TWI410396B - A new method for the production of organic compounds and the use of the compounds for radioactive halogen calibration of organic compounds - Google Patents

A new method for the production of organic compounds and the use of the compounds for radioactive halogen calibration of organic compounds Download PDF

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TWI410396B
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Kurosaki Fumie
Hayashi Akio
Ito Osamu
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Description

新規有機化合物及利用該化合物放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法 【發明之技術領域】
【0001】本發明係有關一種放射性鹵素標示有機化合物之製造時，能有效採用作為前驅物之有機化合物及使用該化合物放射性鹵素標示之有機化合物的製造方法。
【0002】以正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography，以下稱為PET)、或單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography，以下稱為SPECT)所代表之核子醫學檢查，對於心臟疾病及癌症等為首之種種疾病之診斷很有效。這些方法係投與特定放射性同位素標記之藥劑(以下稱為「放射性藥品」)，檢測該藥劑直接或間接射出之γ線的方法。針對疾病而言，核子醫學檢查不僅是具有高度特異度及敏感度的優越性質，還能夠獲得病變部位功能的相關資訊，具有其他檢查方法所沒有之特徵。
舉例來說，用於正子射出斷層攝影(PET)的一個放射性藥品，〔1 8 F〕2－氟－2－脫氧－D－葡萄糖(〔1 8 F〕2－fluoro－2－deoxy－D－glucose，以下稱為「1 8 F－FDG」)，由於具有在糖代謝旺盛部位積蓄的性質，就有可能檢測出特異的糖代謝旺盛腫瘤。
【0003】由於核子醫學檢查係藉由追蹤所投與放射性藥品之分佈情形的方法，其所獲得之資訊，因放射性藥品之性質而有變化，因此針對各種不同疾病為對象，一直都有放射性藥品被開發，其中的一部分現正應用於臨床上，例如，各種腫瘤診斷劑、血流診斷劑、受體操位(receptor mapping)劑仍在持續開發著。
【0004】近年來，作為新穎放射性藥品，以〔1 8 F〕－1－氨基－3－氟環丁烷羧酸(〔1 8 F〕－1－amino－3－fluorocyclobutane carboxylic acid，以下稱為「[1 8 F]－FACBC」)為首之放射性鹵素標示之一系列氨基酸化合物被設計出來，以臨床應用為導向而進行討論研究(專利文獻1、非專利文獻1)。[1 8 F]－FACBC因為特別地對氨基酸運送具有抓入性質，一直被認為作為增殖快速之腫瘤的診斷劑是很有效的。
【0005】【專利文獻1】專利公報2000－500442號【非專利文獻1】Jonathan McConathy et al,“Improved synthesis of anti－[1 8 F]FACBC：improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.”,Applied Radiation and Isotopes,(Netherlands),2003,58,p.657－666
【0006】以[1 8 F]－FACBC為首，放射性鹵素標示1－氨基－3－鹵代環丁烷羧酸(1－amino－3－halocyclobutane carboxylic acid)，從構造上來看，有反式體(anti)及順式體(syn)兩個立體異構物存在。前述專利文獻1和非專利文獻1中，對於反式體的製造方法雖已經說明宣示了，但是順式體的製造方法卻一直沒有說明。
鑑於前述之原因，為了選擇性地製造以順式[1 8 F]－FACBC為首之放射性鹵素標示順式－1－氨基－3－鹵代環丁烷羧酸的標示前驅物化合物，以及使用該前驅物化合物之放射性鹵素標示順式－1－氨基－3－鹵代環丁烷羧酸，本發明係以提供製造方法為目的。
