B1 (en) * 2010-12-09 2023-03-15 GE Healthcare Limited Radiotracer compositions
WO2013048811A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Ge Healthcare Limited Imaging and radiotherapy methods for tumour stem cells
AR097683A1 (es) * 2013-09-26 2016-04-06 Lilly Co Eli Compuestos y uso para la preparación de agentes de formación de imagen tau y formulaciones para la formación de imagen tau
WO2016030329A1 (en) * 2014-08-24 2016-03-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18f-labeled active esters and their application exemplified by the preparation of a psma-specific pet-tracer
PL3356385T3 (pl) * 2015-09-30 2021-06-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Tagowane 18F inhibitory antygenu błonowego specyficznego dla gruczołu krokowego (PSMA) i ich zastosowanie jako środków do obrazowania w nowotworze gruczołu krokowego
GB201518918D0 (en) * 2015-10-26 2015-12-09 Norsk Medisinsk Syklotronsenter As And Uni I Oslo Method
WO2018022603A1 (en) * 2016-07-25 2018-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of making 18f-labeled precursors and peptides, labeled c-met binding peptides, and methods of use thereof
US11628229B2 (en) 2017-03-13 2023-04-18 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method of synthesizing 18F radiolabeled biomolecular agents
GB202019006D0 (en) 2020-12-02 2021-01-13 Vestlandets Innovasjonsselskap As GFR targeting compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2303042C2 (ru) * 2001-07-10 2007-07-20 Джи-И Хелткер АС Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов
FR2926079A1 (fr) * 2008-01-03 2009-07-10 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un derive de purine marque, ledit derive et ses utilisations

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242680A (en) * 1991-08-23 1993-09-07 Merck & Co., Inc. Thiol-reactive maleimido-based radiolabeling reagents
US5346686A (en) * 1992-10-05 1994-09-13 Mallinckrodt Medical, Inc. Labelled interleukin-8 and medical uses thereof
HUP9900459A3 (en) * 1996-01-23 1999-11-29 Rapigene Inc Bothell Methods and compositions for detecting binding of ligand pair using non-fluorescent label
EP0932417B1 (en) * 1996-10-17 2003-03-05 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
JP3992923B2 (ja) * 1997-09-03 2007-10-17 イムノメディクス， インコーポレイテッド Ｆ−１８陽電子放出トモグラフィー用のタン白及びペプチドのフッ素化方法
US6350360B1 (en) 2000-04-07 2002-02-26 Sandia Coroporation Method of fabricating a 3-dimensional tool master
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
FR2841554B1 (fr) 2002-07-01 2008-01-18 Commissariat Energie Atomique Composes de maleimides marques, leur procede de preparation et leur utilisation pour le marquage de macromolecules
GB0305704D0 (en) 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
GB0329716D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Amersham Plc Radical trap
GB0420344D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
BRPI0813671A2 (pt) * 2007-06-20 2014-12-30 Ge Healthcare Ltd Métodos para radiofluoração, para gerar uma imagem de um corpo humano ou animal, e para formação de imagem, composto, e, formulação radiofarmacêutica
JP5318874B2 (ja) * 2007-09-10 2013-10-16 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性フッ素化方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2303042C2 (ru) * 2001-07-10 2007-07-20 Джи-И Хелткер АС Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов
FR2926079A1 (fr) * 2008-01-03 2009-07-10 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un derive de purine marque, ledit derive et ses utilisations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C-Y SHIUE, "Synthesis of 18F-labelled N-(p-[18F]fluorophenyl)maleimide and its derivatives for labelling monoclonal antibody with 18F", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. 26, 1989. pp/ 287-289. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2404346T3 (es) 2013-05-27
GB0905438D0 (en) 2009-05-13
BRPI1011531A2 (pt) 2016-03-29
US8530620B2 (en) 2013-09-10
CN102356069A (zh) 2012-02-15
WO2010114723A1 (en) 2010-10-07
CA2757016A1 (en) 2010-10-07
PL2414333T3 (pl) 2013-07-31
CN102356069B (zh) 2014-09-24
RU2011139219A (ru) 2013-05-10
CN104292155A (zh) 2015-01-21
US20120022227A1 (en) 2012-01-26
PT2414333E (pt) 2013-05-07
EP2414333A1 (en) 2012-02-08
KR20110133038A (ko) 2011-12-09
AU2010232828A1 (en) 2011-10-13
MX2011010295A (es) 2012-03-26
EP2414333B1 (en) 2013-02-13
JP2012522052A (ja) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2524284C2 (ru) Реагенты и способы введения радиоактивной метки
JP5787832B2 (ja) アルキル化剤の調製及び使用
KR101583544B1 (ko) 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법
US20120130122A1 (en) Pet radiotracers
TWI410396B (zh) A new method for the production of organic compounds and the use of the compounds for radioactive halogen calibration of organic compounds
Gao et al. Synthesis and preliminary biological evaluation of a novel P2X7R radioligand [18F] IUR-1601
Josse et al. Synthesis of [18F]-labeled EF3 [2-(2-nitroimidazol-1-yl)-N-(3, 3, 3-trifluoropropyl)-acetamide], a marker for PET detection of hypoxia
Chiotellis et al. Synthesis and biological evaluation of 18F-labeled fluoropropyl tryptophan analogs as potential PET probes for tumor imaging
JP5318874B2 (ja) 放射性フッ素化方法
Balentova et al. Synthesis and hydrolytic stability of novel 3-[18F] fluoroethoxybis (1-methylethyl) silyl] propanamine-based prosthetic groups
Gao et al. Synthesis and initial in vitro characterization of a new P2X7R radioligand [18F] IUR-1602
US20210252174A1 (en) Method
KR102007053B1 (ko) 18ｆ―표지된 생분자의 합성 방법
Carberry et al. New F-18 prosthetic group via oxime coupling
Wester 42 18 F: Labeling Chemistry and Labeled Compounds
Lim et al. Automated radiosynthesis of [18F] FBEM, a sulfhydryl site specific labeling agent for peptides and proteins
Venkatachalam et al. Challenges in the automated synthesis of [18F]-1-fluoroethyl tryptophan: Formation of both O-and N-alkylated products
Haradahira et al. Synthesis of a F-18 labeled analog of antitumor prostaglandin Δ7-pGA1 methyl ester using p-[18F] Fluorobenzylamine
KR20100022987A (ko) 표지 방법
KR20120066550A (ko) 사멸세포의 양전자방출 단층촬영술을 위한 Ｆ?１８ 표지 ＡｐｏＰｅｐ?１ 화합물， 이의 제조방법 및 응용
Peters et al. Simple and efficient synthesis of 2-[18F] fluoroethyl triflate for high yield 18fluoroethylation
Seddik et al. Rapid radiosynthesis of two [18F]‐labeled nicotinamide derivatives for malignant melanoma imaging
Kilbourn et al. Fluorine-18 radiopharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150323