CN102659796A - 氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物制备方法及应用，经受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备等工艺步骤而成。本化合物对于Sigma-σ1受体具有高亲和力和选择性，经过氟-18的标记，得到具有较高的标记率，较高放射化学纯度，具备优良生物学性质，广泛应用于正电子显像剂的制备。

Description

氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物及制备方法和应用
所属技术领域
本发明涉及到氟-18标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物及制备方法和应用。
背景技术
在放射性药物化学和临床核医学技术领域中，Sigma(σ)受体是不同于阿片受体的一种新型受体，分为σ1和σ2两种亚型。σ1也称为sigma-1受体，σ1受体在脑及周围器官如心脏、脾、肾、肝、卵巢、睾丸、胎盘等表达较高。位于细胞质、内质网、和线粒体膜上。在中枢神经系统(CNS)中，σ1受体在各种脑神经核表达最高，如中脑区域的红核、导水管周围灰质、黑质，以及间脑组织中的缰核、弓状核、室旁核和下丘脑腹内侧核。在浅层和深层皮质有σ1受体的中度表达，在丘脑和杏仁体中σ1受体也有一定表达。同时，在海马锥体细胞层和齿状回中也发现了σ1受体mRNA。
σ1受体参与了中枢神经系统、内分泌、行为和免疫系统相关的功能调节。σ1受体与内质网膜上的伴侣蛋白(BiP/GRP-78)通过蛋白-蛋白相互作用，调节离子通道、G-蛋白偶合受体、脂筏和其他信号蛋白等各种体内靶。如在脑特定区域调节葡萄糖的利用，调节阿片的镇痛作用，调节NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体介导的谷氨酸能神经系统，调节多巴胺和胆碱能神经系统，调节神经肽和神经甾体激素介导的生理作用。此外，σ1受体还具有神经保护作用，抗精神病作用，安定作用等，对学习记忆，运动行为也有调节功能。基于自身广泛的调节功能，σ1受体在神经精神类疾病和神经退行性疾病中起着重要作用。有研究表明，σ1受体与精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆和癫痫症、可卡因成瘾存在着一定的关系。通过[3H]DTG体外结合实验和[11C]SA4503的体内显像研究表明，在帕金森和阿尔兹海默病人脑部都发现了σ1受体表达降低。正电子发射断层(PET)显像，能够无创、实时地观察体内受体的变化。发展σ1受体正电子显像剂进行PET成像可以了解脑内σ1受体的表达，从而发展与之相关的治疗药物，同时在病理学方面和临床诊断方面对于与σ1受体表达相关的神经疾病进行更深入的了解。目前广泛应用的σ1受体PET显像剂有[18F]FPS、[18F]FBFPA、[18F]FM-SA4503和[11C]SA4503等。[18F]FPS在应用于人脑显像时，在注射4h后才能达到峰值，不利于在临床推广使用。[11C]SA4503是已进入临床试验阶段的σ1受体显像剂，但是其选择性不高，对于依莫帕米结合蛋白(EBP)、乙酰胆碱囊泡转运蛋白受体(VAChT)也存着一定的亲和性。同时由于碳-11半衰期较短(T1/2＝20.4min)，其制备受加速器配置的限制。正电子核素氟-18有适宜的半衰期(T1/2＝109.7min)，并能通过加速器常规生产，也可以进行配送，因此研制氟-18标记的σ1受体显像剂具有重要的临床前景和现实意义，也是当前本技术领域需要解决的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种对于σ1受体具有高亲和力和选择性的螺环哌啶化合物，并进行氟-18的标记，得到具有较高标记率，放射化学纯度，具备优良生物学性质，应用于正电子显像剂的氟-18标记的螺环哌啶类σ1受体化合物，同时还提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物，其结构通式为：
其中：R＝OCH3、OCH2CH2F、(OCH2CH2)2F或(OCH2CH2)3F。
氟-18标记的螺环哌啶类σ1受体化合物的制备方法包括：受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro)-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备，其工艺步骤如下：
a.受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)的合成：
将500mg Spiro-piperidine溶于20mL乙腈中，加入2g K2CO3，200mg KI，再加入580mg 4-甲氧基溴苄，室温反应1h，过滤，旋干，经200-300目的硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质300mg，为化合物Spiro-OCH3，产率为40％；熔点：66℃～67℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.25(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3.55(s，2H)，2.85(d，J＝10.2Hz，2H)，2.41(t，J＝11.2Hz，2H)，2.03(d，J＝17.4Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：309.2；found：310；Elmenta]Analysis calcd：C：77.64％，N：4.53％，H：7.49％.Found：C：77.59％，N：4.49％，H：7.52％。
其合成路线为：
Figure BSA00000695845400031
b.受体配体Spiro-PEG1-F的合成：
