CN102471235A - 利用环烷基的放射性标记方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合于用18F标记的新环烷基化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或试剂盒在通过正电子发射断层成像术(PET)的诊断成像中的用途。

Description

利用环烷基的放射性标记方法
技术领域
本发明涉及适合于用18F标记的新化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或试剂盒在通过正电子发射断层成像术(PET)的诊断成像中的用途。
背景技术
分子成像具有比肿瘤学、神经学和心脏病学领域中的大多数传统方法更早地检测疾病进展或治疗效果的潜力。在诸如光学成像和MRI的几种已开发的有希望的分子成像技术中，PET由于其高灵敏性和提供定量和动力学数据的能力而对药物开发特别有用。
正电子发射同位素包括碳、氮和氧。这些同位素可以代替靶化合物中它们的非放射性对应物以产生发挥生物学功能并且在化学上等同于原始分子的用于PET成像的示踪剂。在另一方面，18F由于其相对较长的半衰期(109.6min)成为最方便的标记同位素，这允许制备诊断示踪剂和生化过程的后续研究。此外，18F的低β+能量(635keV)也是有利的。
脂肪族18F-氟化反应对于18F-标记的放射性药物非常重要，所述18F-标记的放射性药物用作靶向诸如实体瘤或脑疾病的疾病并使该疾病可视的体内显像剂。由于18F同位素的半衰期仅为约110分钟，所以使用18F-标记的放射性药物的非常重要技术目标是放射性化合物的快速制备和给药。
在分子成像、特别是PET中使用反射性标记的显像剂具有一些缺点：
1.直接或间接引入的放性标记的位置，即所谓的辅基在代谢上是不稳定的，从而产生潜在地干扰成像质量的放射性标记代谢物。
2.由于包括增加的亲脂性在内的许多因素，经由缀合方法通过辅基向生物分子引入放射性标记可改变缀合生物分子的药物动力学和行为。
放射性标记显像剂、特别是PET显像剂的代谢在文献中已有论述。
方案1为已知进行代谢的PET示踪剂的一些实例：[11C]SCH23390(De Jesus等，J.Radioanalytical Nucl.Chem.，1988，125，65-73)；[18F]FFMZ(Chang等，Nucl.Med.Bio.，2005，32，263-268)；[18F]FE-SA4503(Kawamura等，Nucl.Med.Bio.，2003，30，273-284，Elsinga等，Synapse，2002，43，259-267)、S-[11C]SME-IMPY、N-[11C]SME-IMPY(Cai等，J.Med.Chem.，2008，51，148-158)；[18F]FET(Langen等，Nucl.Med.Biol.，2006，33，287-294)；[18F]FETO(Ettlinger等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2006，33，928-931及其中所引用的参考文献)和[18F]FEOBV(Mulholland等，Synapse，1998，30，263-274)。
Figure BDA0000130047920000021
方案1.已知经历代谢的放射性标记的显像剂的结构
方案1中的实例表明，连接至诸如氧、氮和硫的杂原子的放射性标记的烷基和氟烷基链经历较大程度的代谢。对于[18F]氟乙氧基，最主要的代谢物被认为是[18F]氟乙醇。已经报道了氟乙醇的代谢(Treble，Biochemistry，1962，82，129-134)。因此，[18F]氟乙醇会通过诸如氧化和柠檬酸循环等不同生物学途径代谢以产生[18F]氟乙醛、[18F]氟乙酸盐和[18F]氟柠檬酸盐。这些代谢物在体内的行为各不相同，并且可以导致明显的背景噪音，这最终会导致与标记位点代谢上更稳定的放射性显像剂相比较差的成像质量。
在文献中报道，由环烷基环取代的杂原子比由烷基取代的情况在代谢上更为稳定。对于血清素5-HT1A氨基嘧啶部分激动剂，当氮上取代的环丙基由更大体积的烷基代替时，在人肝微粒体中的稳定性降低就是这种情况Dounay等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19，1159-1163)。对于11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11-β-HSD-1)抑制剂，当由环烷基环取代氮时，它们在小鼠肝微粒体中比烷基或大体积烷基对应物在代谢上更稳定也证实了这一点(Sorensen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，5958-5962)。通过环烷基改进稳定性的其他实例包括PDE4抑制剂(Chauret等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，2149-2152)和NK1选择性拮抗剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，3859-3863)。
大部分生物分子，特别是较大的生物分子如肽、单链片段、抗体及适配体的放射性标记通过“间接方法”进行，由此首先合成包含特定的反应性部分的辅基或合成子，然后缀合至目标生物分子中特定的官能团。这些缀合条件优选在水性介质中和温和条件下进行。利用放射性标记辅基的最常见的缀合具有连接至芳香环的放射性标记，如[125I]Bolton-Hunter试剂、[18F]SFB、[18F]FBCHO、[18F]FPB和[18F]FBAM(方案2)。
Figure BDA0000130047920000031
方案2
芳香碳-氟键在体内通常非常稳定，但是这种苯环的加入会向目标分子加入亲脂性，并因此改变化合物的生物学性质，例如结合亲和力、生物分布等。Wester和Schottelius的以下陈述也证实了这一点“尽管导致亲脂性高一些的产物，但是4-[18F]氟苯甲酰基部分还是广泛用于肽标记”(PETChemistry-The Driving Force in Molecular Imaging，Ernst ScheringFoundation Symposium Proceedings Vol.64.Chapter 4，79-111，Springer BerlinHeidelberg，Eds.Schubiger，Friebe and Lehmann)。其他非芳香辅基趋向于包含在第一位具有[18F]氟原子的脂肪族碳链，这在体内又更易于代谢/脱氟。
有许多公开文献报道了生物分子与芳香辅基缀合的亲脂性增加，即αvβ6特异性肽与[18F]SFB(Hausner等，J.Med.Chem.，2008，51，5901-5904)、神经降压肽(8-13)肽类似物与[18F]SFB(Bergmann等，Nucl.Med.Bio.2002，29，61-72)、趋化六肽与[131I]SIB(Pozzi等，Appl.Radiat.Isot.，2006，64，668-676)、LTB4拮抗剂与[18F]FBCHO(Rennen等，Nucl.Med.Biol.，2007，34，691-695)、抑生长肽(Guhlke等，Nucl.Med.Biol.，1994，21，819-825)、αvβ3(Haubner等，J.Nucl.Med.，1999，40，1061)。
在文献中，已知非天然的α-环状氨基酸，特别是氨基环戊烷羧酸(ACPC)抑制肿瘤生长(Connors等，Biochem.Pharmacol.1960，5，108-129；Martel等，Can.J.Biochem.Physiol.，1959，37，433-439)。这些氨基酸已经进行了放射性标记，主要用PET同位素进行，并且作为肿瘤显像剂进行了研究。如方案3所示，PET标记的环状氨基酸用C-11和F-18进行标记，即[11C]ACBC(Washburn等，J.Nucl.Med.，1979，20，1055-1061)、[11C]ACPC(Washburn等，Cancer Res.，1978，38，2271-2273)、3-[18F]抗-FACBC(Shoup等，J.Nucl.Med.，1999，40，331)、3-[18F]合成的-FACBC(Yu等，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，1982-1990)和2-[18F]FACPC(WO2007/001958A2)。这些仅为并入环烷基环的PET放射性同位素的实例。
Figure BDA0000130047920000041
方案3
尽管已知放射性标记的环状氨基酸，但是尚未研究放射性标记的环烷基在作为可并入所关注生物分子的代谢上稳定基团中的应用。
发明概述
本发明涉及氟环烷基环在增加物质稳定性，特别是代谢稳定性中的用途。优选地，本发明涉及增加包含放射性同位素的物质的稳定性。优选的放射性同位素为放射性卤素。最优选的放射性卤素为氟-18。方案4表示用于增加放射性标记的稳定性，特别是在可能发生代谢的位置处的稳定性的方法。
Figure BDA0000130047920000051
方案4
本发明的另一方面涉及氟环烷基环作为可以缀合至目标生物分子的合成子的用途。将氟环丁基羧酸和氟环丁醛的clogP值与它们类似的芳香族衍生物比较(方案5)。明显可见，对于羧酸(Δ＝+1.72)和醛(Δ＝+1.38)合成子，芳香族和环丁基类似物之间的clogP值存在显著差异。
Figure BDA0000130047920000052
方案5
当比较天然精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽[Dab-RGDF]与环丁基羧酸缀合的衍生物[Dab(3-氟环丁酰基)-RGDF](Dab＝2，4-二氨基丁炔酸)和苯甲酸衍生物[Dab(4-氟苯甲酰基)-RGDF]的clogP值时，明显可见clogP的差异为+1.78(方案6)。苯甲酰化衍生物这种额外的亲脂性也会改变肽的药物动力学谱。
Figure BDA0000130047920000061
方案6
当比较天然肽与缀合的环丁醛和苯甲醛(方案6)时也是如此，对于苯甲酰化的肽clogP的差异也为+1.49，这种显著的亲脂性差异也会影响肽的药物动力学谱。
Figure BDA0000130047920000062
方案7
附图说明
图1：纯化的甲苯-4-磺酸3-[18F]氟-环丁酯(31)的色谱图(放射性示踪)。
图2：与冷参照相比，纯化的(S)-2-氨基-3-[4-(3-[18F]氟-环丁氧基)-苯基]-丙酸(32)的色谱图(放射性示踪)。
图3：N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸甲酯(33)的反应混合物的色谱图(放射性示踪)。
图4：(顺式)-3-18F])氟环丁烷羧酸苄酯(35)的色谱图(放射性示踪)。
图5：3-[18F]氟环丁烷羧酸酯(36)的色谱图(放射性示踪)。
图6和图7：A549人肺癌细胞系中化合物29的吸收。
图8：放射性标记的[18F]化合物32b吸收入A549细胞。
图9：放射性标记化合物32b([18F]标记)进入A549细胞的竞争实验和吸收。
发明详述
在第一方面，本发明涉及适合于用放射性同位素标记的式I的新化合物，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure BDA0000130047920000071
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、S、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、O或S；
C＝H、离去基团(LG)或R’；
D＝H、离去基团(LG)或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
当A或B为＝O时，E或F不存在。
式I的化合物任选地在本发明的化合物的官能性实体处被保护基保护。已知的保护基为醇保护基、胺保护基、氨基氧基(aminoxy-)保护基、羰基保护基、羧酸保护基、酮保护基、醛保护基、氨基醇保护基、磷酸酯保护基。保护基为本领域技术人员已知，并且可以选自但不限于教科书Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第4版中所描述的那些保护基，该文献援引加入本文。被保护的式I的化合物称为式Ia的化合物。
O-保护基选自包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基的组。优选地，O-保护基选自包括甲基、乙基和叔丁基的组。更优选地，O-保护基为叔丁基。
N-保护基选自包括苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)和三苯基甲基的组。优选地，N-保护基选自包括苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)和9-芴基甲氧基羰基(FMOC)的组。优选地，N-保护基为叔丁氧基羰基(BOC)或9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。
优选地，A和B互相独立地为H、-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”。
更优选地，A为-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”，且B为H。
更优选地，B为-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”，且A为H。
甚至更优选地，A为-O-、C(O)或C(O)O，且B为H。
甚至更优选地，B为-O-、C(O)或C(O)O，且A为H。
离去基团(LG)为可以被放射性同位素原子代替的合适的离去基团。离去基团(LG)为本领域技术人员已知或显而易见，且来自但不限于以下参考文献所描述或命名的那些离去基团：Synthesis(1982)，p.85-125，表2(p.86；(该表2的最后一项应当修正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”，而不是“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，表5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，方案1、2、10和15。
离去基团(LG)选自包括以下基团的组：氟、氯、溴和碘，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基。
优选地，LG选自包括碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基和(2-硝基-苯基)磺酰氧基的组。
更优选地，LG选自包括甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和(4-硝基-苯基)磺酰氧基的组。
优选地，当D为离去基团(LG)时，C为H。
优选地，当C为离去基团(LG)时，D为H。
优选地，D或C均不为离去基团(LG)。
W为本领域公知适合于将靶向剂或载体结合至小实体的连接基。
优选地，W选自但不限于NR’、O、C(R’R”)、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、氨基酸、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m，其中n＝1-6且m＝1-6。
