JP2014516343A - 中枢神経系の疾患のイメージング、診断及び／又は治療に使用のための化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、¹⁸Ｆによる標識に好適な新規化合物及び対応するこれら自身の¹⁸Ｆ標識化合物、これらの¹⁹Ｆ−フッ素化アナログ、並びに参照標準としてのこれらの使用、かかる化合物を調製する方法、かかる化合物を含んでなる組成物、かかる化合物又は組成物を含んでなるキット、並びに陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像診断のためのかかる化合物、組成物、又はキットの使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、¹⁸Ｆによる標識に好適な新規化合物及び対応するこれら自身の¹⁸Ｆ標識化合物、これらの¹⁹Ｆ−フッ素化アナログ、並びに参照標準としてのこれらの使用、かかる化合物を調製する方法、かかる化合物を含んでなる組成物、かかる化合物又は組成物を含んでなるキット、並びに陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像診断のためのかかる化合物、組成物、又はキットの使用に関する。

背景
分子イメージングは、腫瘍学、神経学、及び心臓病学の分野における従来の方法よりも、より早期に疾患、疾患進行、又は治療有効性を検出する可能性を有する。開発されているいくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学的イメージング、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の中でも、ＰＥＴは、その高い感度、並びに定量的及び動的データを提供する能力により、薬剤開発において特に興味深い。

陽電子（β⁺）放出同位体は、例えば炭素、ヨウ素、フッ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、もとの分子と生物学的及び化学的に同一の機能を有するＰＥＴイメージングのためのトレーサーを生産するために、目的化合物中のこれらの非放射性対応物と置き換えることができ、あるいは、それぞれの親エフェクター分子の類似したアナログを与える前記対応物に結合させることができる。これらの同位体の中でも、¹⁸Ｆは、その比較的長い半減期（１１０分）のために、最も使い勝手のよい標識同位体であり、診断用トレーサーの調製及び生化学的プロセスのその後の研究を可能にする。加えて、その低いβ⁺エネルギー（６３４ｋｅＶ）はまた、有利である。

求核芳香族及び脂肪族［¹⁸Ｆ］−フルオロ−フッ素化反応は、疾患、例えば固体腫瘍又は脳の疾患を標的化及び可視化するインビボイメージング剤として用いられる［¹⁸Ｆ］−フルオロ標識された放射性医薬品に大変重要である。［¹⁸Ｆ］−フルオロ標識された放射性医薬品を用いることにおける大変に重要な技術的目標は、放射性化合物の迅速な調製及び投与である。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ，１．４．３．４）は、アミンオキシダーゼの別のクラスを表す。モノアミンオキシダーゼは、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ（Med. Res. Rev. 1984, 4: 323-358）として知られる二つのアイソフォーム中に存在する。リガンドにより複合体化したＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの結晶構造は、報告されている（J. Med. Chem. 2004, 47: 1767-1774 and Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102: 12684-12689）。

ヒトの脳において、ＭＡＯ−Ｂの存在は、ＭＡＯ−Ａよりも多い。大脳のＭＡＯ−Ｂレベルは、加齢とともに上昇し、主に反応性星状細胞の増加により、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳においてはさらに上方制御される。星状細胞活性、結果的にＭＡＯ−Ｂシステムの活性が神経炎症プロセスにおいて上方制御されるので、放射性標識されたＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、アルツハイマー病を含む、神経炎症及び神経変性におけるイメージングバイオマーカーとして役割を果たしてもよい。

ＭＡＯ−Ａ又はＭＡＯ−Ｂのいずれかについて選択的な阻害剤は、同定され、調査されている（例えば、 J. Med. Chem. 2004, 47: 1767-1774 and Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 12684-12689）。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるデプレニル（化合物Ａ）（Biochem. Pharmacol. 1972, 5: 393-408）、及びＭＡＯ−Ａ阻害剤であるクロルリジン（Ｂ）（Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1995, 386: 8-13）は、酵素の不可逆的な阻害を誘導する強力なモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。デプレニル（Ｓｅｌｅｇｉｉｉｎ（登録商標）、化合物（Ｒ）−Ａ）の（Ｒ）−異性体は、（Ｓ）−異性体（示されない）よりもより強力な阻害剤である。

パーキンソン病の治療に用いられる近年承認された別の新規の強力なＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）、化合物Ｃ）である（Prog. Neurobiol. 2010, 92: 330-344）。

神経保護効果及び他の医薬的効果はまた、阻害剤について記載されている（Curr. Pharm. Des. 2010, 16: 2799-2817, Nature Reviews Neuroscience 2006, 295: 295- 309; Br. J. Pharmacol. 2006, 147: 5287-5296, J. Alzheimers Dis. 2010, 21 : 361 -371 , Prog. Neurobiol. 2010, 92: 330-344）。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、例えば、ＣＮＳにおけるＤＯＰＡレベルを増加させるために用いられ（Progr. Drug Res. 1992, 38: 171 -297）、ＭＡＯ−Ｂの増加したレベルが、アルツハイマープラークに関連する星状細胞に関与するという事実に基づいて、これらは、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療のための臨床試験に用いられている（Neuroscience 1994, 62: 15-30）。

フッ素化ＭＡＯ阻害剤は、合成され、生化学的に評価されている（Kirk et al., Fluorine and Health, A. Tressaud and G. Haufe (editors), Elsevier 2008, pp. 662- 699）。¹⁸Ｆ及び¹¹Ｃ標識されたＭＡＯ阻害剤は、インビボにおいて研究されている（Journal of the Neurological Science 2007, 255: 17-22; review: Methods 2002, 27: 263-277）。

¹⁸Ｆ標識されたデプレニル及びデプレニルアナログ（Ｄ）及び（Ｅ）はまた、報告されている（それぞれ、Int. J. Radiat. Appl. Instrument. Part A, Applied Radiation Isotopes, 1991 , 42: 121 ; J. Med. Chem. 1990 33: 2015-2019 and Nucl. Med. Biol. 1990, 26: 11 1-116）。

¹⁸Ｆ標識されたラサギリン（化合物Ｆ）は、国際公開第２００９／０５２９７０Ａ２号に報告されている。

前記¹¹Ｃ標識されたＭＡＯ阻害剤のなかでも、［¹¹Ｃ］−Ｌ−デプレニル−Ｄ２（化合物Ｇ）はまた、ＤＥＤ（［¹¹Ｃ］−Ｌ−ビス−重水素−デプレニル）として言及され、ＭＡＯ−Ｂ活性に関するこれらの影響に関してＣＮＳ疾患、例えば、てんかん（Acta Neurol. Scand. 2001 , 103: 360; Acta Neurol. Scand. 1998, 98: 224; Epilepsia 1995, 36: 712）、筋萎縮性側索硬化症（ALS、J. Neurolog. Sci. 2007, 255: 17を参照のこと）、及び外傷性脳損傷（Clin. Positron Imaging 1999, 2: 71）を研究する複数のグループにより、広く用いられている。