将Spiro-piperidine溶于18.8mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，加入120.0mgNaH，室温搅拌15min后，加入330.1mg 4-(2-氟乙基)溴苄，室温反应15h后，在反应液中加少量蒸馏水，淬灭反应；用20mL二氯甲烷萃取得到有机相，合并有机相并用无水MgSO4干燥，抽滤，减压旋去溶剂，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质276mg，即受体配体Spiro-PEG1-F，产率为57.2％；熔点76～77℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.27(br，3H)，7.21-7.18(br，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.82(t，J＝4.1Hz，1H)，4.70(t，J＝4.1Hz，1H)，4.25(t，J＝4.1Hz，1H)，4.18(t，J＝4.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.01-3.00(m，2H)，2.61(t，J＝10.9Hz，2H)，2.24-2.22(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：341.2；Found：342。Elmental Analysis calcd：C：73.88％，N：4.10％，H：7.09％，found：C：72.58％，N：4.05％，H：7.19％。
其合成路线为：
Figure BSA00000695845400032
c.化合物中间体Spiro-OH的合成：
将500mg Spiro-piperidine，溶于15mL 1，2-二氯乙烷中，再加入355mg 4-羟基苯甲醛，得橙黄色溶液，室温反应2h后，加入650mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应6h；反应液中加入碳酸氢钠溶液，旋去有机溶剂，加适量的乙酸乙酯溶解后萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V/V)为淋洗剂、得到白色固体物质Spiro-OH539.6mg(产率为69.1％)；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ9.34(s，1H)，7.26(s，4H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.46-3.37(m，2H)，2.75(s，2H)，2.33(s，2H)，1.89(d，J＝8.1Hz，2H)，1.61(d，J＝12.9Hz，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：295.2；Found：295.7。
受体配体Spiro-PEG2-F的合成：
将88mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入130mg化合物OTs-PEG2-F，138mg K2CO3，80℃回流6h停止反应，过滤旋干溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到120mg，产率67％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.24(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.66-4.64(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.90-3.88(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54(s，2H)，2.84(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42(t，J＝11.6Hz，2H)，2.01(dd，J＝19.3，9.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.2Hz，1H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.91，145.77，138.40，130.58，127.54，127.33，121.04，120.85，84.77，84.02，82.34，70.72，70.51，70.00，67.52，62.79，50.03，36.59。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：385.21；Found：385。
受体配体Spiro-PEG3-F的合成：
将167mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入152mg化合物OTs-PEG3-F，138mg K2CO3，80℃回流12h停止反应，过滤旋去溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到168mgSpiro-PEG3-F，产率74％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.24(m，4H)，7.20-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.62(t，J＝4.1Hz，1H)，4.50(t，J＝4.1Hz，1H)，4.13(t，J＝4.9Hz，2H)，3.86(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.75-3.71(m，5H)，3.53(s，2H)，2.83(d，J＝11.3Hz，2H)，2.41(t，J＝11.6Hz，2H)，2.00(dd，J＝21.3，11.3Hz，2H)，1.76(d，J＝12.3Hz，2H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.95，145.78，138.96，130.52，127.52，127.32，121.03，120.84，114.35，84.79，84.00，82.32，70.88，70.71，70.57，70.37，69.86，67.45，62.81，50.03，36.60.ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：429.23；Found：429。