【0007】本發明之發明團隊成員經過反覆專心地討論研究，得到之結果，根據使用以環亞胺基作為氨基之保護基的標示前驅物，找出選擇性製造放射性鹵素標示順式－1－氨基－3－鹵代環丁烷羧酸(syn－1－amino－3－halocyclobutane carboxylic acid)的可能性，完成本發明。
【0008】依據本發明之一個面向，係提供下列式(1)：【0009】
【0010】所代表之有機化合物《式中，R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R2 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之鹵代烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》
【0011】又，依據本發明之另一個面向，係下列式(1)：【0012】
【0013】所表之標示前驅物《式中，R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R2 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之鹵代烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》，由於該化合物之第三個碳原子引入放射性鹵素，下列式(2)所表之化合物： 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》之製造工程及，將所得之化合物進行脫保護，下列式(3)： 所表之化合物《式中，X係放射性鹵素取代基》之製造工程，包含此二工程者作為特徵，提供放射性鹵素標示有機化合物之製造方法。
前述式(1)中，R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基，其中，若係選自甲基、乙基、特-丁基(t-butyl)及苯基(phenyl)群類之取代基，則能夠理想地應用。
式(1)中，R2 係選自碳數1至10之直鏈或分支鏈之鹵代烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基之群類，其中，若選自甲烷磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲烷磺酸、氟代磺酸、及過氟代烷基磺酸之群類的取代基，能理想地應用。
式(1)中，R3 係環亞胺(imide)取代基，亦即係一般式(8)：R4 -CONHCO-R5 所表之化合物《式中，R4 及R5 係相互結合，形成一個環》，其欠缺氫原子的殘留基之意，如此，前述一般式(8)中所示之氮原子，與上列一般式(1)及(2)中所示之環丁烷的一個碳原子結合。上列一般式(8)中，R4 及R5 係碳原子或硫原子為理想，更理想的是R4 及R5 相互結合形成一個五角環的環亞胺。以R4 及R5 相互結合為限，具備其他的取代基也是可以的，具體來說，作為該環亞胺取代基，可以使用含碳雙環式羧酸亞胺、飽和脂族雙羧酸亞胺、或不飽和脂族雙羧酸亞胺。
作成含碳雙環式羧酸亞胺的話，可以使用各種物質，但選自酞醯亞胺(phthalimide)、鹵化酞醯亞胺(halogenated phthalimide)、硝化酞醯亞胺(nitro-phthalimide)、1,2-環丙烷羧酸亞胺(1,2-cyclopropane carboxyl imide)、1,2-環戊烷羧酸亞胺、1,2-環己烷羧酸亞胺、及異奎啉-1,3-二酮(isoqinoline-1,3-dione)之群類，使用上較為理想，而使用酞醯亞胺特別合於理想。
作成飽和脂族雙羧酸亞胺的話，可以使用各種物質，但選自丁二醯亞胺(succinimide)、二硫代丁二醯亞胺(dithio-succinimide)、及戊二醯亞胺(glutaryl imide)之群類，使用上較為理想，而使用二硫代丁二醯亞胺特別合於理想。
作成不飽和脂族雙羧酸亞胺的話，可以使用各種物質，但使用各種馬來醯亞胺(maleimide)為理想，而使用2,3-二苯基馬來醯亞胺更為理想。
又，在本發明相關之放射性鹵素標示有機化合物之製造方法這一方面，前述之脫保護，限於將環亞胺取代基換成第一氨取代基，而且將羧酸酯換成羧酸，以任何方法進行均可。
【0025】具體地說，藉由在含有前述式(2)中所表化合物之溶液中添加酸性條件，就能夠實行前述脫保護。使前述溶液成為酸性的方法並無特別限制，只要採用理想的方法，將酸添加於含有前述式(2)中所表化合物之溶液就可以了，此時所添加的酸，若係選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、及乙酸所形成之群類，即可合於理想地採用。