さらに、化合物Ｇを含む比較マルチトレーサー研究が、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者及び健康対照群において行なわれている（Neurolmage 2006, 33: 588）。

［¹¹Ｃ］−Ｌ−ビス−重水素−デプレニル（化合物Ｇ）は、さらに、ＭＡＯ−Ｂ活性に関する喫煙及び加齢の影響に関する研究に用いられた（Neurobiol. Aging 1997, 18: 431 ; Nucl. Med. Biol. 2005, 32: 521 ; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 20: 1 1600; Life Sci. 1998, 63: 2, PL19; J. Addict. Disease 1998, 17: 23）。

化合物Ｇの非重水素化アナログである［¹¹Ｃ］−Ｌ−デプレニルは、ＭＡＯ−Ｂと大変速やかに、かつ不可逆的に結合する。結果として、該トレーサーは、血漿によるその送達と同程度又はより早い速度で捕捉されてもよく、高いＭＡＯ−Ｂレベル、及び／又はＭＡＯ−Ｂ活性よりも灌流を表す血流を有する領域のＰＥＴイメージングを表す。化合物Ｇの結合は、動的な同位体効果により緩徐であり、従って、化合物Ｇは、その非重水素化対応物として、ＭＡＯ−Ｂ活性のより正確な評価を可能にする（例えばJ. Nucl. Med. 1995, 36: 1255; J. Neurochem. 1988, 51 : 1524を参照のこと）。

しかしながら、先行技術において開示されるＭＡＯ阻害剤を考慮しても、ＭＡＯ酵素の増加したレベルに伴う疾患をイメージングするための新規化合物及び方法、特に認知症に罹患した、あるいは発症する可能性が高い対象、又はＡＤ患者において、特に、例えば皮質領域における早期変化を検出する能力を増加させるために、容易に理解することが容易であり、かつ星状細胞活性化の特定のレベルをイメージングすることが可能で有り、かつ優れたシグナル対バックグラウンドレベルを与える新規イメージング剤及び方法についての必要性が未だ存在する。

解決すべき課題及びその解決策
本発明の目的は、ＭＡＯ−Ｂと選択的に結合し、先行技術において開示された化合物と比較して優れたシグナル対バックグラウンド比を有することを特徴とする¹⁸Ｆ標識された化合物を提供することであった。本発明の別の目的は、かかる¹⁸Ｆ標識された化合物の調製のための好適な前駆体を提供することであった。

この目的は、目的領域において本発明の¹⁸Ｆ標識された化合物の優れた取り込みを示す本発明の化合物の提供により達成された。

驚くべきことに、目的領域においてＭＡＯ−Ｂと結合した重水素化［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（化合物１）により引き起されるシグナル強度は、定常状態における［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）の場合よりも最大３倍低いことが観察された。高い捕捉率は、高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域において、ＭＡＯ−Ｂシグナルの過小評価の原因となることが知られているので、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）と比較して減少した重水素化［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（化合物１）の捕捉率は、ＭＡＯ−Ｂ活性の改善された定量を可能にし、トレーサーの送達の血流制限を回避する。予期せぬ観察は、［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）及び［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）について公開されているデータから予測された効果と比較した場合、高いＭＡＯ−Ｂ発現を有する領域が、より顕著なシグナル強度の減少を有することである。該効果は、先行技術により化合物について報告されている効果を大きく、最大２倍超え、それ故、当業者が予測することはできない。

驚くべきことに、８個（［¹⁸Ｆ］ラサギリンＦについて）〜２個（［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）について）の代謝物の減少が観察された。データは、脳ＰＥＴイメージにおけるバックグラウンドシグナルの減少を導くことが期待される、非重水素化化合物よりも有利であるとして、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の改良された代謝プロファイルを示唆する。

発明の概要
本発明は、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（式Ｉａの化合物）、この¹⁹Ｆ−フッ素化アナログ（式Ｉｂの化合物）、本発明の¹⁸Ｆ及び¹⁹Ｆフッ素化化合物を調製するための前駆体（式Ｉｃの化合物）、式Ｉｄ及びＩｅの中間体、及びＭＡＯ−Ｂの改変された発現に関する疾患をイメージングするための、あるいは参照標準としての本発明のフッ素化化合物の使用、かかる化合物を調製するための方法、かかる化合物を含んでなる組成物、かかる化合物又は組成物を含んでなるキット、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像診断のためのかかる化合物、組成物、又はキットの使用に関する。

［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺基から選択される］

図１：ＰＥＴを用いたインビボにおける［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）取り込み及び脳内分布を観察するために、カニクイザル（Cynomolgus monkey）を用いた。左パネル：［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）は、約２８０％ＳＵＶでサルの脳に取り込まれ、僅かに取り除かれ、１５分以内に約２２５％ＳＵＶに達し、その後、時間とともに僅かに増加した（観察時間の最後まで約３５％ＳＵＶ）。右パネル：このパネルは、目的の特定の領域、即ち、線条体、視床、皮質及び小脳内における時間活性曲線（ＴＡＣ）を示す。高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する線条体及び視床の双方の領域についてのＴＡＣは、同等の値で横ばいとなり、低いレベルのＭＡＯ−Ｂ活性を有する皮質及び小脳の双方の領域ついてのＴＡＣも、低いレベルにおいてではあるが、同様に同等の値で横ばいとなったことに留意すべきである。

図２：ＰＥＴを用いたインビボにおける［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）取り込み、及び脳内分布を観察するために、カニクイザルを用いた。左パネル：［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）は、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）に匹敵する初期量でサルの脳に取り込まれた。しかしながら、初期の取り込み後、放射活性は、可逆的なリガンドの放射活性と同様の態様において取り除かれる。右パネル：このパネルは、目的の特定の領域、即ち、線条体，視床，皮質及び小脳内における時間活性曲線（ＴＡＣ）を示す。線条体及び視床（高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域）についてのＴＡＣは、同等の値で横ばいとなり、皮質及び小脳（低いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域）の領域ついてのＴＡＣも、低いレベルにおいてではあるが、同様に同等の値で横ばいとなったことに留意すべきである。目的の調査された領域について、放射活性の排除挙動はまた、可逆的リガンドのものと同程度であった。