化合物中间体Spiro-OH及受体配体Spiro-PEG2-F和Spiro-PEG3-F的合成路线为：
Figure BSA00000695845400051
                                      其中：Spiro-nPEG-F n＝1、2；
d.标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs的合成
将150mg Spiro-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入560mg二对苯磺酰乙二酯，再加入70mg碳酸钾，回流反应12h。反应液中加少量蒸馏水，加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离并重结晶后得到无色固体物质169.3mg，产率为67.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.38-4.36(m，2H)，4.15-4.13(m，2H)，3.53(s，2H)，2.90-2.76(br，2H)，2.46-2.34(m，5H)，2.09-1.90(m，2H)，1.76(d，J＝12.8Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：493.2；Found：493.6。
标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs的合成
将85mg Spiro-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入395mg OTs-PEG3-OTs，再加入40mg碳酸钾，回流反应6h。加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离经重结晶后得到无色固体物质105.1mg，产率为61.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.18(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.17-4.14(t，J＝4.7Hz，2H)，4.11-4.09(t，J＝4.6Hz，2H)，3.82-3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71-3.68(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.53(s，2H)，2.85-2.82(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42-2.40(m，5H)，2.04-1.99(t，J＝11.2Hz，2H)，1.77-1.74(d，J＝12.4Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：581.2.Found：582.1。
其标记路线为：
                                      其中：Spiro-PEGn-OTs n＝0和2；
e.氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备：
[18F]Spiro-PEG1-F的制备：
用1.5mL K2.2.2/K2CO3的溶液将18F-淋洗到反应瓶中，115℃加热，氮气吹干，分三次加入1.0mL的无水乙腈除去残余的水分，待完成后，加入标记前体Spiro-PEG1-OTs(3mg溶于1mL乙腈中)，密闭，95℃反应5min。反应结束后，将反应管冷却后，向其中加入10mL水，充分混合后，通过预先处理的Sep-Pak C18Plus柱；然后再用10mL水淋洗柱子；最后用1.5mL乙腈将反应产物从柱子上淋洗到10mL西林瓶中，测定产物的放射性活度；用氮气吹干上述反应瓶中的乙腈至0.5mL，然后通过HPLC进行产物的纯化，采用的半制备柱，HPLC的条件为，采用二元浓度淋洗(35％B)，A相为0.1％TFA水，B相为乙腈；通过HPLC鉴定，[18F]Spiro-PEG1-F的保留时间为12.49min，放射化学纯度大于95％，稳定参考化合物Spiro-PEG1-F在相同条件下的保留时间为11.65min；
Spiro-PEG3-F的制备：标记方法同[18F]Spiro-PEG1-F的制备方法相同，标记前体为3mg Spiro-PEG3-OTs，标记率为37％。制备的合成路线为：
Figure BSA00000695845400062
其中：n＝1、3。
上述所述化合物Spiro-OCH3的英文命名全称是：1′-(4-methoxy-Benzyl)Spiro[isobenzofuran-1(3H)，4′-piperidine]；中文名称是：1′-(4-甲氧基-苯基)螺环[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]。
所述化合物Spiro-OCH3的英文命名全称是：4-((3H-spiro[isobenzofuran-1，4′-piperidine]-1′-yl)methyl)phenol；中文名称是：4-((3H-螺环[异苯并呋喃-1，4′-哌啶])甲基)苯酚。