【0026】其他進行脫保護的方法，係在含有前述式(2)中所表化合物之溶液中添加還原條件，進行環亞胺保護基之脫保護工程，以及接著藉由加水分解進行羧酸酯之脫保護工程，可以採用包含此二者之方法。提供還原條件的方法，可以採用各種方法，例如，在含有前述式(2)中所表化合物之溶液中添加還原劑的方法就可以理想地採用，此時所添加的還原劑，若係選自聯苯(hydrazine)、甲基聯苯、苯基聯苯、乙二胺(ethylenediamine)及氫化硼鈉等所形成之群類，即可合於理想地採用。
又，加水分解，可以採用廣泛一般採用之加水分解法，此工程係藉由同時在水及反應液中添加還原劑，就可以同時進行環亞胺保護基之脫保護工程了。
【0027】藉由採用本發明相關之有機化合物及利用該化合物之製造方法，使選擇性製造放射性鹵素標示順式-1-氨基-3-鹵代環丁烷羧酸(syn-1-amino-3-halocyclobutane carboxylic acid)的製造方法成為可能。
 【達到實施本發明之最佳狀態】
以下，將以反式-1-(N-酞醯亞胺)-3-[[(三氟甲基)磺醯]氧代]-環丁烷-1-羧酸-甲基酯(anti-1-(N-phthalimide)-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-cyclobutane-1-carboxylic acid-methyl ester)為例，說明本發明相關之化合物之製造方法。
首先，將反式-5-(3-芐氧基環丁烷)乙內醯脲(anti-5-(3-benzyloxycyclobutane)hydantoin)溶解於飽和氫氧化鋇溶液中，將該溶液回流後，加入硫酸，把溶液之酸鹼值調整至約為7。將此溶液過濾，藉由濾液濃縮，析出白色結晶之反式-1-(N-氨基)-3-芐氧基環丁烷-1-羧酸(anti-1-(N-amino)-3-benzyloxy cyclobutane-1-carboxylic acid)。調整酸鹼值所用的酸，硫酸以外的酸都可以的，和鋇之間能夠形成不易溶於水之無機鹽的酸就符合使用的期望。
【0030】所得到的反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸，於高沸點之有機溶劑中溶解後，在氬氣環境下添加酞酐(phthalic anhydride)，加熱使之回流，進行反應後，藉由濃縮反應液，得到油狀物，反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸(anti－1－(N－phthalimide)－3－benzyloxycyclobutane－1－carboxylicacid)。反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸溶解於其中的有機溶劑，係有與水同沸可能性之高沸點有機溶劑，並無特別限定，可以採用例如脫水甲苯等芳香族碳化氫或二甲基甲醯胺(dimethylformamide)等，均合於理想。又，酞酐的添加量，係相對於基質而言，1當量以上為合於理想的。
並且，前述反應工程的方面，酞酐添加的同時，為使反應進行的更快，也添加三乙基氨等鹽基，更為理想。三乙基氨等鹽基的添加量，若能在催化劑的量以上則很好，例如，相對於基質而言，0.1當量以上的話，就足夠了。
【0031】所得到的反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸，溶解於無水甲醇/無水氫呋喃(1：1)之混合液中，於溶解後的溶液中，相對於基質，添加1當量以上之(三甲基硅)二偶氮甲烷((trimethylsilyl)diazomethane)後，於室溫下攪拌以促使反應進行，將此液體精製及濃縮，得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸甲基酯(下列式(4))。
【0032】
【0033】前述合成之反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸甲基酯，溶解於乙醇等之醇類溶劑或醋酸乙酯等之醋酸酯類的溶劑中，在氫氣環境下，加入鈀．活性碳(添加量：相對於基質，10%以上重量比)，一邊攪拌之，於是溫下使其進行反應。然後用寅式鹽(celite)過濾反應液，將濾液濃縮並精製，得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－羥基環丁烷－1－羧酸甲基酯(anti－1－(N－phthalimide)－3－hydroxy cyclobutane－1－carboxylic acid methylester)，下列式(5)。