図３：線条体、視床、皮質及び小脳内の［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリンについて脳のＴＡＣは、左パネルにおいて示され、０．５ｍｇ／ｋｇデプレニルでの前処理後、同等の量の［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の注射後に測定された同一の領域についての脳ＴＡＣと比較される。％ＳＵＶの全体的な減少に留意すべきである。

図４：［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）の放射活性プロファイル及び¹⁸Ｆ標識された代謝物のプロファイルを示す。８個の代謝物が検出された。データを放射性ＨＰＬＣクロマトグラムから算出された調査された各時点についての面積％としてプロットした。ｄ．ｃ．＝減衰補正。

図５：［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の放射活性プロファイル及び¹⁸Ｆ標識された代謝物のプロファイルを示す。驚くべきことに、２個の代謝物のみが検出された。データを放射性ＨＰＬＣクロマトグラムから算出された調査された各時点についての面積％としてプロットした。ｄ．ｃ．＝減衰補正。

図６：各時点においてそれぞれの代謝物画分について補正された血液放射活性時間曲線は、それぞれ［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）及び［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）について示される。二重水素化化合物（１）についてのゆっくりとし排除に留意すべきである。ｄ．ｃ．＝減衰補正。

図７：ＰＥＴ時間活性曲線（ＴＡＣ）を、１２０分の時間にわたり［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）のパーセントＳＵＶとして表し、非重水素化［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）のそれぞれのＴＡＣと比較した。驚くべきことに、非重水素化［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）のシグナルと比較したＴＡＣにおける％標準取り込み値（ＳＵＶ）として表わされる［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）のシグナルの減少は、カニクイザイルの調査された脳領域において３０〜１２０分で２．４〜３倍であった。これは、我々により調査されるものと比較できるヒヒ及びヒトの脳の領域、例えば線条体、視床、皮質において観察された場合、［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）対［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）から知られている重水素効果のために、シグナルの減少が約１．２〜２倍のみであったので、予測されなかった（Fowler et al. J. Neurochem. 1988, 51 : 1524-1534; J . Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262; Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387）。従って、目的の領域における脳の捕捉はまた、あまり顕著ではなく、バックグラウンドシグナルに関して［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）を超える利点を導く。

図８：文献において報告されている［¹¹Ｃ］デプレニルの重水素効果と比較した、目的領域（視床及び線条体）及び非目的領域（小脳）におけるシグナル保持についての［¹⁸Ｆ］ラサギリンの重水素効果の図表的視覚化である。

図９：重水素化［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリンの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（実施例３（ガンマ検出））。

図１０：重水素化［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリンの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（実施例２（ＵＶ検出））。

表１：図４において図に表されるデータ。
表２：図５において図に表されるデータ。

発明の詳細な説明
本発明は、一般式Ｉ：

［式中、
（Ｒ¹）（Ｑ）（Ｒ²）は、
（Ｏ）（結合）（Ｓ（Ｏ）₂）、
（［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
（Ｆ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
（［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｈ）、及び
（Ｆ）（ブランク）（Ｈ）
からなる群から選択され；
Ｘ⁺は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、セシウム（Ｃｓ）、及びルビジウム（Ｒｂ）の金属イオン等価物からなる群から選択される］
の化合物を網羅し、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む。

それ自身又は別の基の一部として本明細書で用いられる場合、用語「結合」とは、結合に隣接する原子又は原子団が、少なくとも一対の電子を共有し、従って互いに化学的に結合していることを意味する。

「結合」と対称的に、それ自身又は別の基の一部として本明細書で用いられる場合、用語「ブランク」とは、化学結合も、「ブランク」と隣接する原子を連結する原子若しくは原子団も存在しないことを意味する。

用語「¹⁹Ｆ」、「Ｆ−１９」及び「Ｆ」は、本明細書で同義語として用いられる。¹⁹Ｆ、Ｆ−１９又はＦを含んでなる化合物は、天然のフッ素同位体分布を示す化合物である。当業者は、天然には、フッ素は、フッ素−１９同位体のみとして存在することを知っている。言い換えれば、¹⁹Ｆ、Ｆ−１９又はＦを含んでなる化合物は、特定のフッ素同位体（例えば、¹⁸Ｆ）を富化するために労力が必要ない化合物である。通常、用語「Ｆ」は、本明細書で用いられるが、しばしば用語「¹⁹Ｆ」又は用語「Ｆ−１９」は、かかるフッ素化合物をその¹⁸Ｆ標識アナログから明確に区別するために用いられる。

用語「¹⁸Ｆ」及び「Ｆ−１８」は、本明細書で同義語として用いられる。¹⁸Ｆ又はＦ−１８を含んでなる化合物は、フッ素−１８同位体で富化した化合物である。

用語「Ｄ」及び「²Ｈ」は、本明細書で同義語として用いられる。Ｄ又は²Ｈを含んでなる化合物は、重水素で富化した化合物である。

第一の態様に従って、本発明は、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（式Ｉａの化合物）：

を対象とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩、又は錯体を含む。

下記に示すように、式Ｉａの化合物（［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン）は、ＭＡＯ−Ｂと選択的に結合し、ＰＥＴイメージングのためのトレーサーとして用いることができ、これにより、先行技術の化合物と比較して優れたシグナル対バックグラウンド比を有することを特徴とする。

第二の態様に従って、本発明は、式Ｉｂ：

の化合物を対象とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩、又は錯体を含む。

ＰＥＴトレーサーＩａの¹⁹ＦアナログＩｂは、参照標準として用いることができる。

本発明の第三の態様に従って、本発明は、式Ｉｃ：

の化合物を対象とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩、又は錯体を含む。

式Ｉｃの化合物を、式Ｉａ及びＩｂのフッ素化化合物の調製のための前駆体として用いることができる。

第四の態様では、本発明は、式Ｉｄ及びＩｅ：

［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺基から選択され；本発明の好ましい実施形態では、Ｘ⁺は、Ｋ⁺であり；
限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩、又は錯体を含む］

［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺基から選択され；本発明の好ましい実施形態では、Ｘ⁺は、Ｃｓ⁺であり；
限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩、又は錯体を含む］
の化合物を対象とする。

式Ｉｄ及びＩｅの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の調製の間に生ずる中間体及び／又は式Ｉａ及びＩｂの化合物の前駆体である。

上記で開示されるそれぞれの化合物の目的から、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅの化合物は、先行技術を考慮して解決されるべき技術的課題、即ちＭＡＯ−Ｂイメージングのための改善されたＰＥＴトレーサーの提供により、そして本発明の解決策により関連し、それ故単一の一般的な本発明の概念を形成することは明らかである。