所述化合物Spiro-PEG1-F的英文命名全称是：1′-(4-(2-fluoroethoxy)-Benzyl)Spiro[isobenzofuran-1(3H)，4′-piperidine]；中文名称是：1′-(4-(2-氟乙氧基)-苯基)螺环[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]。
所述化合物Spiro-PEG2-F的英文命名全称是：1′-(4-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)benzyl)spiro[isobenzofuran-1(3H)，4′-piperidine]；中文名称是：1′-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-苯基)螺环[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]。
所述化合物Spiro-PEG3-F的英文命名全称是：1′-(4-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)benzyl)spiro[isobenzofuran-1(3H)，4′-piperidine]；中文名称是：1′-(4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)螺环[异苯并呋喃-1(3H)，4-哌啶]。
所述化合物Spiro-PEG1-OTs的英文命名全称是：2-(4-((3H-spiro[isobenzofuran-1，4’-piperidin]-1’-yl)methyl)phenoxy)ethyl4-methylbenzenesulfonate；中文名称是：2-(4-((3H-螺环[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-yl)甲基)苯乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯。
所述化合物Spiro-PEG3-OTs的英文命名全称是：2-(2-(2-(4-((3H-spiro[isobenzofuran-1，4′-piperidin]-1′-yl)methyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate；中文名称是：2-(2-(2-(4-((3H-螺环[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-yl)甲基)苯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯。
上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。
实验表明本发明所制备的σ1受体配体及氟-18标记的化合物的性能如下：
1.竞争结合实验(Ki值测定)：σ受体配体化合物对σ受体的体外亲和力用竞争结合分析方法测定。对σ1受体的亲和力用大鼠脑皮质膜蛋白和[3H]pentazocine进行测定，对σ2受体的亲和力用大鼠肝膜蛋白和[3H]DTG在10μM dextrallorphan的存在下进行测定。
1)膜蛋白在冰上解冻后，用缓冲溶液(50mM TRIS-HCl，pH 7.4，21℃)稀释，再次匀浆，放入高速冷冻离心机中(15,000r/min，4℃)离心15min，弃上清液，蛋白部分加27mL缓冲溶液待用。
2)将待测化合物配制成10-3至10-9一系列乙醇溶液。
3)在硅胶玻璃管中分别加入10μL待测化合物的溶液，和100μL的放射性配体，非特异性结合试剂采用10μM氟哌啶醇。化合物的温育温度为室温、时间为120min的条件下测定。加入不同浓度配合物，在21℃温育120min。
4)用细胞收集器收集蛋白细胞，后测定放射性。
实验重复三次，用迭代非线性曲线拟合法得出使放射性配体与受体结合量减少一半所需配合物的浓度(IC50值)，应用Cheng-Prusoff方程，由IC50值计算得出抑制常数(Ki值)。通过受体结合分析实验对化合物进行了σ1受体和σ2受体的抑制常数的测定。通过竞争结合曲线求得上述化合物抑制放射性配体与σ1受体或σ2受体结合一半时所需的浓度IC50值。通过Cheng-Prusoff方程(1)计算得出两化合物对σ1受体和σ2受体的Ki值，
K i = [ IC 50 ] 1 + [ LT ] / K d - - - ( 1 )
方程式中，[LT]为放射性配体的浓度，Kd为放射性配体与受体结合的平衡解离常数Kd，可通过Scatchard法求得，有了上述的Kd和IC50值，则可应用方程(1)计算出Spiro-PEG1-F的Ki值，计算结果如下：Ki(σ1)(n＝3)/nM＝0.79±0.11，
Ki(σ2)(n＝3)/nM＝277±71，
σ1/σ2＝350。
通过上述的竞争结合实验结果可知，合成后的σ1受体配体Spiro-PEG1-F对于σ1受体保持较高的亲和性(在纳摩尔数量级)和选择性，相较于文献化合物Spiro-I(σ1：Ki＝2.7nM；σ2：Ki＝340nM)，在亲和力和选择性方面得到了提高。
2.[18F]Spiro-PEG1-F在正常小鼠的体内分布：
取20只正常ICR鼠，于尾静脉注射0.1mL本发明化合物[18F]Spiro-PEG1-F(约0.37MBq)，于注射后2min，30min，60min，120min，断头处死，取脑、血、心、肝、肺、肾、脾、骨等组织，称重并测定其放射性计数。每个脏器中的放射性百分剂量通过比较适度稀释的注射剂量计算，数据表示为每克脏器中的放射性百分剂量(％ID/g)。结果示于下表：
[18F]Spiro-PEG1-F在正常小鼠中的分布(％ID/g±SD，n＝5)表
Figure BSA00000695845400091
*表示为％ID.