【0034】
【0035】前述合成之反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－羥基環丁烷－1－羧酸甲基酯，溶解於脫水二氯甲烷(methylene chloride)等之鹵素化碳氫化合物或二乙基乙醚(diethyl ether)等之醚類中，在氬氣環境下，與吡啶(pyridine)等之鹽基及無水三氟甲烷(anhydrous trifluoromethane)發生反應。於該反應液中加入水及酸，靜置使其分離，藉由將有機層精製而濃縮，就能得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯(下列式(6))。
【0036】
【0037】其次，關於本發明相關放射性鹵素標示有機化合物之製造方法，以反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯作為標示前驅物使用之順式－[1 8 F]－FACBC之製造的情形為例，加以說明。
【0038】順式－[1 8 F]－FACBC之製造，係進行二階段之工程而完成，於前驅物附加放射性氟素之工程、及對已附加放射性氟素之化合物進行脫保護之工程。
放射性氟素可以依照已知的方法，例如將H2 1 8 O濃縮水作為靶標，以質子照射的方法，即可得到。此時，放射性氟素作為靶標，存在於H2 18 O濃縮水中，將此含有放射性氟素之H2 18 O濃縮水通過陰離子交換筒，於筒中將放射性氟素吸著收集之，而與H2 18 O濃縮水分離。然後，用碳酸鈣溶液留過該筒，使放射性氟素溶出，加入相關移動催化劑，藉由乾燥固化，使放射性氟素活性化。
接下來，將前述乾燥固化之放射性氟素溶解於乙腈(acetonitrile)，加入到作為前驅物化合物的反式-1-(N-酞醯亞胺)-3-[[(三氟甲基)磺醯]氧代]-環丁烷-1-羧酸-甲基酯中，藉由加熱反應，使前驅物化合物附加放射性氟素，合成下列式(7)所示的順式-1-(N-酞醯亞胺)-3-[18 F]氟環丁烷-1-羧酸-甲基酯(syn-1-(N-phthalimide)-3-[18 F]fluorocyclobutane-1-carboxylic acid-methyl ester)。
對於所得到之順式-1-(N-酞醯亞胺)-3-[18 F]氟環丁烷-1-羧酸-甲基酯，例如，給予酸性條件進行脫保護，以單一的工程，就能得到目標物「順式-[18 F]-FACBC」。酸性條件可以依照各種方法 而給予，舉例來說，在含有順式-1-(N-酞醯亞胺)-3-[18 F]氟環丁烷-1-羧酸-甲基酯之溶液中添加酸，就能給予。所添加的酸量，對脫保護為充足的酸性條件的量即可，並無特別限定的必要，相對於基質而言，3個份量以上為理想。
又，給予酸性條件進行脫保護的替代方法，係給予還原條件，進行亞胺保護基之脫保護，然後藉加水分解進行酯類的脫保護，採用這樣的方法也是可以的。
以下記載的實施例，對本發明作更進一步的詳細說明，但本發明並未侷限於其內容。
還有，實施例中所使用之NMR，係日本電子公司製造之核磁共振裝置(型號：JNM-ECP-500，共振頻率：500MHz)，化學轉變值以百萬分(ppm)表示之。以CDCl3 作為溶劑所測定之NMR，其內部標準物質係採用四甲基硅烷(tetramethylsilane)。
又，色層分析筒所用之充填劑係採用Silica Gel 60N(商品名，關東化學公司製造)，分離物質用的高滲透液體色層分析筒係CAPCELL PAK C18 UG80 5μm(商品名，資生堂公司製造，規格：15mm φ×250 mm)。
【實施例一】
【0043】反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯的合成。
【0044】反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯之合成過程，顯示於附圖一。
依照文獻Jonathan McConathy et al,Applied Radiation and Isotopes,2003,58,p.657－666所記載的方法，合成反式－5－(3－芐氧基環丁烷)乙內醯脲(anti－5－(3－benzyloxycyclobutane)hydantoin)。
碳酸銨(ammonium carbonate)397.0公克及氯化銨(ammonium chloride)88.4公克溶解於2.86公升水中，於此溶液中滴入溶有72.8公克(等於0.413摩爾)3－芐氧基環丁烷1－酮之2.86公升乙醇溶液，在室溫下攪拌30分鐘。於此溶液中加入121.0公克氰化鈣(calcium cyanide)，於60℃攪拌一整夜。將反應液濃縮，得到之黃色固體物再用水洗淨，除去鹽類。再與927毫升甲醇共煮沸後，用硅膠色層分析筒(分離液：二氯甲烷/甲醇＝98/2)加以精純化，得到產率11.9%的反式－5－(3－芐氧基環丁烷)乙內醯脲。