キラル中心又は異性体中心の他の形態が、本発明の化合物において他に定義されない場合、エナンチオマー及びジアステレオアイソマーを含むかかる立体異性体の全ての形態は、本明細書において変換されることを意図する。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、あるいはエナンチオマー富化混合物として、あるいはジアステレオマー混合物として、あるいはジアステレオマー富化混合物として用いられてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は、既知の技術を用いて分離されてもよく、個別の立体異性体が単独で用いられてもよい。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸、及びスルホン酸の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、及びフマル酸、マレイン酸、安息香酸の塩が挙げられる。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩はまた、通常用いられる塩基、例えば好ましい例として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及びマグネシウム塩）、及びアンモニア又は１個〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましい例として、エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、及びＮ−メチルピリジから誘導されるアンモニウム塩が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、用語「担体」とは、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールを意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「溶媒」とは、液体ポリエチレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、灌注用滅菌水を意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「安定剤」とは、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウムを意味する。

「ＭＡＯ−Ｂ活性」とは、モノアミン、即ち神経伝達物質及び生理活性アミンの脱アミノ化を触媒する酵素活性を意味する。

式Ｉの好ましい化合物は、

（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン

（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン

（３ａＳ，８ａＲ）−３−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２，２−ジオキシド

セシウム Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］スルファメート

カリウム Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］スルファメート
である。

第五の態様では、本発明は、式Ｉ：

［式中、
（Ｒ¹）（Ｑ）（Ｒ²）は、
（Ｏ）（結合）（Ｓ（Ｏ）₂）、
（［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
（Ｆ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
（［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｈ）、及び
（Ｆ）（ブランク）（Ｈ）
からなる群から選択され；
Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺基から選択される］
の化合物、又は無機塩基若しくは有機塩基との医薬的に許容される塩、これらの水和物若しくは錯体を含んでなる組成物を対象とする。

好ましくは、該組成物は、生理学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含んでなる。

第一の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物、及び一又は複数の医薬的に好適なアジュバントを含んでなる組成物を対象とする。これらのアジュバントとしては、特に、担体、溶媒、及び／又は安定剤が挙げられる。

当業者は、彼ら／彼女らの専門知識により、所望の医薬製剤、調製物、又は組成物に好適なアジュバントに精通している。

本発明による化合物、医薬組成物、又は組み合わせたものの投与は、当該技術分野において利用可能な任意の一般的に許容される投与形態において行なわれる。静脈送達は、好ましい。

好ましくは、本発明による組成物は、イメージングのための活性化合物の用量が３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）〜７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲であるように、投与される。特に、１００ＭＢｑ〜４００ＭＢｑの範囲の用量で用いられる。

好ましくは、該組成物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン：

を含んでなる。

第二の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ：

の化合物を含んでなる組成物を対象とする。

かかる組成物は、分析の目的のために用いることができる。好ましくは、該組成物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン：

を含んでなる。

第三の実施形態では、本発明は、式Ｉｃ：

の化合物を含んでなる組成物を対象とする。

かかる組成物は、式Ｉａ、及び／又はＩｂの化合物の製造及び、分析の目的のために用いることができる。

好ましくは、該組成物は、（３ａＳ，８ａＲ）−３−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２，２−ジオキシド：

を含んでなる。

第六の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を得るための方法を対象とする。

第六の方法は、式Ｉの化合物を得るために同定された。

式Ｉｄの化合物からの式Ｉａの化合物の合成
式Ｉａの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｄの化合物と酸とを反応させる工程
を含む。
一般式Ｉａの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

式Ｉｃの化合物からの式Ｉａの化合物の合成
式Ｉａの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｃの化合物と¹⁸Ｆ−フッ素化試薬とを反応させ、
・式Ｉａの化合物を得るために、得られた化合物Ｉｄを脱保護し、そして
・任意で、得られた化合物をこれらの無機又は有機塩基の好適な塩、水和物、錯体、及び／又は溶媒和物に変換する工程
を含んでなる。
一般式Ｉａの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

式Ｉｃの化合物からの式Ｉｄの化合物の合成
式Ｉａの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｃの化合物と¹⁹Ｆ−フッ素化試薬とを反応させる工程
を含んでなる。
一般式Ｉｄの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

式Ｉｅの化合物からの式Ｉｂの化合物の合成
式Ｉｂの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｅの化合物と酸とを反応させる工程
を含んでなる。
一般式Ｉｂの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

式Ｉｃの化合物からの式Ｉｂの化合物の合成
式Ｉｂの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｃの化合物と¹⁹Ｆ−フッ素化試薬とを反応させ、
・式Ｉｂの化合物を得るために、得られた化合物を脱保護し、そして
・任意で、得られた化合物をこれらの無機又は有機塩基の好適な塩、水和物、錯体、及び／又は溶媒和物に変換する工程
を含んでなる。
一般式Ｉｂの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

式Ｉｃの化合物からの式Ｉｅの化合物の合成
式Ｉｅの化合物を得るための方法は、
・式Ｉｃの化合物と¹⁹Ｆ−フッ素化試薬とを反応させる工程
を含んでなる。
一般式Ｉｅの化合物について開示される好ましい特徴及び実施形態は、本明細書に組み込まれる。

該¹⁸Ｆ−フッ素化試薬は、当業者に知られているキレートされた錯体、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ¹⁸Ｆ（クラウンエーテル塩であるＫｒｙｐｔｏｆｉｘ Ｋ¹⁸Ｆ）、１８−クラウン−６エーテル塩であるＫ¹⁸Ｆ、Ｋ¹⁸Ｆ、Ｈ¹⁸Ｆ、ＫＨ¹⁸Ｆ２、Ｒｂ¹⁸Ｆ、Ｃｓ¹⁸Ｆ、Ｎａ¹⁸Ｆ、又は当業者に知られる¹⁸Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば［¹⁸Ｆ］テトラブチルアンモニウムフッ化物、又は当業者に知られる¹⁸Ｆのテトラアルキルホスホニウム塩、例えば［¹⁸Ｆ］テトラブチルホスホニウムフッ化物でもよい。最も好ましくは、該¹⁸Ｆ−フッ素化試薬は、Ｃｓ¹⁸Ｆ、Ｋ¹⁸Ｆ、Ｈ¹⁸Ｆ、又はＫＨ¹⁸Ｆ₂である。