靶向剂或载体通常选自合成小分子、药学活性化合物(即药物分子)、代谢物、信号分子、激素、肽、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇等。应当理解，一些上述选择会在其含义上有所重叠，即，例如肽也可以为药物活性化合物，或者激素可以为信号分子或肽激素。而且，还应当理解包括上述物质的衍生物。
靶向剂或载体(或者，任选地任何代谢物)优选为特异性结合哺乳动物体内的靶位点的部分。本文中的特异性结合表示化合物靶向剂或载体与周围的组织或细胞相比在该靶位点处更大程度地聚集。例如，靶向剂或载体可以特异性结合在哺乳动物体内的病理位点优选表达的受体或整合蛋白或酶，或者靶向剂或载体可以由在哺乳动物体内的病理位点优选表达的转运蛋白特异性转运。在一些实施方案中，受体、整合蛋白、酶或转运蛋白在哺乳动物体内的病理位点专有表达，即对在健康个体中不同或不存在的位点是专有的，或者反之亦然。在这种语境中，应当理解靶向剂或载体优选特异性结合受体/或整合蛋白/或酶/或转运蛋白，其专有地在哺乳动物体内的病理位点表达或存在，而不在非病理位点表达或存在，尽管后者(虽然是毫无疑义是高度期望的)实际上很难实现。
特异性结合的实例包括但不限于特异性结合以下位点：感染、炎症、癌症、血小板凝集、血管发生、坏死、缺血、组织缺氧、新生血管、阿尔茨海默病斑块、动脉粥样硬化斑块、胰岛细胞、血栓、血清素转运蛋白、去甲肾上腺素(neuroepinephrin)转运蛋白、LAT 1转运蛋白、凋亡细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、EDB纤连蛋白、受体酪氨酸激酶、心交感神经原等。
在优选实施方案中，靶向剂或载体可以选自合成小分子、药物活性化合物(药物)、肽、代谢物、信号分子、激素、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇、激素等。更具体地，靶向剂或载体可以选自葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖或水苏糖及上述糖的衍生物，谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、乙酸、胆碱、胸苷、叶酸、甲氨蝶呤、Arg-Gly-Asp(RGD)肽、趋化肽、α促黑素肽、生长抑素、铃蟾肽、人胰岛素原连接肽及上述物质的类似物，GPIIb/IIIa-结合化合物、PF4-结合化合物、αvβ3、αvβ6或α4β1整合蛋白-结合化合物、生长抑素受体结合化合物、GLP-1受体结合化合物、σ2受体结合化合物、σ1受体结合化合物、外周苯并二氮杂卓受体结合化合物、PSMA结合化合物、雌激素受体结合化合物、雄激素受体结合化合物、血清素转运蛋白结合化合物、去甲肾上腺素转运蛋白结合化合物、多巴胺转运蛋白结合化合物、LAT转运蛋白结合化合物，以及激素如肽激素等。
在优选的实施方案中，式I的化合物是这样的式I的化合物，其中E＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，并且F＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，称为式I*的化合物。
优选地，E＝不存在、H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。更优选地，E＝H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。
优选地，E＝不存在、H、C(R’)(R”)或CR’R”。
优选地，F＝不存在、H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。更优选地，F＝H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。
优选地，F＝不存在、H、C(R’)(R”)或CR’R”。
优选地，R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳基优选苯基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
其中n＝1-6且m＝1-6。
优选地，n＝1-3或4-6且m＝1-3或4-6。
优选地，支链或直链C1-C6烷基为甲基、乙基或丁基。
更优选地，R’＝H、OH、甲基、乙基或丁基。
优选地，R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳基优选苯基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m，其中n＝1-6且m＝1-6。
优选地，n＝1-3或4-6且m＝1-3或4-6。
优选地，支链或直链C1-C6烷基为甲基、乙基或丁基。
更优选地，R”＝H、OH、甲基、乙基、丁基或苯基。
优选地，X＝(CH2)q，其中q＝1或2，优选1。
在第一实施方案中，本发明涉及适合于用放射性同位素标记的式I的新化合物，及其药学或合适的盐、非对映体和对映体，其中所述化合物适合于直接标记，
Figure BDA0000130047920000121
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、S、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、-O-或S；
C＝H、离去基团(LG)或R’；
D＝H、离去基团(LG)或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
条件是至少E或F为W-Z；并且
条件是当A或B为＝O时，E或F不存在。
在第二实施方案中，本发明涉及适合于用放射性同位素标记的式I的新化合物，及其药学或合适的盐、非对映体和对映体，其中所述化合物适合于间接标记，
Figure BDA0000130047920000131
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、-O-或S；
C＝H、离去基团(LG)或R’；
D＝H、离去基团(LG)或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
条件是当A或B为＝O时，E或F不存在；并且
条件是E和F不能同时不存在。
在第三实施方案中，本发明涉及式I的新化合物，其中
A＝键、-O-、-S-、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝键、-O-、-S-、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’。
优选地，A和/或B为键。
实施方案和优选特征可以组合在一起，并且在本发明的范围内。
本发明的化合物为以下化合物但不限于这些化合物：
Figure BDA0000130047920000141
顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸苄酯
Figure BDA0000130047920000151
顺式-3-(苄氧基)环丁基甲苯-4-磺酸酯
Figure BDA0000130047920000152
反式-3-{3-[N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯氧基}环丁基甲苯-4-磺酸酯
Figure BDA0000130047920000153
N-(叔丁氧基羰基)-O-[反式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁基]-L-酪氨酸甲酯
Figure BDA0000130047920000154
N-(叔丁氧基羰基)-O-[顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁基]-L-酪氨酸甲酯
Figure BDA0000130047920000155
顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸甲酯
Figure BDA0000130047920000161
顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)
Figure BDA0000130047920000162
在第二方面，本发明涉及式II的新化合物，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure BDA0000130047920000163
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、O或S；
C＝H、放射性同位素、卤素或R’；
D＝H、放射性同位素、卤素或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
当A或B为＝O时，E或F不存在。
W为本领域公知适合于将靶向剂或载体结合至小实体的连接基。
优选地，W选自但不限于NR’、-O-、C(R’R”)、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、氨基酸、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n，[O(CH2)n-O(CH2)n]m，
n＝1-6且m＝1-6。
式II的化合物任选地在本发明的化合物的官能性实体处被保护基保护。已知的保护基为醇-、胺-、氨基氧基-、羰基-、羧酸-、酮-、醛-、氨基醇-、磷酸酯-保护基。被保护的式II的化合物称为式IIa的化合物。
优选地，A和B互相独立地为H、-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”。
更优选地，A为-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”，且B为H。
更优选地，B为-O-、＝O、-S-、＝S、N(R’)、NYR’、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’或C(O)R’R”，且A为H。
甚至更优选地，A为-O-、C(O)或C(O)O，且B为H。
甚至更优选地，B为-O-、C(O)或C(O)O，且A为H。
W为本领域公知适合于将靶向剂或载体结合至小实体的连接基。
优选地，W选自但不限于NR’、-O-、C(R’R”)、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、氨基酸、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m，
n＝1-6且m＝1-6。
靶向剂或载体通常选自合成小分子、药物活性化合物(即药物分子)、代谢物、信号分子、激素、肽、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇等。应当理解，一些上述选择会在其含义上有所重叠，即，例如肽也可以为药物活性化合物，或者激素可以为信号分子或肽激素。而且，还应当理解包括上述物质的衍生物。
靶向剂或载体(或者，任选地任何代谢物)优选为特异性结合哺乳动物体内的靶位点的部分。本文中的特异性结合表示化合物靶向剂或载体与周围的组织或细胞相比在该靶位点处更大程度地聚集。例如，靶向剂或载体可以特异性结合在哺乳动物体内的病理位点优选表达的受体或整合蛋白或酶，或者靶向剂或载体可以由在哺乳动物体内的病理位点优选表达的转运蛋白特异性转运。在一些实施方案中，受体、整合蛋白、酶或转运蛋白在哺乳动物体内的病理位点专有表达，即对在健康个体中不同或不存在的位点是专有的，或者反之亦然。在这种语境中，应当理解靶向剂或载体优选特异性结合受体/或整合蛋白/或酶/或转运蛋白，其专有地在哺乳动物体内的病理位点表达或存在，而不在非病理位点表达或存在，尽管后者(虽然是毫无疑义是高度期望的)实际上很难实现。
特异性结合的实例包括但不限于特异性结合以下位点：感染、炎症、癌症、血小板凝集、血管发生、坏死、缺血、组织缺氧、新生血管、阿尔茨海默病斑块、动脉粥样硬化斑块、胰岛细胞、血栓、血清素转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白、LAT 1转运蛋白、凋亡细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、EDB纤连蛋白、受体酪氨酸激酶、心交感神经原等。
在优选实施方案中，靶向剂或载体可以选自合成小分子、药物活性化合物(药物)、肽、代谢物、信号分子、激素、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇、激素等。更具体地，靶向剂或载体可以选自葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖或水苏糖及上述糖的衍生物，谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、乙酸、胆碱、胸苷、叶酸、甲氨蝶呤、Arg-Gly-Asp(RGD)肽、趋化肽、α促黑素肽、生长抑素、铃蟾肽、人胰岛素原连接肽及上述物质的类似物，GPIIb/IIIa-结合化合物、PF4-结合化合物、αvβ3、αvβ6或α4β1整合蛋白-结合化合物、生长抑素受体结合化合物、GLP-1受体结合化合物、σ2受体结合化合物、σ1受体结合化合物、外周苯并二氮杂卓受体结合化合物、PSMA结合化合物、雌激素受体结合化合物、雄激素受体结合化合物、血清素转运蛋白结合化合物、去甲肾上腺素转运蛋白结合化合物、多巴胺转运蛋白结合化合物、LAT转运蛋白结合化合物，以及激素如肽激素等。
在优选的实施方案中，式I的化合物是这样的式I的化合物，其中
E＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，并且F＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，称为式I*的化合物。
优选地，E＝不存在、H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。更优选地，E＝H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。
优选地，E＝不存在、H、C(R’)(R”)或CR’R”。
优选地，F＝不存在、H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。更优选地，F＝H、C(R’)(R”)、CR’R”或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。
优选地，F＝不存在、H、C(R’)(R”)或CR’R”。
优选地，R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳基优选苯基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m，
其中n＝1-6且m＝1-6。
优选地，n＝1-3或4-6且m＝1-3或4-6。
优选地，支链或直链C1-C6烷基为甲基、乙基或丁基。
更优选地，R’＝H、OH、甲基、乙基或丁基。
优选地，R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳基优选苯基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m，
其中n＝1-6且m＝1-6。
优选地，n＝1-3或4-6且m＝1-3或4-6。
优选地，支链或直链C1-C6烷基为甲基、乙基或丁基。
更优选地，R”＝H、OH、甲基、乙基、丁基或苯基。
优选地，X＝(CH2)q，其中q＝1或2，优选1。
合适的放射性同位素为本领域公知(Handbook of Nuclear Chemistry，Vol.4(Vol.Ed.F.