【0045】將合成所得之反式－5－(3－芐氧基環丁烷)乙內醯脲984毫克(等於4毫摩爾)溶解於飽和氫氧化鋇溶液50毫升中，於密閉條件下加熱回流20小時(油浴溫度約110℃)。將此溶液攪拌後，加入1 mol/L鹽酸10毫升，再過濾之，將濾液濃縮，得到反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸(anti－1－amino－3－benzyloxycyclobutane－1－carboxylic acid)之白色結晶(收獲量：971毫克)。
【0046】將反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸663毫克溶解於脫水甲苯80毫升中，於氬氣環境下，加入三乙基氨42微升(μ L)(等於0.3毫摩爾)及酞酐444毫克(等於3毫摩爾)，加熱回流5小時(油浴溫度約140℃)。然後，將反應液濃縮，得到將反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸作成淡黃色之油狀物(收獲量：896毫克)。
【0047】於氬氣環境下，將反式－1－氨基－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸896毫克溶解於無水甲醇與無水四氫呋喃(tetrahydrofuran)1：1之混合液50毫升中，加入3毫升(三甲基硅)二偶氮甲烷(等於6毫摩爾)，於室溫下攪拌3小時。然後，將反應液濃縮，用硅膠色層分析筒(分離液：己烷/醋酸乙酯＝3/1)加以精純化，得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸甲基酯(收獲量：855毫克)。
所得到之化合物，其1 H NMR測定之結果如下。
【0048】1 H－NMR(CDCl3 ，500MHz)：δ 7.83－7.71(m、4H)、7.34－7.26(m、5H)、4.47(s,2H)、4.23－4.17(q、2H)、3.73(s、3H)、3.58－3.54(m、2H)、2.95－2.90(m、2H)。
【0049】接下來，將合成之反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－芐氧基環丁烷－1－羧酸甲基酯160毫克(等於0.4毫摩爾)溶於35毫升無水甲醇中，加入鈀活性碳(palladium charcoal)(鈀含量10%)35毫克，於氫氣環境下，以室溫之條件攪拌5小時。然後，用寅式鹽(celite)過濾反應液，將濾液濃縮，用硅膠色層分析筒(分離液：己烷/醋酸乙酯＝2/1)加以精純化，得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－羥基環丁烷－1－羧酸－甲基酯(收獲量：96毫克)。
【0050】所得到之反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－羥基環丁烷－1－羧酸－甲基酯，其1 H NMR測定之結果顯示如下。
【0051】1 H－NMR(CDCl3 ，500MHz)：δ 7.86－7.75(m、4H)、4.42(broad s,1H)、3.85－3.83(q、2H)、3.76(s、3H)、3.43－3.39(m、2H)、2.87－2.83(m、2H)
【0052】接著，將反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－羥基環丁烷－1－羧酸－甲基酯90毫克(等於0.3毫摩爾)溶於33毫升二氯甲烷，於氬氣環境下，以冰浴之下的條件，加入吡啶1.2毫升(14毫摩爾)及無水三氟甲烷磺酸410微升(等於2.4毫摩爾)，就這樣在冰浴之下攪拌30分鐘。然後，於反應液中加入水33毫升，1 mol/L的鹽酸33毫升及水33毫升加入後，靜置使其分離。將有機層濃縮，用硅膠色層分析筒(分離液：己烷/醋酸乙酯＝2/1)加以精純化，得到反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯(收穫量：124毫克)，整個全體的產率約為62%。
【0053】所得到之反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯，其1 H NMR測定之結果顯示如下。