該¹⁹Ｆ−フッ素化試薬は、式Ｉｃの化合物中の−ＯＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ³Ｒ⁴−部分を¹⁹Ｆ原子により置換するのに好適な試薬である。かかる試薬としては、限定することなく、フッ化水素酸の無機塩及び／又は付加物、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化水素カリウム、又はフッ化セシウム自体、あるいはキレート剤、例えば、アミノポリエーテル２．２．２（Ｋ２．２．２）との組み合わせ；フッ化水素酸の有機塩及び／又は付加物、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はトリエチルアミントリス−ヒドロフルオリド；超原子価のフルオロケイ酸塩、例えばテトラブチルアンモニウムトリフェニルフルオロケイ酸塩；フッ化硫黄、例えば（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）；スルホニルフルオリド、例えば１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド；また、求電子的フッ素化試薬（例えばＮ−フルオロピリジニウム塩、例えばＮ−フルオロピリジニウムインフレート；Ｎ−フルオロスルホンイミド、例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド；脂肪族Ｎ−フルオロアミン誘導体、例えば１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）））は、有機分子に¹⁹Ｆを導入するのに好適である。当業者に知られているように、前記試薬は、単独で、又は組み合わせて用いてもよく、例えば１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドとトリエチルアミントリス−ヒドロフルオリドは組み合わされる。更なる方法については、当業者の入手可能な刊行物、例えば、Ritter T. et al. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2008, 11 (6), 803-819, Kirk, K.L. Organic Process Research & Development 2008, 12, 305-321及びこれらに引用される参考文献を参照のこと。

このフッ素化のために用いることができる試薬、溶媒、及び条件は、当業者に一般的であり、既知である。例えば、S. L. Pimlott, A. Sutherland, Chem. Soc. Rev. 201 1 , in press, DOI:10.1039/b922628c; Z. Li, P. S. Conti, Adv. Drug Deliv. Rev. 2010, 62, 1031 ; P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998; L. Cai, S. Lu, V. W. Pike, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853; G. Angelini, M. Speranza, A. P. Wolf, C.-Y. Shiue, J. Fluorine Chem. , 1985, 27, 177-191を参照のこと。好ましくは、本方法に用いられる溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、又はこれらの混合物であり、好ましくは、該溶媒は、ＤＭＳＯである。

実施形態及び好ましい特徴は、一緒に合わせることが可能であり、本発明の範囲内にある。

第七の態様では、本発明はまた、診断用薬剤又はイメージング剤としての使用のための、式Ｉａの¹⁸Ｆ−標識化合物又はかかる化合物を含んでなる組成物を提供する。

好ましくは、該化合物又は組成物は、ＭＡＯ−Ｂの改変された発現に関する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサー又は放射性医薬剤として用いられる。

好ましくは、ＭＡＯ−Ｂの改変された発現は、ＭＡＯ−Ｂの上昇した発現を意味する。

言い換えれば、本発明は、ＭＡＯ−Ｂの上昇した発現に関する疾患をイメージングするための放射性医薬イメージングトレーサー／剤の製造のための式Ｉａの化合物の使用を対象とする。

一般式Ｉａの化合物は、本明細書で上記のように定義され、全ての実施形態及び好ましい特徴を含む。

放射性医薬イメージングトレーサー／剤は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に好適な放射性医薬イメージングトレーサー／剤である。

本発明は、ＭＡＯ−Ｂの上昇した発現に関する疾患のイメージングにおいて使用のための一般式Ｉａの化合物を対象とする。

本発明はまた、ＭＡＯ−Ｂの上昇した発現に関する疾患のイメージング又は診断のための方法であって、
・一般式Ｉａの化合物を含んでなる有効量の組成物を哺乳動物に投与し、
・哺乳動物のイメージを得て、そして
・イメージを評価する工程
を含む、方法を対象とする。

好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。

好ましくは、一般式Ｉａの化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミンである。

好ましくは、前記疾患は、炎症を起こしたＣＮＳ組織に関し；より好ましくは、前記疾患は、ＡＤ、多発性硬化症、及び脳卒中に関し；より好ましくは、前記疾患は、ＡＤ、及び多発性硬化症に関し；さらにより好ましくは、記疾患は、ＡＤに関する。

第八の態様では、本発明は、式Ｉａの放射性医薬用イメージングトレーサー／剤の製造のための前駆体としての式Ｉｃの化合物の使用を対象とする。

一般式Ｉｃの化合物は、本明細書で上記のように定義された通りであり、全ての実施形態、及び好ましい特徴を含む。

第九の態様では、本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー的同定を行なうための式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の使用を対象とする。

一般式Ｉｂの化合物は、参照及び／又は測定剤として有用である。一般式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物は、本明細書で上記のように定義された通りであり、全ての実施形態、及び好ましい特徴を含む。

第十の態様では、本発明は、本発明の式Ｉの化合物をインビトロ又はインビボにおいてＭＡＯ−Ｂ活性を示すタンパク質と接触させることにより、ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するための方法を対象とする。加えて、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物は、検出可能な標識（例えば、蛍光色素）と結合することができる。一般式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂの化合物は、本明細書の上記のように定義され、全ての実施形態及び好ましい特徴を含む。

第十一の態様では、本発明は、規定量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、及び／又はＩｅの化合物を含んでなる少なくとも一つの密閉バイアルを含んでなるキットを対象とする。一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、及びＩｅの化合物は、本明細書の上記のように定義され、全ての実施形態及び好ましい特徴を含む。

任意で、該キットは、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含んでなる。

好ましくは、該キットは、規定量の式Ｉ、Ｉｂ又はＩｄの化合物、及び式Ｉ又は式Ｉａの化合物の精製のための一又は複数の固相抽出カートリッジ／カラムを含んでなる。

好ましくは、該キットは、生理学的に許容されるビヒクル又は担体、及び任意のアジュバント及び保存剤、並びに本明細書で開示された［¹⁸Ｆ］標識試薬を生成する反応及び／又は方法を行なうために好適な試薬を含んでなる。

さらに、該キットは、その使用のための説明書を含んでもよい。

本発明の化合物の一般的な合成
式Ｉの化合物を、例えばｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（２）から出発して合成することができる（スキーム１を参照のこと）。

アミノアルコール２は、塩化スルフリルを用いて環状スルファミデート３に変換される。三環式スルファミデート３は、トシル無水物を用いて（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−オールから調製することができる（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Nucl. Med. Biol. 2001 , 28 (7), 779 - 785）によりアルキル化される。得られるスルファミデート４はまた、光延反応条件により３及び（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−オールから得ることができることは、当業者に明らかである。得られるスルファミデート４は、それぞれフッ化カリウム及びフッ化セシウム、あるいは他の¹⁸Ｆ及び¹⁹Ｆフッ素化試薬を用いて、¹⁸Ｆ及び¹⁹Ｆフッ素化二環式化合物５及び６にそれぞれ変換される。塩酸は、その後、反応混合物に同時に添加され、フルオリド１及び７をそれぞれ導く。他の好適な酸、例えば有機酸、及び鉱酸、例えば、硫酸をこの反応に用いることができることは、当業者に明らかである。