Figure BDA0000130047920000201
Ed.Vértes，A.，Nagy，S.，Klencsár，Z.，)Kluver AcademicPublishers，2003；pp 119-202)。放射性同位素选自18F、11C、123I、124I、125I、131I、64Cu2+、67Cu2+、89Zr、68Ga3+、67Ga3+、111In3+、14C、3H、32P、89Zr和33P。
特别地，对于正电子发射断层成像术(PET)，18F、123I、124I、125I或131I是优选的正电子发射放射性同位素，更优选18F。
本发明还包括所有放射性同位素对应物，即冷同位素(cold isotope)，如19F。
优选地，当D为放射性同位素时，C为H。
优选地，当C为放射性同位素时，D为H。
优选地，E＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，并且F＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p。
在优选的实施方案中，式II的化合物为这样的式II的化合物，其中
E＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，并且F＝H、OR’、SR’、NR’或CR’p，称为式II*的化合物。
在第一实施方案中，本发明涉及获得自用放射性同位素直接或间接标记的式II的新化合物，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure BDA0000130047920000211
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、-O-或S；
C＝H、放射性同位素、卤素或R’；
D＝H、放射性同位素、卤素或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
P＝1-3，
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
条件是至少C或D为放射性同位素；
条件是当A或B为＝O时，E或F不存在，并且
条件是至少E或F为W-Z。
在第二实施方案中，本发明涉及用放射性同位素标记的式II的化合物，
及其药学盐、非对映体和对映体，其中所述化合物适合于间接标记，
Figure BDA0000130047920000221
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、-O-或S；
Y＝N、NR’、O或S；
C＝H、放射性同位素、卤素或R’；
D＝H、放射性同位素、卤素或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
条件是至少C或D为放射性同位素；
条件是当A或B为＝O时，E或F不存在。
优选地，A-E和/或B-F为用于将第二实施方案的式II的化合物偶联至W-Z的合适部分，并且对应于式IIIa或IIIb的化合物，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体。
式IIIa或IIIb的化合物由下式所定义，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure BDA0000130047920000231
其中
LG1＝离去基团；
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、-O-或S；
C＝H、放射性同位素、卤素或R’；
D＝H、放射性同位素、卤素或R’；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2。
优选地，LG1为A-E或B-F，其适合于将式IIIa和IIIb的化合物与W-Z偶联。另外，LG1为本领域已知适合于将式IIIa和IIIb的化合物与W-Z偶联的任何偶联部分，其中所获得的化合物为第一实施方案的式II的化合物(A-W-Z和/或B-W-Z)或具有第一实施方案的式II的化合物(A和/或B为键)。
在第三实施方案中，本发明涉及式II、IIIa或IIIb的新化合物，其中
A＝键、-O-、-S-、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝键、-O-、-S-、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’。
优选地，A和/或B为键。
实施方案和优选特征可以组合在一起，并且在本发明的范围内。
本发明的化合物为以下化合物但不限于这些化合物
Figure BDA0000130047920000251
反式-3-氟环丁烷羧酸甲酯
Figure BDA0000130047920000252
反式-3-氟环丁烷羧酸苄酯
N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-[顺式-(3-氟环丁基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0000130047920000261
O-(顺式-3-[18F]氟环丁基)-L-酪氨酸
Figure BDA0000130047920000262
N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-[顺式-(3-[18F]氟环丁基)氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0000130047920000263
反式-3-[18F]氟环丁基甲苯-4-磺酸酯
在第三方面，本发明涉及制备式I或II的化合物的方法，参见方案8。
Figure BDA0000130047920000265
方案8：放射性标记方法
在一实施方案中，用于获得式I的化合物的方法包括以下步骤：
●任选地，将保护基加入不具有离去基团的式I的化合物(式I(减去LG))以获得式Ia的化合物(减去LG)；
●将不具有离去基团的式I的化合物(式I(减去LG))与LG反应以获得式I或Ia的化合物，以及
●任选地，将式Ia的化合物脱保护以获得式I的化合物。
优选地，用于获得式I的化合物的方法包括以下步骤：
●将不具有离去基团的式I的化合物(式I(减去LG))与LG反应以获得式I的化合物。
式Ia(减去LG)和Ia的化合物的官能团被合适的保护基保护。
在第二实施方案中，所述方法为用于获得式II的化合物的直接标记方法，所述方法包括以下步骤：
●任选地，将保护基加入式I的化合物以获得式Ia的化合物；
●用放射性同位素放射性标记式I或Ia的化合物以获得式II或IIa的化合物；以及
●任选地，将式IIa的化合物脱保护以获得式II的化合物。
优选地，用于获得式II的化合物的方法包括以下步骤：
●用放射性同位素放射性标记式I的化合物以获得式II的化合物。
在第三实施方案中，所述方法为用于获得式II的化合物的间接标记方法，所述方法包括以下步骤：
●任选地，将保护基加入式I*的化合物以获得式I*a的化合物；
●用放射性同位素放射性标记式I*或I*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式I的化合物)以获得式II*或II*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)；
●将式II*或II*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)与靶向剂或载体部分反应以获得式II或IIa的化合物；以及
●任选地，将式IIa的化合物脱保护以获得式II的化合物。
优选地，用于获得式II的化合物的方法包括以下步骤：
●用放射性同位素放射性标记式I*的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式I的化合物)以获得式II*的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)；以及
●将式II*的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)与靶向剂或载体部分反应以获得式II的化合物。
更优选地，用于获得式II的化合物的方法包括以下步骤：
●用放射性同位素放射性标记式I的化合物(其中E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p且F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p，P＝1-3)以获得式II的化合物(其中E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p且F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p，P＝1-3)。
本文包括式I、II、IIIa和IIIb的化合物的实施方案和优选特征。
在第四方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I、Ia、I*、I*a或II、IIa、II*、II*a的化合物，及上述化合物药学可接受的无机或有机酸的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。
在一实施方案中，药物组合物包含式I的化合物，其是所述化合物的药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
在第五方面，本发明涉及用于制备放射性药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，所述密封小瓶包含预定量的式I或II的化合物，及其药学可接受的无机或有机酸的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，以及任选存在的作为与通式I或II的化合物的混合物来提供的可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。更优选地，本发明涉及试剂盒，其包含粉末形式的上文所定义的化合物或组合物；以及容器，其包含合适的溶剂，以用于制备向包括人在内的动物给药的所述化合物或组合物的溶液。
在第六方面，本发明涉及式II的化合物，其中所述化合物去保护或脱保护，以用于通过正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的成像。
本发明涉及式II的化合物的用途，其中所述化合物去保护或脱保护，以用于制备用于正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)成像的放射性药物。
取决于靶向剂，可以鉴定各种疾病和生理学功能障碍。
定义
对于本发明的目的，术语“靶向剂或载体”应当具有以下含义：所述靶向剂或载体是这样的化合物或部分，其将与其连接的放射性核素靶向或指向生物系统中的特定位点。靶向剂或载体可以是结合哺乳动物体内的靶位点或在所述靶位点处聚集的任何化合物或化学实体，即此化合物比周围组织更大程度地定位于所述靶位点。
本文所用的术语“烷基”指C1-C6直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或新戊基。烷基可以是全氟化的，或者由选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其可以由1-3个卤素原子取代)的1-5个取代基取代。更优选地，烷基为C1-C4或C1-C3烷基。
本文所用的术语“烯基”指直链或支链单价或二价基团，其包含至少一个双键并具有2-10个碳原子，如乙烯基、丙-2-烯-1-基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
本文所用的术语“炔基”指取代或未取代的直链或支链单价或二价基团，其包含至少一个三键并具有2-10个碳原子，如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
烯基和炔基可以由选自卤素、羟基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20酰基或C1-C6酰氧基的一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“芳基”指包含5-10个环原子的芳香族碳环或杂环部分，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或噻唑基。芳基可以由一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2，烷基-NH2、C1-C20烷基-硫杂环戊基(thiolanyl)、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20酰氧基的取代基取代。杂原子可以被氧化，前提是这不导致芳香特性的丧失，例如吡啶部分可以被氧化以获得吡啶N-氧化物。
无论何时使用术语“取代的”，其表示使用“取代的”这一表述所指的原子上的一个或多个氢由指定基团的选择代替，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代获得化学上稳定的化合物，即足够稳健以从反应混合物中分离至可用的纯度并配制入药物组合物中的化合物。取代基可以选自卤素原子、羟基、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)硫烷基。
卤素表示氯、碘、氟和溴。优选地，卤素表示碘或氟。
本发明的放射性同位素为PET放射性同位素和SPECT放射性同位素。合适的PET放射性同位素是本领域公知的(Handbook of Nuclear Chemistry，Vol.4(Vol.Ed.F.