从表中可以看出，化合物[18F]Spiro-PEG1-F能够快速穿过血脑屏障，在脑中初始摄取值较高，并且有一定的滞留，在脑中摄取在60min时达到最大值(10.16±1.06)％ID/g。脑/血值较高，其中在30min中达到最大为12.80，在60min时为10.10，有利于PET成像的图像效果。在σ1表达较高的脾脏也有类似的趋势，在60min时达到14.03±1.92％ID/g。在肺中的初始摄取值较高(53.93±7.91％ID/g)，但体内清除较快，在2h时达到14.29±1.52％ID/g。同时[18F]Spiro-PEG1-F在骨中的摄取不高，并且在2h内无明显的变化，说明[18F]Spiro-PEG1-F在体内无明显脱氟显像，可发展成为一类有前景的σ1受体脑显像剂。同时，利用与测试[18F]Spiro-PEG1-F相同的方法对[18F]Spiro-PEG3-F也进行了对应测试，[18F]Spiro-PEG3-F在正常小鼠的分布的结果显示，由于PEG连的增长，[18F]Spiro-PEG3-F虽然对于σ1受体的亲和性有所降低，在体内的代谢循环加快。在肺中的初始摄取值较高(20.55±0.83％ID/g)，在2h时达到3.12±0.43％ID/g。[18F]Spiro-PEG3-F在脑中摄取在2min时达到最大值(5.76±0.60)％ID/g，清除较慢，在120min时为3.74±0.70％ID/g。
3.[18F]Spiro-PEG1-F在正常小鼠的抑制试验
取5只正常ICR鼠(25g左右)，于尾静脉事先注射0.1mL氟哌啶醇(0.2mg/mL，1mg/kg)，5min后注射0.1mL[18F]Spiro-PEG1-F(0.37MBq)，60min后，断头处死，取脑，血、心、肝、肺、肾、脾、骨等组织，称重并测定其放射性计数。每个脏器中的放射性百分剂量通过比较适度稀释的注射剂量计算，数据表示为每克脏器中的放射性百分剂量(％ID/g)。其结果与正常组60min的体内分布进行对照，其结果显示，通过预先注射氟哌啶醇(σ1/σ2受体拮抗剂)，[18F]Spiro-PEG1-F在脑内的摄取能够被氟哌啶醇抑制65％，在σ1受体表达较高的心(68％)、肺(82％)、肝(74％)、肾(68％)、脾(37％)都有明显的抑制。说明了[18F]Spiro-PEG1-F与σ1的特异性结合。
4.[18F]Spiro-PEG1-F在SD大鼠脑中的放射性自显影测试，取250g左右的SD雄性大鼠一只，尾部静脉注射0.5mL[18F]Spiro-PEG1-F(约330μCi)，60min后，断头处死，取出脑部组织，液氮冷冻，然后用冷冻切片机进行横断位切片，厚度为20μm，通过磷屏曝光4h，用储磷屏系统进行图像分析，结果显示，[18F]Spiro-PEG1-F在σ1表达较高的区域，大脑皮层、小脑、各种脑神经核区域、丘脑、下丘脑等区域有较高的表达。
[18F]Spiro-PEG1-F在快速老化模型小鼠(SAMP8)中的放射性自显影测试，取SAMP8模型鼠和正常ICR小鼠各一只，每只均注射110μCi[18F]Spiro-PEG1-F。60min后，断头处死，取出脑部组织，液氮冷冻，然后用冷冻切片机进行矢状位切片，厚度为20μm，通过磷屏曝光4h，用储磷屏系统进行图像分析，结果显示，σ1受体特异性放射性示踪剂[18F]Spiro-PEG1-F在正常ICR鼠和SAMP8鼠的脑内摄取存在显著差异。[18F]Spiro-PEG1-F在SAMP8鼠脑中的放射性摄取明显低于正常鼠；[18F]Spiro-PEG1-F在正常鼠表达较高的区域，大脑皮层、小脑、丘脑等区域，在SAMP8鼠中，表达都明显降低。
通过实验说明了阿尔兹海默病与σ1受体表达之间存在着一定的相关性。氟-18标记的螺环哌啶类σ1化合物对于σ1受体具有高亲和力和选择性，经过氟-18的标记，得到具有较高的标记率，较高的放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于制备正电子显像剂，达到了发明目的。
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明，
一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物，其结构通式为：
Figure BSA00000695845400111
其中：R＝OCH3、OCH2CH2F、(OCH2CH2)2F或(OCH2CH2)3F；
氟-18标记的螺环哌啶类σ1受体化合物的制备方法包括：受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备，工艺步骤如下：
a.受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)的合成：
将500mg Spiro-piperidine溶于20mL乙腈中，加入2g K2CO3，200mg KI，再加入580mg 4-甲氧基溴苄，室温反应1h，过滤，旋干，经200-300目的硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质300mg，为化合物Spiro-OCH3，产率为40％；熔点：66℃～67℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.25(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3.55(s，2H)，2.85(d，J＝10.2Hz，2H)，2.41(t，J＝11.2Hz，2H)，2.03(d，J＝17.4Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：309.2；found：310；Elmental Analysis calcd：C：77.64％，N：4.53％，H：7.49％.Found：C：77.59％，N：4.49％，H：7.52％。
其合成路线为：
Figure BSA00000695845400112
b.受体配体Spiro-PEG1-F的合成：
将Spiro-piperidine溶于18.8mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，加入120.0mgNaH，室温搅拌15min后，加入330.1mg 4-(2-氟乙基)溴苄，室温反应15h后，在反应液中加少量蒸馏水，淬灭反应；用20mL二氯甲烷萃取得到有机相，合并有机相并用无水MgSO4干燥，抽滤，减压旋去溶剂，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质276mg，即受体配体Spiro-PEG1-F，产率为57.2％；熔点76～77℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.27(br，3H)，7.21-7.18(br，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.82(t，J＝4.1Hz，1H)，4.70(t，J＝4.1Hz，1H)，4.25(t，J＝4.1Hz，1H)，4.18(t，J＝4.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.01-3.00(m，2H)，2.61(t，J＝10.9Hz，2H)，2.24-2.22(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：341.2；Found：342。Elmental Analysis calcd：C：73.88％，N：4.10％，H：7.09％，found：C：72.58％，N：4.05％，H：7.19％。