実施例
概略：全ての溶媒及び化学薬品は、商業的供給源から入手することができ、他に記載されない場合、さらに精製することなく用いられる。下記の表は、この段落及び実施例の欄においてこれらが本文内で説明されない限り用いられる略語を列挙する。

ＮＭＲピーク形態は、これらがスペクトルに現われるように記載され、高次効果の可能性は考慮されない。

本発明の方法により生産された化合物及び中間体は、精製を必要としてもよい。有機化合物の精製は、当業者によく知られており、同一の化合物を精製するいくつかの方法が存在してもよい。場合によっては、精製は必要とされない。特定の場合では、該化合物は、結晶化により精製されてもよい。場合によっては、不純物は、好適な溶媒を用いた研和により除去されてもよい。場合によっては、該化合物は、例えば、FlashMaster II autopurifier（Argonaut/Biotage）及び溶出液、例えばヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はジクロロメタン／エタノールの勾配と組み合わせて、例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ社製のパッケージされたシリカゲルカートリッジ、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈシリカゲル、又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ ＮＨ₂シリカゲルを用いて、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製されてもよい。場合によっては、該化合物は、例えば、好適なパッケージされた逆相カラム及び溶媒、例えば添加物、例えばトリフルオロ酢酸又はアンモニア水を含んでもよい水及びアセトニトリルの勾配と組み合わせて、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いて、調製用ＨＰＬＣにより精製されてもよい。場合によっては、上述の精製方法は、塩の形態において十分に塩基性の官能性を有する本発明のこれらの化合物、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に知られている様々な方法により、それぞれその遊離の塩基の形態に変換されてもよい。

中間体の調製
中間体１Ａ：（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−オール（３．４０ｇ、Fowler et al. , Nucl. Med. Biol. 2001 , 28 (7): 779 - 785に従って調製され、残存エタノールからの分離は分留によりなされた）の溶液に、ピリジン（７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。トシル無水物（２１．０ｇ、１．１等量）を該混合物に添加し、そして該混合物を３０分間撹拌し、冷却槽を除去し、撹拌を１．５時間継続した。該混合物を真空下で濃縮し、残余物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２．５％→２５％）により精製し、純度約９０％（９．３９ｇ、収率６８％）において、目的化合物を得た。

中間体１Ｂ：（３ａＳ，８ａＲ）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２，２−ジオキシド

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中市販されている（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（１２．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２９．９ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合物をアセトン／ドライアイスにより−６５℃に冷却した。−６５℃の温度に維持しながら、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中塩化スルフリル（８．２７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加した（約１滴／秒）。添加の完了後、冷却槽を除去し、該混合物を室温まで暖めた。室温において撹拌を２４時間継続した。該混合物を２Ｎ塩酸（各２００ｍＬ）で２回洗浄し；合わされた水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製残余物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％→１００％）により精製し、その後ヘキサン中で研和し、約９０％の純度の生成物（５．６ｇ、収率２８％）を得た。記載されるクロマトグラフィーを繰り返し、高純度の生成物を得た。

本発明の化合物の調製
実施例１：（３ａＳ，８ａＲ）−３−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２，２−ジオキシド

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中中間体１Ｂ（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１Ａ（１．２９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（３２５メッシュ、２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水に分離させた。水層を酢酸エチルで二回抽出し、合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残余物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％→１００％）に供し、部分的に結晶形態において、７７％（７９５ｍｇ）の合わされた収率で所望の生成物を得た。

実施例２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）の混合物中実施例１（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１．１７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、その後残余物に４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、その後室温に冷却し、その後酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、注意深く蒸発させた（生成物は、やや揮発性である）。残余物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％→４０％）により精製し、所望の生成物を得た（２４１ｍｇ、収率７４％）。高純度の物質（１３０ｍｇ）を、Kugelrohr蒸留装置（１３６℃／０．３ｍｂａｒ）を用いて、一定量（１９５ｍｇ）の短路蒸留（short-path distillation）により得て、室温に冷却した場合、無色の結晶性固体を得た。材料のサンプルをＸ線結晶解析に供し、割り当てられた絶対立体化学を確認した。

実施例３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン

水性［¹⁸Ｆ］フッ化物（２１．５ＧＢｑ）を、Sep-Pak light QMAカートリッジ（Waters）（５ｍＬ ０．５Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃溶液、１０ｍＬ水及び１０ｍＬ空気で活性化）上で捕捉し、２ｍＬ Ｋ₂₂₂／Ｋ₂ＣＯ₃溶液（０．９５ｍＬアセトニトリル中５ｍｇＫ₂₂₂、０．０５ｍＬ水中１ｍｇＫ₂ＣＯ₃）で反応器中溶出させた。該溶媒を８０℃で３分間（Ｎ₂流、真空）、そして１２０℃でさらに３分間（真空）加熱することにより除去した。無水アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、上述の通りに蒸発させた。５００μｌ無水ジメチルスルホキシド中前駆体である実施例１（５ｍｇ）の溶液を添加した。該反応混合物を１３０℃で５分間加熱後、さらに０．５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加し、該混合物を１００℃で１０分間加熱した。該粗製反応混合物を室温まで冷却し、４ｍＬ移動相で希釈し、調製用ＨＰＬＣにより精製した（Synergi ４μ Hydro-RP 80A；２５０ｘ１０．００ｍｍ ４ミクロン；アイソクラティック、８５％水（０．１％ＴＦＡ）、１５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、流量：４ｍＬ／分；ｔ_R約１８分）。回収したＨＰＬＣ画分を４０ｍＬ水で希釈し、Sep-Pak C18 plusカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上に固定化し、これを５ｍＬ水で洗浄し、１ｍｌエタノールで溶出させ、約７０分の全体の合成時間において、１０００μｌエタノール中４．０ＧＢｑの¹⁸Ｆ標識された生成物（収率２８％ｒｃ．、減衰補正済み；＞９９％ＨＰＬＣ）を得た。実施例３の所望の¹⁸Ｆ標識された生成物（ｔ_R＝２．２６分）を、分析用ＨＰＬＣを用いて分析し（ACE3-C18 ５０ｍｍｘ４，６ｍｍ；溶媒勾配：開始時５％アセトニトリル−７分において９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）、流速：２ｍＬ／分）、分析用ＨＰＬＣ（ｔ_R＝２．２０分）上で、実施例２の対応する非放射活性¹⁹Ｆ−フルオロ標準と共注入することにより確認した。

本発明の化合物の有意性を実証する実施例
特異性
標準的なプロトコールを用いて、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（式Ｆの化合物）の結合を、正常な対象からのヒト脳切片に関して調査した。