Figure BDA0000130047920000301
Ed.Vértes，A.，Nagy，S.，Klencsár，Z.，)KluverAcademic Publishers，2003；pp 119-202)。用于SPECT成像的合适的包含放射性同位素的复合物是本领域公知的((Handbook of Nuclear Chemistry，Vol.4(Vol.Ed.F.Ed.Vértes，A.，Nagy，S.，Klencsár，Z.，)Kluver AcademicPublishers，2003；pp 279-310)。放射活性标记是包含放射性同位素的复合物和/或共价键合指所述化合物或复合物的部分或原子。放射性同位素选自99mTc、18F、11C、123I、124I、125I、131I、64Cu2+、67Cu2+、89Zr、68Ga3+、67Ga3+、111In3+、14C、3H、32P、89Zr和33P。
特别地，对于正电子发射断层成像术(PET)，18F、123I、124I、125I或131I是优选的正电子发射放射性同位素，更优选18F或68Ga。对于单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，123I、125I、111In和99mTc是优选的，更优选123I或99mTc。
本文所用的本身或作为其他基团的一部分的术语“离去基团”为本领域技术人员已知或显而易见，并且表示原子或原子的组可以通过亲核试剂从化学物质脱离。实例见，例如Synthesis(1982)，p.85-125，表2(p.86；(该表2的最后一项应当修正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”，而不是“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，表5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，方案1、2、10和15及其他方案).(Coenen，Fluorine-18 LabelingMethods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in：SchubigerP.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force inMolecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50，具体见：方案4 25页、方案5 28页、表4 30页、图7 33页)。
无论何时使用术语“氨基酸”，其表示
本文所用的本身或作为其他基团的一部分的术语“N-保护基”(胺-保护基)为本领域技术人员已知或显而易见，其选自但不限于一类保护基，即氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、硼烷、N-P保护基、N-亚磺酰基、N-磺酰基和N-甲硅烷基，并且选自但不限于教科书Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，page 494-653中所描述的那些N-保护基，该文献援引加入本文。
本文所用的术语“O-保护基”指用于阻断或保护羧酸官能性的羧酸保护基，而涉及化合物其他官能性位点的反应可以发生。羧基保护基公开于Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″pp.152-186(1981)，其援引加入本文。这样的羧基保护基为本领域技术人员公知，广泛地用于保护羧基。代表性羧基保护基为烷基(如甲基、乙基或叔丁基等)；芳基烷基，如苯乙基或苄基；以及上述基团取代的衍生物，例如烷氧基苄基或硝基苄基等
本文所用的术语“蛋白”表示任何蛋白，包括但不限于肽、酶、糖蛋白、激素、受体、抗原、抗体、生长因子等，其具有至少约20或更多个氨基酸(D和/或L形式)。蛋白的含义包括具有多于约20个氨基酸、多于约50个氨基酸残基、有时甚至多于约100或200个氨基酸残基的蛋白。
本文所用的术语“肽”指任何实体，其包含至少一个肽键，并且可以包含任何D和/或L氨基酸。术语肽的含义有时可以与上文所定义的术语蛋白重叠。因此，本发明的肽具有至少2至约100个氨基酸，优选2至约50个氨基酸。然而，最优选地，肽具有2至约20个氨基酸，并且在一些实施方案中为2至约15个氨基酸。
术语“小分子”旨在包括小于约1000原子单位的所有分子。在本发明的一些实施方案中，小分子是天然来源或合成制备的肽。在其他实施方案中，小分子为有机、非肽/蛋白分子，并且优选合成制备。在具体的实施方案中，小分子为药物活性化合物(即药物)或其前药、药物的代谢物或与诸如酶促功能或对刺激应答的器官功能等天然生物过程有关的反应产物。小分子的分子量通常为约75至约1000。
实验部分
简写
Figure BDA0000130047920000311
Figure BDA0000130047920000321
1.实验化学
1.1反式-3-氟环丁烷羧酸(5)的冷合成-合成路线1
化合物5为辅基，并且随后可以通过已知的偶联方法偶联至诸如肽的生物分子或小分子。
3-氧代环丁烷羧酸甲酯(1)
Figure BDA0000130047920000322
将二氯甲烷(2500mL)中的3-氧代环丁烷羧酸(50g，438mmol)、甲醇(17.75mL；438mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(5.37g，43.7mmol)和盐酸N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(126g，657mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水(3*200mL)洗涤，并将合并的水相用二氯甲烷(2*100mL)反萃取。将合并的有机相用0.5M盐酸(200mL)、半饱和碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将混合物用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干燥以获得可使用而无需进一步纯化的3-氧代环丁烷羧酸甲酯(1)(54g；421mmol；96％)。
顺式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(2)
Figure BDA0000130047920000323
将3-氧代环丁烷羧甲酸酯(1)(50g，390mmol)在甲醇中的溶液在冰浴上冷却。分批添加硼氢化钠(15g，397mmol)后，将混合物在0℃下搅拌2小时，通过实时TLC-分析(二氯甲烷/10％甲醇，高锰酸钾)指示反应的完成。添加二噁烷中的4M盐酸直至pH为7后，将混合物用甲醇(1000mL)稀释，并在室温下搅拌过夜。将混合物蒸干，并在二氯甲烷(300mL)中重悬浮。将其用水(2*150mL)、饱和碳酸氢钠(2*150mL)、水(150mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去溶剂，并将粗化合物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)纯化以获得(顺式)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(2)(20.06g；154mmol，39％)，主要为顺式。
化合物2为用于冷[19F]-标记的前体，其中羟基由[19F]代替。
顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸甲酯(3)
Figure BDA0000130047920000331
向(顺式)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(2)(10g，76.8mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加吡啶(9.4mL)和甲苯磺酸酐(27.56g，84.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，在二乙醚(200mL)中重悬浮，并用0.5M盐酸(2*60mL)、饱和碳酸氢钠(2*60mL)、水(60mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得油状的标题化合物，主要是顺式(18g)。将其通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)纯化以获得主要为顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸甲酯(3)(14.9g)的部分以及污染的部分(1.5g；顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸甲酯＝1∶1)。将第一部分(14.9g)通过柱色谱(硅胶，1200ml)，以乙酸乙酯/庚烷梯度＝0∶1-1∶4作为洗脱剂进一步纯化以获得顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷羧酸甲酯(3)(4.9g)的纯部分、反式异构体(4.95g)的污染部分以及更加污染的两个部分(分别为0.84g，1.38g)。Cy＝45-55％。
化合物3为用于热[18F]-标记的前体，其中甲苯磺酸酯由[18F]代替。
反式-3-氟环丁烷羧酸甲酯(4)
Figure BDA0000130047920000332
通过使用与对反式-3-氟环丁烷羧酸苄酯(9)所述相同的方法，从顺式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(2)获得反式-3-氟环丁烷羧酸甲酯(4)。
反式-3-氟环丁烷羧酸(5)
Figure BDA0000130047920000341
通过与下文所述的相同方法，从反式-3-氟环丁烷羧酸甲酯(4)获得反式-3-氟环丁烷羧酸(5)。
1.2反式-3-氟环丁烷羧酸(5)的冷合成-合成路线2
3-氧代环丁烷羧酸苄酯(6)
Figure BDA0000130047920000342
向无水甲苯(100mL)中的3-氧代环丁烷羧酸(10g，87.6mmol)添加苄醇(9.1mL，87.6mmol)和对甲苯磺酸(0.4g，2，1mmol)。将反应在Dean-Stark条件下加热3h。将反应真空浓缩以获得粗产物。利用二氧化硅色谱(乙酸乙酯/己烷，0-100％梯度)进行纯化以获得无色油状的3-氧代环丁烷羧酸苄酯(6)(16g；89％)。
1H NMR CDCl3：δppm 7.30(s，5H)，5.10(s，2H)，3.43-3.29(m，2H)，3.28-3.13(m，3H).