其合成路线为：
Figure BSA00000695845400121
c.化合物中间体Spiro-OH的合成：
将500mg Spiro-piperidine，溶于15mL 1，2-二氯乙烷中，再加入355mg 4-羟基苯甲醛，得橙黄色溶液，室温反应2h后，加入650mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应6h；反应液中加入碳酸氢钠溶液，旋去有机溶剂，加适量的乙酸乙酯溶解后萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V/V)为淋洗剂、得到白色固体物质Spiro-OH539.6mg(产率为69.1％)；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ9.34(s，1H)，7.26(s，4H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.46-3.37(m，2H)，2.75(s，2H)，2.33(s，2H)，1.89(d，J＝8.1Hz，2H)，1.61(d，J＝12.9Hz，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：295.2；Found：295.7。
受体配体Spiro-PEG2-F的合成：
将88mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入130mg化合物OTs-PEG2-F，138mg K2CO3，80℃回流6h停止反应，过滤旋干溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到120mg，产率67％：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.24(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.66-4.64(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.90-3.88(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54(s，2H)，2.84(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42(t，J＝11.6Hz，2H)，2.01(dd，J＝19.3，9.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.2Hz，1H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.91，145.77，138.40，130.58，127.54，127.33，121.04，120.85，84.77，84.02，82.34，70.72，70.51，70.00，67.52，62.79，50.03，36.59。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：385.21；Found：385。
受体配体Spiro-PEG3-F的合成：
将167mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入152mg化合物OTs-PEG3-F，138mg K2CO3，80℃回流12h停止反应，过滤旋去溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到168mgSpiro-PEG3-F，产率74％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.24(m，4H)，7.20-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.62(t，J＝4.1Hz，1H)，4.50(t，J＝4.1Hz，1H)，4.13(t，J＝4.9Hz，2H)，3.86(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.75-3.71(m，5H)，3.53(s，2H)，2.83(d，J＝11.3Hz，2H)，2.41(t，J＝11.6Hz，2H)，2.00(dd，J＝21.3，11.3Hz，2H)，1.76(d，J＝12.3Hz，2H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.95，145.78，138.96，130.52，127.52，127.32，121.03，120.84，114.35，84.79，84.00，82.32，70.88，70.71，70.57，70.37，69.86，67.45，62.81，50.03，36.60.ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：429.23；Found：429。
化合物中间体Spiro-OH及受体配体Spiro-PEG2-F和Spiro-PEG3-F的合成路线为：
Figure BSA00000695845400131
                                    其中：Spiro-nPEG-F n＝1、2；
d.标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs的合成
将150mg Spiro-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入560mg二对苯磺酰乙二酯，再加入70mg碳酸钾，回流反应12h。反应液中加少量蒸馏水，加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离并重结晶后得到无色固体物质169.3mg，产率为67.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.38-4.36(m，2H)，4.15-4.13(m，2H)，3.53(s，2H)，2.90-2.76(br，2H)，2.46-2.34(m，5H)，2.09-1.90(m，2H)，1.76(d，J＝12.8Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：493.2；Found：493.6。