要するに、全脳半球をCryocut（Leica,Germany）において１００μｍの厚さに切断し、解凍物をゼラチンガラススライド上にのせ、使用まで−２５℃で保存した。その後、目的の領域（例えば、海馬、視床）を含むスライドを回収し、室温に戻した。切片を、塩（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣ、１ｍＭ ＭｇＣ）を含む５０ｍＭ ＴＲＩＳ／０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）中０．２ＭＢｑ／ｍＬ［¹⁸Ｆ］化合物Ｆと、室温で９０分インキュベートし、各々５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）中で５分間、３回洗浄した。切片を氷冷した蒸留水に一度浸し、室温で乾燥させ、Phosphorlmager plates（FUJI BAS 5000）に一晩曝露した。

シグナルの特異性の検出のために、過剰（１０μＭ）のデプレニル、ラサギリン（双方共にＭＡＯ−Ｂについて）及びピルリンドール（ＭＡＯ−Ａについて）を、¹⁸Ｆ標識されたラサギリン（化合物Ｆ）とともにそれぞれ用いた。

健康な対象からのヒトの脳の薄片に関する［¹⁸Ｆ］ラサギリンを用いたオートラジオグラフィーは、淡蒼球、被殻、尾状核、視床及び海馬、知られているＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域における高いシグナル強度の検出をもたらした。該シグナルを、インキュベーション溶液中の可逆的なＭＡＯ−Ａ阻害剤（Pharmacol. Res. 1997, 36: 23-33）である過剰のピルリンドールにより遮断することはできなかった。インキュベーション溶液に添加された過剰のデプレニル又はラサギリンは、それぞれ、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）シグナルを完全に遮断した。これらのデータは、［¹⁸Ｆ］ラサギリンが、リガンド特異的にＭＡＯ−Ｂと相互作用することを示す。要約すれば、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）は、特異的にＭＡＯ−Ｂを発現することが知られている脳の構造、例えば海馬、尾状核、被殻、及び視床を特異的に標識した。

これらのシグナルは、ＭＡＯ−Ｂに特異的な過剰の化合物により遮断されるが、しかしＭＡＯ−Ａ特異的化合物であるピルリンドールによっては、遮断されない。

取り込み及び排出
従って、シグナルである［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）の特異性の実証は、カニクイザルにおいて試験された。６．３ｋｇの重量の一匹のサルに、セボフルラン麻酔下で、１６３ＭＢｑ［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）を静脈注射した。ＨＲＲＴカメラ（Siemens Molecular Imaging）において、脳の時間活性曲線（ＴＡＣ）を観察し、図１に示す標準的な取り込み値（ＳＵＶ）を算出した。初期の脳の取り込みは、全脳内で約２８０％ＳＵＶであり（図１、左パネル）、線条体内（尾状核及び被殻）及び視床の目的の領域（ＲＯＩ）が調査された場合、４００％ＳＵＶであった（図１、右パネル）。線条体及び視床についてのＴＡＣは、同様の値で横ばいになり、皮質及び小脳ついてのＴＡＣも、低い値においてではあるが、同様であった（図１、右パネル）。

第二の工程では、［¹⁸Ｆ］ラサギリンを、二重水素化型の［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（化合物１）として合成した。

５．２５ｋｇと６．２ｋｇの重量の二匹のカニクイザルを、それぞれ調査した。これらに、セボフルラン麻酔下で、１６３ＭＢｑ及び１７４ＭＢｑの［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）をそれぞれ静脈注射した。ＨＲＲＴカメラ（Siemens Molecular Imaging）において、脳の時間活性曲線（ＴＡＣ）を観察し、図２に示す標準的な取り込み値（ＳＵＶ）を算出した。全脳における［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の初期の取り込みは、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）の取り込みに匹敵したことが発見された。同様のことは、分析された脳の領域、即ち、線条体、視床、皮質及び小脳について観察された。しかしながら、ＴＡＣは、通常可逆的なリガンドについて通常観察されるように、目下、注射及び除去直後、プラトー（定常状態）に達するまで、ピークにより特徴付けられる形状を有した（図２）。大脳皮質構造におけるシグナルが低いのに対し、高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域として線条体及び視床を網羅するサル脳の特定の平面からの［¹⁸Ｆ］ラサギリンＰＥＴイメージは、これらの領域において、高く、特異的なシグナルを示した。高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する脳領域（線条体及び視床）におけるＭＡＯ−Ｂ活性の検出のために［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリンを用いる場合、該シグナルは低い値に減少した。これは、なお顕著で有り、定常状態における％ＳＵＶ ＴＡＣに沿った大脳皮質領域において、驚くべき低いシグナルとはっきりと区別することができる。

［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の特異性の実証のために、一匹のサルを０．５ｍｇ／ｋｇの（Ｌ）−デプレニル（ＭＡＯ−Ｂの既知の不可逆的な阻害剤である）で前処理した。この前処理は、調査されるＲＯＩ（線条体４５％、視床４７％、小脳４６％及び皮質４０％）において、それぞれ４０から４７％への取り込みの強力な減少を導き、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリンの特異性を実証した（図３）。

代謝プロファイル
加えて、血液放射活性プロファイルを放射性−ＨＰＬＣ測定を用いて時間にわたり観察し、減衰補正した（ｄ．ｃ．）（図４及び５）。［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）について、８個の¹⁸Ｆ標識された代謝物は、調査の期間にわたり、血漿中の親化合物に加えて観察された。

予測できないことに、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の血液放射活性プロファイルが観察された場合、８個から２個への代謝物の数は著しく減少した（図５、表２）。

これと一致して、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）を用いたＰＥＴ曲線からの代謝物補正された血液インプット曲線は、該曲線を非重水素化化合物のそれぞれの曲線と比較した場合、時間にわたり、増加した血液放射活性を示した（図６）。

定常状態期における減少した捕捉
ＭＡＯ−Ｂイメージングの特に重要な改善は、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）に対する［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）からのシグナル強度の減少が、定常状態期の間、調査された脳領域において２．４〜３倍であるという驚くべき技術効果である（図７を参照のこと）。高い捕捉率は、高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域において、ＭＡＯ−Ｂシグナルの過小評価の原因となることが知られているので、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）と比較して、重水素化［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（化合物１）の減少した捕捉率は、ＭＡＯ−Ｂ活性の改善された定量を可能にし、そしてトレーサーの送達の血流制限を回避する（Fowler et al. Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387）。

該効果は、著しく先行技術からの化合物について報告される効果を著しく超え、従って、当業者はこれを予測することができなかった。

［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）を用いた研究から、ＭＡＯ−Ｂシグナルが、送達と同様の、あるいは送達を超える高い捕捉率のために、高いＭＡＯ−Ｂ活性を有する領域において過小評価されることは知られている（Fowler et al. J Nucl Med 1995; 36: 1255）。