顺式-3-羟基环丁烷羧酸苄酯(7)
Figure BDA0000130047920000343
在氩气下，将3-氧代环丁烷羧酸苄酯(6)(16g，78.3mmol)在无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中滴加四氢呋喃(78.4mL，78.3mmol)中的1M三叔丁氧基氢化铝锂。添加完成后，将反应在-78℃下搅拌3h。通过加入饱和氯化铵(含水)(100mL)将反应终止。将有机物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗化合物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，0-100％梯度)纯化以获得无色油状的顺式-3-羟基环丁烷羧酸苄酯(7)(14.5g；90％)，主要为顺式。
1H NMR CDCl3：δppm 7.30(s，5H)，5.08(s，2H)，4.19-4.01(m，1H)，2.65-2.47(m，3H)，2.22-2.06(m，2H)
化合物7为用于冷[19F]-标记的前体，其中羟基由[19F]代替。
(顺式)-3-(甲苯磺酰氧基)-环丁烷羧酸苄酯(8)
Figure BDA0000130047920000351
向顺式-3-羟基环丁烷羧酸苄酯(7)(2.24g，11mmol)在无水二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加吡啶(5.34ml，66mmol)。向该溶液中缓慢滴加对甲苯磺酰氯(4.19g，22mmol)在无水二氯甲烷(23mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌72h。将混合物真空浓缩，在二氯甲烷(300mL)中重悬浮，并用2M盐酸(150mL)、水(150mL)、2M氢氧化钠(150mL)和水(150mL)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得黄色的油。将其通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷，0-100％梯度)纯化以获得白色晶体状的顺式-3-(4-甲基苯磺酰基)-环丁烷羧酸苄酯(8)(2.1g，53.6％)。
1H NMR CDCl3：δppm 7.77(d，2H)，7.36-7.29(m，7H)，5.09(s，2H)，4.74(quint，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.54-2.37(m，4H)，2.45(s，3H)
13C NMR CDCl3：δppm 172.91，144.87，135.54，133.74，129.82，128.54，128.30，128.2，127.74，69.49，66.66，34.07，29.57，21.58
通过1H NOESY证实的顺式异构体在4.74ppm和2.70ppm处的质子之间表现出明显的欧沃豪斯效应(Overhauser effects)(对应于环丁基环中的次甲基质子)。
化合物8为用于热[18F]-标记的前体，其中甲苯磺酸酯由[18F]代替。
反式-3-氟环丁烷羧酸苄酯(9)
Figure BDA0000130047920000361
将顺式-3-羟基环丁烷羧酸苄酯(7)(6.4g，31mmol)在无水二氯甲烷(50mL)和无水四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中滴加Deoxo-Fluor
Figure BDA0000130047920000362
(2.33M在四氢呋喃中，20mL，46.6mmol)。添加完成后，将黄色溶液在-78℃下搅拌3h。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌50min。通过小心地添加2M氢氧化钠(50mL，析气)将反应终止。将有机物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过三重蒸馏(b.p.102-104℃，0.05mbar下)纯化以获得无色油状的反式-3-氟环丁烷羧酸苄酯(9)(2.7g，42％)。
1H NMR CDCl3：δppm 7.40-7.33(m，5H)，5.24(dq，1H)，5.14(s，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.69-2.41(m，4H)
13C NMR CDCl3：δppm 175.04，135.76，128.58，128.30，128.11，86.20，207.47，66.59，34.10，30.92
通过1H NOESY证实的反式异构体在5.24ppm和3.22-3.11ppm处的质子之间没有表现出欧沃豪斯效应(对应于环丁基环中的次甲基质子)。
反式-3-氟环丁烷羧酸(5)
Figure BDA0000130047920000363
在氩气下，向反式-3-氟环丁烷羧酸苄酯(9)(2.7g，13mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，200mg)在甲醇(50mL)中的浆。将烧瓶抽空，并再填充H2气。将反应在室温下搅拌5h。TLC表明不存在原料。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将粗产物通过三重蒸馏(b.p.83-85℃，0.9-1.0mbar下)纯化以获得结晶白色固体状的反式-3-氟环丁烷羧酸(5)(1.53g，定量)。
1H NMR CDCl3：δppm 5.23(dq，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.72-2.42(m，4H)
13C NMR CDCl3：δppm 182.04，86.0，34.05，30.85.
通过1H NOESY证实的反式异构体在5.23ppm和3.20-3.08ppm处的质子之间没有表现出欧沃豪斯效应(对应于环丁基环中的次甲基质子)。
1.3反式-3-氟环丁醇(15)和反式-3-氟环丁基4-甲基苯磺酸酯(16)以及用于[18F]标记的前体(12，13)的冷合成方案10
化合物15为辅基，并且化合物16为辅基，其由适合于与氨基酸或肽偶联的离去基团取代，方案9。
顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(10)
向3-(苄氧基)环丁酮(Chem.Ber.，1957，90，1424 and Appl.Radiat.Isot.2003，58，657，11.16g；63.3mmol)在乙醇(170mL)中的冰冷溶液分批添加硼氢化钠(2.4g；63.4mmol)(仅第一批表现出放热)。将混合物在0℃下搅拌3h，通过实时TLC-分析(乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)指示原料的完全转化。将混合物通过硅藻土过滤并蒸干。1H-NMR表明分离了硼酸盐。将混合物再溶于甲醇(250mL)并析气。向溶液中以1mL分批添加1M盐酸(约15mL)，直至不再观察到pH的变化(约7)。将混合物真空浓缩并用乙醇解吸。将混合物在水(30mL)与二乙醚(60mL)之间分配。分离相，并将水相用二乙醚(2*60mL)萃取。将合并的有机相用1M碳酸钠、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压下浓缩至干以获得顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(10)(10.33g；57.9mmol；91.5％)，主要为顺式。
化合物10为用于冷[19F]-标记的前体，其中羟基由[19F]代替。
顺式-3-苄氧基环丁基甲苯-4-磺酸酯(11)
Figure BDA0000130047920000381
将顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(10)(11.3g；63.4mmol)在二氯甲烷(280mL)中的溶液冷却至0℃并添加三乙胺(13.2mL)，然后滴加二氯甲烷(40mL)中的对甲苯磺酰氯(14.5g；76mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h，并在室温下再搅拌40h。将混合物用水(2*50mL)洗涤，并将水相用二氯甲烷(50mL)反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得粗6(22.59g)，主要为顺式-3-苄氧基环丁基甲苯-4-磺酸酯。通过柱色谱(硅胶(600g)，以乙酸乙酯/庚烷(1∶6)作为洗脱剂纯化获得顺式-3-苄氧基环丁基甲苯-4-磺酸酯(6.08g；)的纯部分和不纯部分(7.8g)(将其第二次纯化以获得纯顺式-3-苄氧基环丁基甲苯-4-磺酸酯(6.1g)和污染的部分(2.7g))，以及一些原料(1.77g)。顺式-3-苄氧基环丁基甲苯-4-磺酸酯(11)的总收率(12.1g；36.4mmol；57.5％)。还将该化合物从乙酸乙酯/庚烷结晶。
(顺式)-3-羟基环丁基甲苯-4-磺酸酯(12)
Figure BDA0000130047920000382
将顺式-3-(苄氧基)环丁基甲苯-4-磺酸酯(11)(6.1g，18.35mmol，部分2的第二柱色谱后)溶于乙醇(110mL)，并向溶液鼓入氮气。加入Pd-炭(10％；2.28g)之后，将混合物在气球压力下氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂。真空下蒸发所有挥发物以获得油状的标题化合物(4.1g；16.9mmol；92％)。
顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)(13)
将顺式-3-羟基环丁基甲苯-4-磺酸酯(12)(4.29g；17.7mmol)在二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。添加吡啶(2.9mL)，然后加入对甲苯磺酸酐(8.67g；26.6mmol；1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过周末。将混合物浓缩至干，并重悬浮于二乙醚(750mL)中。将悬浮液用0.5M盐酸(2*10mL)、饱和碳酸氢钠(15mL)和盐水洗涤。将混合物用硫酸钠干燥，并减压蒸干以获得粗顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)(5.3g)。
从顺式-3-羟基环丁基甲苯-4-磺酸酯(0.9g)制备第二批粗顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)(525mg)。将粗批次合并，并通过柱色谱以乙酸乙酯/庚烷(1∶6)作为洗脱剂纯化以获得纯顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)(4.95g；12.5mmol)以及第二纯部分(400mg；1mmol)。顺式-环丁烷-1，3-二基双(甲苯-4-磺酸酯)的总收率(5.35g；13.5mmol；64％)。
化合物13为用于热[18F]-标记的前体，其中一个甲苯磺酸酯由[18F]代替。
反式-(3-氟环丁基)苄醚(14)
Figure BDA0000130047920000391
在氮气下，向0.9g(5.54mmol)顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(10)在25mL无水二氯甲烷0.86ml(6.54mmol)中的冰冷溶液添加二乙基氨基三氟化硫。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在25℃下搅拌过夜。将棕黄色反应混合物用20mL水洗涤，分离有机相，并萃取水相(2x二氯甲烷)。将有几层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过二氧化硅色谱利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶2，Rf～0.66)中表现出单点。
收率：306mg(30％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.34-2.63(m，4H)4.31-4.41(m，1H)4.43(s，2H)5.14-5.40(dm，1H)7.28-7.58(m，5H)
19F-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm＝-176.44
反式-3-氟环丁烷-1-醇(15)
Figure BDA0000130047920000401
将152mg(0.84mmol)的反式-(3-氟环丁基)苄醚(14)在10mL甲醇中的溶液与140mg 10％碳钯(50％湿)搅拌。于25℃下，将混合物在氢气的正压下搅拌。将混合物过滤，并蒸发溶剂。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶2，Rf～0.26)中表现出单点。
收率：54mg(71％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.23-2.62(dm，4H)4.64-4.68(m，1H)5.17-5.37(dm，2H)
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δppm-178.28(m，1F)
反式-3-氟环丁基甲苯-4-磺酸酯(16)
将50mg(0.56mmol)反式-3-氟环丁烷-1-醇(15)在5ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，添加82μL(1mmol)吡啶，然后加入201mg(0.62mmol)对甲苯磺酸酐。于氮气气氛下，将混合物在0℃下搅拌5h，然后过夜使其达到25℃。将黄色溶液真空浓缩。将所得残留物溶于5mL盐酸(0.5M)，用二乙醚萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠(含水)洗涤。将混合物用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗油溶于少量乙酸乙酯，并通过二氧化硅色谱利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶2，Rf～0.53)中表现出单点。