【0054】1 H－NMR(CDCl3 ，500MHz)：δ 7.88－7.70(m、4H)、5.42－5.36(q,1H)、3.87－3.83(m、2H)、3.79(s、3H)、3.36－3.31(m、2H)。
【實施例二】
【0055】順式－1－氨基－3－氟代丁烷－1－羧酸之合成。
【0056】依照本發明相關之製造方法，確認synFACBC可以製造為目的，進行採用非放射性氟之順式－1－氨基－3－氟代丁烷－1－羧酸的合成實驗。
【0057】於附圖二，顯示順式－1－氨基－3－氟代丁烷－1－羧酸的合成過程。
反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯146毫克(等於0.4毫摩爾)溶於2.6毫升1,2－二氯乙烷(1,2－dichloroethane)中，加入164微升(等於1毫摩爾)三甲基氨三羥基氟化物(trimethylamine trihydroxyfluoride)及165微升(等於1.2毫摩爾)三乙基氨，於氫氣環境下，加熱回流3小時(油浴溫度約90℃)。於反應液中加入氯仿50毫升加以稀釋，加水100毫升後，靜置使其分離。將有機層濃縮，用硅膠色層分析筒(分離液：己烷/醋酸乙酯＝2/1)加以精純化，得到順式－1－(N－酞醯亞胺)－3－氟代環丁烷－1－羧酸－甲基酯(收穫量：97毫克)。
【0058】所得到之順式－1－(N－酞醯亞胺)－3－氟代環丁烷－1－羧酸－甲基酯取29毫克(等於0.1毫摩爾)，加入水合聯苯(hydralazine hydrous)200微升及水1毫升，於75℃加熱回流2小時，然後將反應液濃縮，以高滲透液相色層分析加以分離精純化，得到順式－1－氨基－3－氟代環丁烷－1－羧酸(收穫量：14毫克)。
【0059】所得到之順式－1－氨基－3－氟代環丁烷－1－羧酸，其1 H NMR及1 9 F NMR測定之結果顯示如下。
【0060】1 H－NMR(D2 O，500MHz)：δ 5.37－5.21(dq、1H)、3.14－3.08(m、2H)、2.76－2.68(m、2H)1 9 F－NMR(D2 O，500MHz)：δ－164.77(dtt，J＝50.6、25.29、9.48Hz)
【實施例三】
【0061】順式－[1 8 F]－FACBC之合成。
【0062】順式－[1 8 F]－FACBC之合成過程，於附圖三顯示之。
藉著於H2 1 8 O濃縮水(1 8 O之濃度為99.9%以上)進行質子照射而生成含有放射性氟之H2 1 8 O濃縮水，將此種水0.2毫升(放射能量：193.7MBq)，流過充填0.5毫升強酸性陽離子交換樹脂(AG50W－X8，BIO RAD)筒，接著再流過充填0.2毫升弱鹽基性陰離子交換樹脂(AG4－X4，BIO RAD)筒。然後，用0.3毫升之66毫摩爾/公升之碳酸鈣溶液流過前述弱鹽基性陰離子交換樹脂，將該弱鹽基性陰離子交換樹脂所吸著之[1 8 F]氟化物溶出，用5毫升玻璃製小瓶將溶出液回收。
【0063】其後，13.3毫克(等於35.4微摩爾)之硅碳棒222(Kryptofix2.2.2，商品名，公司製)溶於1毫升乙腈(acetonitrile)，將1.5毫升之此種溶解液加入於該溶出液中，在氬氣氣流下於110℃加熱10分鐘，使水及乙腈蒸發。接下來，再加入乙腈1毫升，於110℃加熱5分鐘，反覆操作2次，使其蒸發乾燥固化。反式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[[(三氟甲基)磺醯]氧代]－環丁烷－1－羧酸－甲基酯16毫克(等於40微摩爾)溶於1毫升乙腈，將溶解液加到該固化殘渣中，於80℃加熱15分鐘，將反應液濃縮，加入3毫升二乙基乙醚後，將該液體流過Silica Sep Pak(商品名，日本公司製)，反覆操作2次，得到順式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[1 8 F]氟代環丁烷－1－羧酸－甲基酯的二乙基乙醚溶液(放射能量：76.8MBq，以開始製造時為準之換算)。
【0064】將所得到之順式－1－(N－酞醯亞胺)－3－[1 8 F]氟代環丁烷－1－羧酸－甲基酯的二乙基乙醚溶液加以濃縮後，加入水合聯苯(hydralazine hydrous)100微升，於75℃攪拌10分鐘進行脫保護，得到順式－[1 8 F]－FACBC。
【0065】將反應液於下列條件下進行薄層色層分析，用下列數學式計算求得放射化學的純度。其結果，順式－[1 8 F]－FACBC之放射化學純度有96.9%。
【0066】 薄層色層分析板上之全放射能量
【0067】薄層色層分析之分析條件：展開相：乙腈/水/甲醇/醋酸乙酯＝20/5/5/1薄層色層分析板：Silica Gel 60F254(商品名，膜厚度：0.25毫米，公司製)展開長度：10厘米