［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）を生じる［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）に重水素原子を導入することは、減少した捕捉率をもたらすことが報告されている。

これは、より信頼可能なシグナルの定量化を導く。しかし、［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）についてのシグナル強度の減少に関する重水素化のプラスの効果は、健康なヒヒ及びヒトの脳領域において観察される場合、僅か１．２〜２倍である（例えば、線条体、視床、皮質、Fowler et al. J. Neurochem 1988, 51 : 1524-1534; J. Nucl. Med. 1995, 36: 1255-1262; Mol. Imaging Biol. 2005, 7: 377-387）。

従って、［¹⁸Ｆ］ラサギリン（化合物Ｆ）対［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）の前述の改善されたシグナル強度の比は、驚くべきことに、［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）対［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）（約１．２〜２．０）の公開されている比よりも高かった（２．４〜３）（図８）。

より具体的には、予期せぬ観察は、［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）及び［¹¹Ｃ］デプレニル（化合物Ｈ）について公開されたデータから予測された効果と比較した場合、高いＭＡＯ−Ｂ発現を有する領域が、シグナル強度のより顕著な減少を有することである。

線条体における減少は、［¹⁸Ｆ，²Ｈ₂］ラサギリン（１）について２．９倍であるのに対し、［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）について公開されたものは、僅か１．７倍であった。さらに、視床における減少は、［¹⁸Ｆ］，（²Ｈ₂）ラサギリン（１）について２．７倍であるのに対し、［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニル（化合物Ｇ）について公開されたものは僅か１．３倍であった。

別の予期せぬ発見は、大変低いＭＡＯ−Ｂ活性を有することが予測される参照領域である、小脳においてである。本明細書において、シグナル強度の減少は、３．０であり、従って、これは、１．５として［¹¹Ｃ］，（²Ｈ₂）デプレニルについて公開されたものの２倍に匹敵する。

具体的には、参照領域である小脳におけるその低いシグナルは、本発明の化合物を、目的の領域対参照領域としての小脳の比の増加を導く、優れたＰＥＴイメージング剤とする。

Claims (18)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   （Ｒ¹）（Ｑ）（Ｒ²）は、
   （Ｏ）（結合）（Ｓ（Ｏ）₂）、
   （［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
   （Ｆ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
   （［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｈ）、及び
   （Ｆ）（ブランク）（Ｈ）
   からなる群から選択され；
   Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺、及び／又はＲｂ⁺からなる群から選択され；
   結合は、該結合と隣接する原子又は原子団が少なくとも一対の電子を共有し、従って互いに化学的に結合していることを意味し；
   ブランクは、化学結合も、Ｒ¹及びＲ²を連結する原子又は原子団も存在しないことを意味する］
   の化合物であって、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、化合物。
2. 前記化合物が、式Ｉａ
   

   

   の化合物から選択されることを特徴とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン
   

   

   であることを特徴とし、これらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項２に記載の化合物。
4. 前記化合物が、式Ｉｂ
   

   

   の化合物から選択されることを特徴とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］インダン−１−アミン
   

   

   であることを特徴とし、これらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項４に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式Ｉｃ
   

   

   の化合物から選択されることを特徴とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
7. 前記化合物が、（３ａＳ，８ａＲ）−３−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２，２−ジオキシド
   

   

   であることを特徴とし、これらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項６に記載の化合物。
8. 前記化合物が、式Ｉｄ
   

   

   ［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺からなる群から選択される］
   の化合物から選択されることを特徴とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
9. 前記化合物が、カリウム Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［¹⁸Ｆ］フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］スルファメート
   

   

   であることを特徴とし、これらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項８に記載の化合物。
10. 前記化合物が、式Ｉｅ
    

    

    ［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺からなる群から選択される］
    の化合物から選択されることを特徴とし、限定することなく、エナンチオマー及びジアステレオアイソマー、並びに異性体の混合物を含む、前記化合物の全ての異性体の形態、並びにこれらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１に記載の化合物。
11. 前記化合物が、セシウム Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−［（１，１−²Ｈ₂）プロパ−２−イン−１−イル］スルファメート
    

    

    であることを特徴とし、これらの任意の医薬的に許容される塩又は錯体を含む、請求項１０に記載の化合物。
12. ＰＥＴイメージングのための診断用化合物としての、請求項２又は３に記載の化合物。
13. 請求項２又は３に記載の化合物を含んでなる診断用組成物。
14. ＣＮＳ疾患のＰＥＴイメージングのための診断用化合物としての、請求項２又は３に記載の化合物。
15. ＣＮＳ疾患のＰＥＴイメージングのための、請求項２又は３に記載の化合物を含んでなる診断用組成物。
16. アルツハイマー病のイメージングのための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
17. 式Ｉ
    

    

    ［式中、
    （Ｒ¹）（Ｑ）（Ｒ²）は、
    （Ｏ）（結合）（Ｓ（Ｏ）₂）、
    （［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
    （Ｆ）（ブランク）（Ｓ（Ｏ）₂（Ｏ^-））（Ｘ⁺））、
    （［¹⁸Ｆ］フルオロ）（ブランク）（Ｈ）、及び
    （Ｆ）（ブランク）（Ｈ）
    からなる群から選択され；
    Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺、及び／又はＲｂ⁺からなる群から選択され；
    結合は、該結合と隣接する原子又は原子団が少なくとも一対の電子を共有し、従って互いに化学的に結合していることを意味し；
    ブランクは、化学結合も、Ｒ¹及びＲ²を連結する原子又は原子団も存在しないことを意味する］
    の化合物を合成するための方法であって、
    前記方法は、
    式ＩＩＩ
    

    

    の化合物を式ＩＶ
    

    

    の化合物に変換する工程、
    任意で、得られた式ＩＶの化合物と、¹⁸Ｆ−又は¹⁹Ｆ−フッ素化試薬とを反応させて、これにより式Ｉｄ又はＩｅ
    

    

    ［式中、Ｘ⁺は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃｓ⁺及び／又はＲｂ⁺からなる群から選択される］
    の化合物を得る工程、
    任意で、得られた式Ｉｅ又はＩｄの化合物と、酸とを反応させて、これにより式Ｉａ又はＩｂ
    

    

    の化合物を得る工程、
    任意で、得られたＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ又はＩｅの化合物をこれらの無機塩基若しくは有機塩基との好適な塩、水和物、錯体及び／又は溶媒和物に変換する工程
    を含む、方法。
18. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を含んでなる、少なくとも一つの密閉容器を含んでなるキット。

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