收率：59mg(43％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.47(s，3H)2.48-2.62(m，4H)5.02-5.09(m，1H)5.10-5.29(dm，1H)7.36(d，2H)7.79(d，2H)
19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-178.83
Figure BDA0000130047920000411
方案9
Figure BDA0000130047920000412
方案10
1.42-{2-[4-(环丁氧基)苯基]-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺的合成(17)
Figure BDA0000130047920000413
在氮气下，向2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的14.8mg(42.56mmol)的N，N-二乙基-2-[2-(4-羟基苯基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酰胺中添加7mg氢化钠，并在25℃下搅拌5分钟，然后加入11.3μL环丁基溴，并在25℃下搅拌过夜。向反应混合物添加10mL冰水，并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(含水，10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残留物通过二氧化硅色谱，用95％二氯甲烷/5％甲醇纯化，然后进行制备HPLC纯化(ACE 5um C18250x10mm，50％乙腈/水，流速3mL/min)。收集产物部分，并冻干过夜，获得白色固体。
收率：10mg(57％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.12(t，3H)1.21(t，3H)1.66-1.78(m，1H)1.83-1.94(m，1H)2.12-2.26(m，2H)2.43-2.52(m，2H)2.54(s，3H)2.74(s，3H)3.42(q，2H)3.51(q，2H)3.91(s，2H)4.70(quin，1H)6.51(s，1H)6.90(d，2H)7.74(d，2H)
1.5N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-[(3-氟环丁基)氧基]苯甲酰胺(24)和用于[18F]-标记的前体(23)的冷合成
2-(3-乙酰氧基苯甲酰基氨基)乙酸苄酯(18)
Figure BDA0000130047920000421
将30.4g(90mmol)甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶于两相体系二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机相用硫酸镁干燥过夜然后蒸发。
获得13.09g(79.25mmol)的游离胺，其用于随后的偶联反应而无需进一步纯化。
在-15℃下，向14.28g(79.25mmol)3-乙酰氧基苯甲酸在150mL四氢呋喃和11mL三乙胺(79.25mmol)中的溶液滴加11.39ml(87.2mmol)氯甲酸异丁酯，并将溶液在该温度下再保持15min。然后，向该冷溶液缓慢添加50mL四氢呋喃和50mL二氯甲烷中的13.09g的甘氨酸苄酯和11mL三乙胺(79.25mmol)，将温度保持低于10℃另外的15min，然后升温至室温。搅拌过夜后，将溶剂蒸发，然后将残留物在硅胶上利用乙酸乙酯/乙醇梯度进行色谱。
收率：24.6g(95％)。
2-(3-乙酰氧基苯甲酰基氨基)-乙酸(19)
Figure BDA0000130047920000431
向19.64g(60mmol)的(3-乙酰氧基苯甲酰基氨基)-乙酸苄酯(18)在300mL甲醇中的溶液添加3g Pd炭(10％)，并在氢气下将悬浮液在室温下搅拌过夜。滤出催化剂并将溶剂蒸发。
收率：14.2g(定量)。
苄基4-哌嗪-1-基苯基醚(20)
Figure BDA0000130047920000432
将所有的玻璃器具在100℃下干燥。向4.32g(50.16mmol)的哌嗪在60mL甲苯中的溶液添加459mg(0.5mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和423mg(0.68mmol)的BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)。然后，加入12g(45.6mmol)的4-苄氧基-溴苯在40mL四氢呋喃中的溶液，随后加入6.56g(68.27mmol)的叔丁醇钠在四氢呋喃中的悬浮液。
将反应混合物回流3小时，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后，将残留物在硅胶上利用二氯甲烷/甲醇梯度进行色谱。
收率：12.2g(45.7％)。
3-[N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基乙酸酯(21)
Figure BDA0000130047920000433
在-15℃下，向654mg(2.76mmol)(3-乙酰氧基苯甲酰基氨基)乙酸(19)在70mL四氢呋喃和0.40ml三乙胺(2.87mmol)中的溶液滴加0.396mL(3.03mmol)氯甲酸异丁酯，并将溶液在该温度下再保持15min。然后，向该冷溶液缓慢加入30ml四氢呋喃和30ml二氯甲烷中的740mg的1-(4-苄氧基苯基)哌嗪(20)和1.7mL三乙胺(12.25mmol)，将温度保持低于10℃另外的15min，然后升温至室温。搅拌过夜后，将溶剂蒸发，然后将残留物在硅胶上利用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱。
收率：390mg(30％)。
N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-羟基苯甲酰胺(22)
Figure BDA0000130047920000441
将230mg(0.47mmol)的3-{2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酰基}苯基乙酸酯(21)溶于30mL乙醇，并冷却至0℃。加入1.5mL的3N氢氧化钠后，将溶液搅拌1h，加入冰乙酸直至pH低于7，并将溶剂蒸发。将粗产物从乙醇结晶。
收率：200mg(95％)。
化合物22为用于冷[19F]-标记的前体，其中羟基由[19F]代替。
反式-3-{3-[N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯氧基}环丁基甲苯-4-磺酸酯(23)
Figure BDA0000130047920000442
向溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺的111mg N-{2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-羟基苯甲酰胺(22)中添加198mg(0.5mmol)环丁烷二甲苯磺酸酯(Cyclobutanditosylate)的和69mg(0.5mmol)碳酸钾。将反应混合物在微波炉(高)中于100℃下加热90min。将溶剂蒸发，并将粗产物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化。
收率：65mg(39％)。
化合物23为用于热[18F]-标记的前体，其中甲苯磺酸酯由[18F]代替。
N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-[顺式-(3-氟环丁基)氧基]苯甲酰胺(24)
Figure BDA0000130047920000451
向溶于3mL四氢呋喃的60mg(0.09mmol)的N-{2-[4-(4-苄氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-(3-甲苯磺酰氧基环丁氧基)苯甲酰胺中添加63mg(0.2mmol)的四丁基氟化铵三水合物。将反应混合物在微波炉(正常)中于100℃下加热90min。添加另一部分的63mg(0.2mmol)的四丁基氟化铵三水合物，并在微波炉(正常)中于100℃下加热30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。
收率：12mg 26％。
1.6[19F]-氟标记的酪氨酸和用于直接标记的前体的冷合成，方案11
O-[反式-3-(苄氧基)环丁基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(25)
Figure BDA0000130047920000452
向1.02g(3.35mmol)的Boc-Tyr-OMe和1.327g(7.37mmol)的顺式-3-(苄氧基)环丁醇(10)在25mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加1.197mL(7.37mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。在氮气气氛下将黄色溶液搅拌5min，然后加入1.975g(7.37mmol)的三苯基膦。在氮气下，将混合物于25℃下搅拌23h，并在80℃和19mbar下减压浓缩。将粗油溶于50mL氯仿，并用30mL水洗涤3x以除去N，N-二甲基甲酰胺。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂真空浓缩以获得5.556g的棕色油。将粗产物通过二氧化硅色谱，利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶2，Rf～0.46)中表现出单点。
收率：1.35g(88％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.43(s，9H)2.38-2.56(m，4H)2.94-3.11(m，2H)3.72(s，3H)4.30-4.39(m，1H)4.46(s，2H)4.50-4.60(m，1H)4.78-4.88(m，1H)4.90-5.00(m，1H)6.71(d，2H)7.02(d，2H)7.29-7.42(m，5H)
N-(叔丁氧基羰基)-O-(反式-3-羟基环丁基)-L-酪氨酸甲酯(26)
Figure BDA0000130047920000461
将1.346g(2.96mmol)的O-[反式-3-(苄氧基)环丁基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(25)在20mL甲醇中的溶液与500mg 10％钯炭(50％湿)搅拌。于25℃下，将混合物在氢气的正压下搅拌。将混合物过滤，并将溶剂蒸发。将油溶于二氯甲烷，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并在减压下蒸发。产物在TLC(乙酸乙酯，Rf～0.54)中表现出单点。
收率：1.02g(93％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.42(s，9H)1.80(br.s.，1H)2.34-2.59(m，4H)3.02(m，2H)3.72(s，3H)4.47-4.59(m，1H)4.60-4.70(m，1H)4.79-4.90(m，1H)4.96(d，1H)6.71(d，2H)7.02(d，2H)
N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸甲酯(27)
在氮气下，通过搅拌将658mg(1.80mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-O-(反式-3-羟基环丁基)-L-酪氨酸甲酯(26)溶于25mL无水二氯甲烷。将溶液用冰浴冷却至0℃，并加入358μL(2.70mmol)的二乙基氨基三氟化硫。将混合物在0℃下搅拌3h，并升温至室温过夜。
将粗产物通过柱色谱利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶2，Rf～0.62)中表现出单点。
收率：257mg(38％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.42(s，9H)2.36-2.53(m，2H)2.95-3.08(m，4H)3.72(s，3H)4.17-4.27(m，1H)4.50-4.60(m，1H)4.73-5.02(m，2H)6.73(d，2H)7.03(d，2H)
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δppm＝-169.278(m)
N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸(28)
向11mg(30.8μmol)的N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸甲酯(27)在1mL甲醇中的溶液添加100μL 1M氢氧化锂。将澄清的混合物在25℃下搅拌6h。TLC显示完全的转化。将混合物用80μL 1M盐酸中和并蒸发。将所得的油溶于乙酸乙酯。将混合物用饱和氯化钠(含水)洗涤，并蒸干，再溶于乙酸乙酯，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发以获得10mg。
收率：10mg(92％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.29-1.49(m，9H)2.33-2.51(m，2H)2.92-3.18(m，4H)4.16-4.27(m，1H)4.52(d，J＝5.56Hz，1H)4.83(d，J＝56.08Hz，1H)4.99(d，J＝7.58Hz，1H)6.05(br.s.，0H)6.74(d，J＝8.34Hz，2H)7.09(d，J＝8.34Hz，2H)