【產業利用之可能
【0068】能作為放射性藥品之放射性鹵素標示順式－1－氨基－3－鹵代環丁烷羧酸，本發明係因為該藥品之選擇性製造而有用，因此能夠使用於核子醫學之相關領域。
【0069】
圖一係本發明實施例一之流程之圖示。
圖二本發明係實施例二之流程之圖示。
圖三本發明係實施例三之流程之圖示。

Claims (11)

  1. 下列式(1)所表示之有機化合物： 《式中，R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R2 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之鹵代烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之有機化合物，其中所稱之環亞胺(imide)取代基係五角環之環亞胺。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之有機化合物，其中所稱之環亞胺取代基係碳環二羧酸亞胺、飽和脂族二羧酸亞胺、或不飽和脂族二羧酸亞胺。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之有機化合物，其中所稱之環亞胺取代基係二硫代丁二醯亞胺(dithio-succinimide)、丁二醯亞胺(succinimide)、或酞醯亞胺(phthalimide)。
  5. 一種放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，包括：下列式(1)中所表之化合物， 《式中，R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R2 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之鹵代烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》藉由引入放射性鹵素於其中第3個碳原子，得到下列式(2)所表之化合物： 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》所得到之化合物進行脫保護，得到下列式(3)所表之化合物： 《式中，X係放射性鹵素取代基》以包含此類化學反應工程為其特徵之放射性鹵素標示有機化合物之製造方法。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱之脫保護係指，含有下列式(2)所表之化合物之溶液， 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》藉由附加酸性條件而進行之反應。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱之酸性條件，係於含有下列式(2)所表之化合物溶液中， 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》藉由添加酸而達成。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱添加之酸係選自鹽酸、硫酸、甲磺酸(methane-sulfonic acid)、甲酸、及乙酸等所形成之群類。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱之脫保護，係於含有下列式(2)所表之化合物之溶液中， 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide) 取代基》附加還原條件而進行環亞胺取代基之脫保護工程，及然後藉由加水分解進行羧酸酯之脫保護工程，包含此類工程者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱之還原條件，係於含有下列式(2)所表之化合物溶液中， 《式中，X係放射性鹵素取代基；R1 係碳數1至10之直鏈或分支鏈之烷基(alkyl)或芳香族取代基；R3 係環亞胺(imide)取代基》藉由添加還原劑而達成。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之放射性鹵素標定之有機化合物的製造方法，其中所稱之還原劑係選自聯苯(hydrazine)、甲基聯苯、苯基聯苯、乙二胺(ethylenediamine)及氫化硼鈉等所形成之群類。
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