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δppm＝-169.22(m)
O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸三氟乙酸盐(FCBT)(29)
Figure BDA0000130047920000481
将9mg(25.4μmol)的N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸(28)溶于二氯甲烷，并用二氯甲烷中的100μL 25％(v/v)三氟乙酸在25℃下处理1h。将混合物蒸发以获得7.5mg白色固体。
收率：7mg(73％)
1H NMR(300MHz，MeOD)：δppm 2.19-2.36(m，2H)2.95-3.12(m，3H)3.24(dd，1H)4.16(dd，1H)4.27-4.37(m，1H)4.77(quin，1H)6.85(d，2H)7.20(d，2H)
19F NMR(376MHz，MeOD)：δppm＝-170.43(m)
N-(叔丁氧基羰基)-O-[反式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁基]-L-酪氨酸甲酯(30a)
Figure BDA0000130047920000482
在氮气下，将145.3mg(0.40mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-O-(反式-3-羟基环丁基)-L-酪氨酸甲酯(26)溶于16mL无水二氯甲烷，并冷却至0℃。向其中加入62.9mg(0.80mmol)的吡啶，然后加入194.7mg(0.60mmol)的对甲苯磺酸酐。在氮气气氛下，将混合物在0℃下搅拌5小时，升温至25℃过夜。将混合物减压浓缩，并通过二氧化硅色谱利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1，Rf～0.58)中表现出单点。
收率：162mg(78％)
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)2.44-2.54(m，5H)2.49-2.66(m，2H)3.01(qd，2H)3.71(s，3H)4.49-4.58(m，1H)4.79(tt，1H)4.94(d，1H)5.00-5.09(m，1H)6.64(d，2H)7.00(d，2H)7.36(d，2H)7.80(d，2H)
化合物30a为用于热[18F]-标记的前体，其中甲苯磺酸酯由[18F]代替。
N-(叔丁氧基羰基)-O-[顺式-3-(甲苯磺酰氧基)环丁基]-L-酪氨酸甲酯(30b)
在氮气下，将100mg(0.27mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-O-(反式-3-羟基环丁基)-L-酪氨酸甲酯(26)和137mg(0.54mmol)的吡啶4-甲基苯磺酸酯(PPTS)溶于2mL无水四氢呋喃，并搅拌。将143mg(0.54mmol)三苯基膦作为1mL四氢呋喃中的溶液加入，并将混合物在冰浴中冷却。向混合物添加86μL(0.54mmol)偶氮二羧酸二乙酯，并在0℃下搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌过夜。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠(含水)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将粗油溶于少量乙酸乙酯，并通过柱色谱利用乙酸乙酯和己烷的梯度纯化。产物在TLC(乙酸乙酯/己烷2∶1，Rf～0.59)中表现出单点。
收率：34mg(24％)
1H NMR：(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(s，9H)2.34(dtd，2H)2.46(s，3H)2.85(dtd，2H)2.91-3.10(m，2H)3.70(s，3H)4.21(quin，1H)4.47-4.68(m，2H)4.95(d，1H)6.65(d，2H)7.00(d，2H)7.35(d，2H)7.80(d，2H)
化合物30b为用于热[18F]-标记的前体，其中甲苯磺酸酯由[18F]代替。
Figure BDA0000130047920000501
方案11
2.实验-放射化学
2.1[18F]氟标记的酪氨酸：间接方法
3-[18F]氟环丁基甲苯-4-磺酸酯(31)
Figure BDA0000130047920000502
在放射性氟化中，用包含5mg Kryptofix(K222)和1.8mg碳酸钾的2mL的0.14mL水/0.86mL乙腈将[18F]氟化物(705MBq)从QMA筒(用1M碳酸氢钠平衡，用10mL水洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于90℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。向反应小瓶添加500μL乙腈中的前体顺式-环丁基双-(4-甲基苯磺酸酯)(13)，5mg)，将反应在130℃下搅拌20min。将粗产物通过Waters C18 light(用5mL乙醇、5mL水平衡)而纯化，用3mL水洗涤，并用1mL乙腈或1mL二甲亚砜洗脱。将反应混合物和分离的产物通过放射TLC和放射HPLC分析。放射化学收率为40％(修正了衰变)，并且放射化学纯度大于99％。
化合物31为用于合成化合物32的[18F]-中间体。
图1和下文表1及所附的色谱图示出纯化的甲苯-4-磺酸3-[18F]氟-环丁酯(31)的色谱图(放射性示踪)。
表1放射性示踪
  编号   RT   面积   浓度   BC
  1   3.53   14441   0.164   BB
  2   4.74   32558   0.369   BB
  3   5.07   14030   0.159   BB
  4   5.68   11469   0.130   BB
  5   6.11   7047   0.080   BB
  6   6.70   8746287   99.099   BB
  8825832   100.00
O-(顺式-3-[18F]氟环丁基)-L-酪氨酸钠(32a)(间接方法1)
Figure BDA0000130047920000511
将二甲亚砜(1mL)中的甲苯-4-磺酸3-[18F]氟环丁酯(31)加入L-酪氨酸二钠盐的溶液(J.Nuc.Med.，1999，40，p205，7mg)，并在150℃下搅拌15min。将反应混合物通过半制备HPLC(C-18反相柱乙腈/水＝45/55，流速＝4mL/min)纯化。将所得产物通过放射HPLC分析，并通过共进样证实。分离产物，其放射化学纯度大于91％。
O-(顺式-3-[18F]氟环丁基)-L-酪氨酸(32b)(间接方法2)
Figure BDA0000130047920000521
将二甲亚砜(1mL)中的甲苯-4-磺酸3-[18F]氟环丁酯(31)加入L-酪氨酸(5mg)在22.1μL 10％氢氧化钠(含水)中的溶液。将反应在150℃下加热10min。向反应混合物添加15mL水(pH 2)，并通过HPLC纯化(Synergi HydroRP 4μ250x10mm；15％水中的乙腈，pH 2；流速3mL/min)。收集产物峰，用水(pH 2)稀释，并通过C18 SPE(通过用5mL乙醇和10mL水洗涤筒来预处理)。将SPE用水pH2(5mL)洗涤。将产物用乙醇与水pH 2的1∶1混合物(1.5mL)洗脱。从881MBq[18F]氟化物开始，在144min内获得44MBq(12％d.c)的期望产物。将产物通过放射HPLC(ACE 3C18 50x4.6mm；溶剂A.水+0.1％；溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸：梯度7min内5％B-95％B)分析，观察到期望产物峰(RT＝2.768min)，并通过进样参照化合物证实。
图2和下文表2和3及所附色谱图示出与冷参照相比纯化的(S)-2-氨基-3-[4-(3-[18F]氟-环丁氧基)-苯基]-丙酸(32b)的色谱图(放射性示踪)。
表2
Figure BDA0000130047920000522
表3
Figure BDA0000130047920000523
2.2[18F]氟标记的酪氨酸 直接方法
N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3--[18F]氟环丁基)-L-酪氨酸甲酯(33)
Figure BDA0000130047920000531
在放射性氟化中，用包含5mg Kryptofix(K222)和1mg碳酸钾的2mL的0.05mL水/0.95mL乙腈将[18F]氟化物(668MBq)从QMA筒(用0.5M碳酸钾平衡，用10mL水洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于90℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。向反应小瓶添加500μL乙腈中的前体(N-(叔丁氧基羰基)-O-(反式-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}环丁基)-L-酪氨酸甲酯(30a)，3mg)，将反应在110℃下搅拌10min。将反应混合物通过放射HPLC分析，其中可以观察到期望产物峰(RT＝5.274)，并通过进样参照化合物证实。
图3和下文表4及所附色谱图示出N-(叔丁氧基羰基)-O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸甲酯(33)的反应混合物的色谱图(放射性示踪)。
表4
Figure BDA0000130047920000532
2.3(顺式)-3-[18F]氟环丁烷羧酸甲酯的合成-氟标记
(顺式)-3-[18F]氟环丁烷羧酸甲酯(34)
Figure BDA0000130047920000541
在放射性氟化中，用包含5mg Kryptofix(K222)和1.8mg碳酸钾的1mL的0.14mL水/0.86mL乙腈将[18F]氟化物(483MBq)从QMA筒(用1M碳酸氢钠平衡，用10mL水洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于90℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。向反应小瓶添加500μL二甲亚砜中的前体顺式-3-(4-甲基苯磺酰基)环丁烷羧酸甲酯(3)，5mg)，将反应在125℃下搅拌20min。将反应混合物通过放射TLC和放射HPLC分析。放射化学收率为43％(修正了衰变)，
2.4反式-3-[18F]氟环丁烷羧酸(36)的合成-氟标记
反式-3-[18F]氟环丁烷羧酸苄酯(35)
Figure BDA0000130047920000542
在放射性氟化中，用包含5mg Kryptofix(K222)和1.mg碳酸钾的1mL的0.05mL水/0.95mL乙腈将[18F]氟化物(1385MBq)从QMA筒(用0.5M碳酸钾平衡，用10mL水洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于90℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。向反应小瓶添加500μL二甲亚砜中的前体顺式-3-(4-甲基苯磺酰基)环丁烷羧酸苄酯(8)，4.7mg)，将反应在180℃下搅拌10min。将产物通过HPLC和放射TLC分析。通过共进样参照化合物证实该产物。
将粗产物通过Waters C18 light(用5mL乙醇、5mL水平衡)而纯化，用3mL水洗涤，并用1mL乙腈洗脱。将反应混合物和分离的产物通过放射TLC和放射HPLC分析。放射化学收率为40％(修正了衰变)，并且放射化学纯度大于99％。通过半制备HPLC(C18反相柱乙腈/水＝55/45，流速＝3mL/min)分离两种异构体。将产物部分(通过共进样证实)用30mL水稀释，进样至平衡的Waters C18筒，并用1mL乙醇洗脱，所述产物使用而无需进一步纯化。
图4和表5示出反式-3-[18F]氟环丁烷羧酸苄酯(35)的色谱图(放射性示踪)。
表5
Figure BDA0000130047920000551
反式-3-[18F]氟环丁烷羧酸(36)
Figure BDA0000130047920000552
在25℃下，将1mL乙醇中的反式-3-[18F]氟环丁烷羧酸苄酯(35)用1.0mL 1M氢氧化钠处理5min，并用1M盐酸中和。放射化学收率为17％(修正了衰变)，并且放射化学纯度大于99％。
图5和表6示出(反式)-3-[18F]氟环丁烷羧酸酯(36)的色谱图(放射性示踪)。
表6
2.5N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-(顺式-3-氟环丁氧基)苯甲酰胺的合成-氟标记
N-(2-{4-[4-(苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-(顺式-3-[18F]氟环丁氧基)苯甲酰胺(37)
在放射性氟化中，用1.5mL乙腈和500μL水中的8μL 40％四丁基氢氧化铵(含水)将[18F]氟化物(604MBq)从QMA筒(用0.5M碳酸钾平衡，用10mL水洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于120℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。向反应小瓶添加前体N-{2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-(顺式-3-甲苯磺酰氧基环丁氧基)-苯甲酰胺(23)(2mg)，将反应在100℃下搅拌15min。将反应混合物通过HPLC(C18反相柱，使用7min内5-95％水中的乙腈+0.1％三氟乙酸的梯度，流速＝2mL/min)分析。
3.实验生物学
3.1吸收
O-(顺式-3-氟环丁基)-L-酪氨酸三氟乙酸盐(29)(FCBT)
材料与方法：
在测定之前1-2天，在48孔板中接种细胞并使其生长至亚融合。在测定前除去细胞培养基，并将细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)+0.1％牛血清白蛋白(BSA)洗涤。加入测定缓冲液(PBS+0.1％BSA)后，立即加入37KBq的放射性示踪剂[H-3]-D-酪氨酸，并与细胞于37℃下在包含5％CO2的湿润空气中孵育30min。对于转运蛋白特征和竞争研究，将细胞与100μM F-DOPA或化合物29(FCBT)共孵育30min以监测放射性吸收。30min后除去孵育缓冲液以停止示踪剂吸收，将细胞用1M氢氧化钠洗涤并裂解。随后在闪烁计数器中测定细胞裂解物中放射性的量。
为了研究化合物是否被LAT1转运，将细胞与37kBq的放射性示踪剂[H-3]-D-酪氨酸孵育，并与细胞于37℃下在包含5％CO2的湿润空气中孵育30min。然后将细胞用PBS洗涤，加入包含100μM浓度冷化合物的新鲜测定缓冲液，并将细胞再孵育30min。30min后除去孵育缓冲液以停止示踪剂流出，将细胞用1M氢氧化钠洗涤并裂解。随后在闪烁计数器中测定细胞裂解物中放射性的量。
在γ计数器中与样品一起测量施用的示踪剂的等份以测定每分钟计数(cpm)的总量以修正示踪剂衰变。
在开始测定之前，在3孔中通过胰蛋白酶使细胞解离后测定每孔的细胞数，并于显微镜下在细胞室计数。计算细胞的平均数。将细胞数标准化为100,000细胞以比较不同研究之间的示踪剂吸收。
结果
A549人肺癌细胞系在30min后表现出施用的[H-3]-D-酪氨酸的2.8％吸收(图1)。如果测定缓冲液中存在F-DOPA，则这种吸收降低至1.8％，如果测定缓冲液中存在化合物29(FCBT)，则降低至1.1％。这明显可知，F-DOPA和化合物29(FCBT)有效地与D-酪氨酸竞争吸收入细胞。为了排除这种效果是由于转运蛋白阻断且不竞争转运，进行了流出实验。LAT转运蛋白负责诸如酪氨酸的大芳香氨基酸的吸收，其是一种交换器，对于其转运入细胞的每种氨基酸，其将一种氨基酸转运出细胞。如果化合物29(FCBT)确实是LAT转运蛋白，则其应当刺激D-酪氨酸流出细胞。图2中的实验示出30min后0.7％施用剂量/100.000个细胞的D-酪氨酸流出。添加F-DOPA增加D-酪氨酸的流出，并且30min后仅0.11％施用剂量/100.000个细胞保留在细胞中。化合物29(FCBT)的效果甚至更高，并且30min后保留在细胞中的D-酪氨酸的量仅为0.08％施用剂量/100.000个细胞，参见图6和7。
3.2大鼠肝细胞中体外代谢稳定性研究(包括肝细胞体内血液清除率(CL)的计算)
通过2步灌注法从Han Wistar大鼠分离肝细胞。灌注后，从大鼠小心地取出肝脏：打开肝包膜并用冰冷的WME将肝细胞轻轻地摇入培养皿中。在室温下，将所得的细胞悬浮液通过无菌纱布过滤入50mL falcon管，并以50×g离心3min。将细胞沉淀重悬浮于30mL WME，并通过Percoll梯度以100×g离心两次。将肝细胞用Williams培养基E(WME)再次洗涤，并重悬浮于包含5％FCS的培养基中。通过台盼蓝排除测定细胞成活力。
对于代谢稳定性测定，将包含5％FCS的WME中的肝细胞以0.5×106个活细胞/ml的密度分配入玻璃小瓶中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在孵育期间，将肝细胞悬浮液连续摇动，并在2、8、16、30、45和60min时取等份，向其中立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，然后以3000rpm离心15min，并通过具有LCMS/MS监测的Agilent 1200HPLC-系统分析上清。
从浓度时间曲线确定测试化合物的半衰期。从半衰期计算内在清除率。联合肝脏血流的其他参数、体内和体外肝细胞的量，计算肝体内血液清除率(CL)。使用以下参数：肝血流-4.2L/h/kg人；具体肝重-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1x108个细胞/g肝，体外肝细胞-0.5x106/mL。
两种化合物在大鼠肝细胞中均非常稳定。
表7：
Figure BDA0000130047920000582
3.3体外血浆稳定性研究
该研究测定测试化合物在不同物种血浆中的稳定性。
以0.3μM的浓度，将测试化合物在雄性大鼠和人类女性的血浆中孵育不同的时间点(2、30和60)。将样品在-20℃下冷冻过夜，然后以3000rpm离心15min，并通过具有LCMS/MS监测的Agilent 1200HPLC-系统分析上清。
通过比较不同时间点的剩余量与0min样品的量来定量测试化合物的稳定性，并表示为初始浓度的％。
大鼠血浆中的血浆稳定性测试表明两种化合物在大鼠血浆中均稳定高达60min。在人血浆中，参照化合物O-(2-[19F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)在60min后表现出50％的降解，而化合物29在60min后则未表现出任何降解。
表8：化合物29和O-(2-[19F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)的血浆稳定性
化合物29在大鼠中的血浆稳定性：
  探针   ％v.0h   平均[％]
  2分钟，雄性大鼠，孵育   89   100
  2分钟，雄性大鼠，孵育   111
  30分钟，雄性大鼠，孵育   124
  30分钟，雄性大鼠，孵育   124
  60分钟，雄性大鼠，孵育   132   133
  60分钟，雄性大鼠，孵育   134
化合物29在人中的血浆稳定性：
  探针   ％v.0h   平均[％]
  2分钟，雌性大鼠，孵育   96   100
  2分钟，雌性大鼠，孵育   104
  30分钟，雌性大鼠，孵育   121   111
  30分钟，雌性大鼠，孵育   100
  60分钟，雌性大鼠，孵育   104   104
  60分钟，雌性大鼠，孵育   105
O-(2-[19F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)在大鼠中的血浆稳定性：
  1分钟，雄性大鼠，孵育   92   100
  1分钟，雄性大鼠，孵育   108
  30分钟，雄性大鼠，孵育   110   109
  30分钟，雄性大鼠，孵育   109
  60分钟，雄性大鼠，孵育   120   119
  60分钟，雄性大鼠，孵育   118
O-(2-[19F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)在人中的血浆稳定性：
  1分钟，雌性大鼠，孵育   101   100
  1分钟，雌性大鼠，孵育   99
  30分钟，雌性大鼠，孵育   101   103
  30分钟，雌性大鼠，孵育   105
  60分钟，雌性大鼠，孵育   52   50
  60分钟，雌性大鼠，孵育   49
3.4化合物17；体外结合：
2-{2-[4-(环丁氧基)苯基]-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺(17)
DPA-714；体外结合(J.Nuc.Med.，2008，49，p814)：
3.5细胞吸收实验
我们研究了放射性标记的[18F]化合物32b被吸收入A549细胞，将90000个A549细胞接种在48孔培养板(Becton Dickinson；Cat.353078)的每孔中，并于培养箱(37℃，5％CO2)中，在包含补充了10％FCS的GlutaMAX(Invitrogen；Cat.31331)培养基的RPMI 1640中孵育2天。将细胞用PBS洗涤一次，然后在37℃下与0.25MBq的化合物32b([18F]标记)在PBS中孵育10-30分钟。孵育后，将细胞用冷PBS洗涤一次，用1M NaOH裂解，最后将裂解物在γ计数器中测量。
化合物32b([18F]标记)在所有测试的肿瘤细胞中表现出良好的积累。在A549细胞中，30min后，化合物32b([18F]标记)的吸收随时间增加至最大5.87％施用剂量/106个细胞，并在之后保持恒定(参见图8)。
3.6竞争实验
我们研究了放射性标记的化合物32b([18F]标记)被吸收入A549细胞。将100000个A549细胞接种在48孔培养板(Becton Dickinson；Cat.353078)的每孔中，并于培养箱(37℃，5％CO2)中，在包含补充了10％FCS的GlutaMAX(Invitrogen；Cat.31331)培养基的RPMI 1640中培养2天。将细胞用PBS洗涤一次，然后在37℃下与0.25MBq的化合物32b([18F]标记)的放射性示踪剂加上1mM冷[19F]化合物29或1mM冷FET在PBS中孵育30分钟以用于竞争。孵育后，将细胞用冷PBS洗涤一次，用1MNaOH裂解，最后将裂解物在γ计数器中测量。根据未阻断的化合物吸收与阻断的化合物吸收的百分比来计算阻断效果(参见图9)。

Claims (11)

1.式I化合物，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure FDA0000130047910000011
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、S、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、O或S；
C＝H、离去基团(LG)或R’；
D＝H、离去基团(LG)或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂或载体；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
当A或B为＝O时，E或F不存在。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物任选地在官能团处被保护(式Ia的化合物)。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中E不为靶向剂或载体部分(式I*的化合物)。
4.式II的化合物，及其药学盐、非对映体和对映体，
Figure FDA0000130047910000021
其中
A＝H、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
B＝H、-O-、＝O、S、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(R’)(R”)、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2或SO2NR’；
Y＝N、NR’、O或S；
Y＝N、NR’、O或S；
C＝H、放射性同位素、卤素或R’；
D＝H、放射性同位素、卤素或R’；
E＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
F＝不存在、H、OR’、SR’、NR’、CR’p、-O-、＝O、-S-、＝S、N、N(R’)、NYR’、P(O)(R’)R”、C(R’)(R”)、CR’R”、C(O)、C(O)O、C(O)OR’、C(O)R’R”、SO、SO2、SO2NR’或W-Z，其中W为连接基且Z为靶向剂；
P＝1-3；
R’＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
R”＝H、OH、NH、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链O-C1-C6烷基、支链或直链C1-C6烷氧基、支链或直链C1-C6亚烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、CO(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m或-O(CH2)n、[O(CH2)n-O(CH2)n]m；
n＝1-6且m＝1-6；
X＝(CH2)q或C(R’R”)；
q＝0-2；
当A或B为＝O时，E或F不存在。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述式II的化合物任选地在官能团处被保护(式IIa的化合物)。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其中E不为靶向剂或载体部分(式II*的化合物)。
7.如权利要求4至6之一所述的化合物，其中所述放射性同位素为18F、123I、124I、125I或131I，更优选为18F。
8.药物组合物，其包含式I、Ia、I*、I*a或II、IIa、II*、II*a的化合物及上述化合物的药学可接受的无机或有机酸的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。
9.用于获得式I的化合物的方法，其包括以下步骤：
任选地将保护基加入不具有离去基团的式I的化合物(式I(减去LG))以获得式Ia的化合物(减去LG)；
将所述不具有离去基团的式I的化合物(式I(减去LG))与LG反应以获得式I或Ia的化合物，以及
任选地将所述式Ia的化合物脱保护以获得式I的化合物。
10.用于获得式II的化合物的直接标记方法，其包括以下步骤：
任选地将保护基加入式I的化合物以获得式Ia的化合物；
用放射性同位素放射性标记所述式I或Ia的化合物以获得式II或IIa的化合物；以及
任选地将所述式IIa的化合物脱保护以获得式II的化合物。
11.用于获得式II的化合物的间接标记方法，其包括以下步骤：
任选地将保护基加入式I*的化合物以获得式I*a的化合物；
用放射性同位素放射性标记所述式I*或I*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式I的化合物)以获得式II*或II*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)；
将所述式II*或II*a的化合物(不具有靶向剂或载体部分的式II的化合物)与靶向剂或载体部分反应以获得式II或IIa的化合物；以及
任选地将所述式IIa的化合物脱保护以获得式II的化合物。
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