标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs的合成
将85mg Spiro-Ph-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入395mg OTs-PEG3-OTs，再加入40mg碳酸钾，回流反应6h。加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离经重结晶后得到无色固体物质105.1mg，产率为61.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.18(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.17-4.14(t，J＝4.7Hz，2H)，4.11-4.09(t，J＝4.6Hz，2H)，3.82-3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71-3.68(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.53(s，2H)，2.85-2.82(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42-2.40(m，5H)，2.04-1.99(t，J＝11.2Hz，2H)，1.77-1.74(d，J＝12.4Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：581.2.Found：582.1。
其标记路线为：
Figure BSA00000695845400141
                                         其中：Spiro-PEGn-OTs n＝0和2；
e.氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备：
[18F]Spiro-PEG1-F的制备：
用1.5mL K2.2.2/K2CO3的溶液将18F-淋洗到反应瓶中，115℃加热，氮气吹干，分三次加入1.0mL的无水乙腈除去残余的水分，待完成后，加入标记前体Spiro-PEG1-OTs(3mg溶于1mL乙腈中)，密闭，95℃反应5min。反应结束后，将反应管冷却后，向其中加入10mL水，充分混合后，通过预先处理的Sep-Pak C18Plus柱；然后再用10mL水淋洗柱子；最后用1.5mL乙腈将反应产物从柱子上淋洗到10mL西林瓶中，测定产物的放射性活度；用氮气吹干上述反应瓶中的乙腈至0.5mL，然后通过HPLC进行产物的纯化，采用的半制备柱，HPLC的条件为，采用二元浓度淋洗(35％B)，A相为0.1％TFA水，B相为乙腈；通过HPLC鉴定，[18F]Spiro-PEG1-F的保留时间为12.49min，放射化学纯度大于95％，稳定参考化合物Spiro-PEG1-F在相同条件下的保留时间为11.65min；
Spiro-PEG3-F的制备：标记方法同[18F]Spiro-PEG1-F的制备方法相同，标记前体为3mg Spiro-PEG3-OTs，标记率为37％。制备的合成路线为：
Figure BSA00000695845400151
其中：n＝1、3。

Claims (3)

1.一种氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物，其结构通式为：
其中：R＝OCH3、OCH2CH2F、(OCH2CH2)2F或(OCH2CH2)3F。
2.制备如权利要求1所述氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物的方法，其特征在于：受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受体配体Spiro-PEG1-F的合成、化合物中间体Spiro-OH的合成、受体配体Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备，其工艺步骤如下：
a.受体配体Spiro-OCH3(R＝OCH3)的合成：
将500mg Spiro-piperidine溶于20mL乙腈中，加入2g K2CO3，200mg KI，再加入580mg 4-甲氧基溴苄，室温反应1h，过滤，旋干，经200-300目的硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质300mg，为化合物Spiro-0CH3，产率为40％；熔点：66℃～67℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.25(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3.55(s，2H)，2.85(d，J＝10.2Hz，2H)，2.41(t，J＝11.2Hz，2H)，2.03(d，J＝17.4Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：309.2；found：310；Elmental Analysis calcd：C：77.64％，N：4.53％，H：7.49％.Found：C：77.59％，N：4.49％，H：7.52％；
其合成路线为：
Figure FSA00000695845300012
b.受体配体Spiro-PEG1-F的合成：
将Spiro-piperidine溶于18.8mL干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，加入120.0mgNaH，室温搅拌15min后，加入330.1mg 4-(2-氟乙基)溴苄，室温反应15h后，在反应液中加少量蒸馏水，淬灭反应；用20mL二氯甲烷萃取得到有机相，合并有机相并用无水MgSO4干燥，抽滤，减压旋去溶剂，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V/V)为淋洗剂，得到无色固体物质276mg，即受体配体Spiro-PEG1-F，产率为57.2％；熔点76～77℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.27(br，3H)，7.21-7.18(br，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.82(t，J＝4.1Hz，1H)，4.70(t，J＝4.1Hz，1H)，4.25(t，J＝4.1Hz，1H)，4.18(t，J＝4.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.01-3.00(m，2H)，2.61(t，J＝10.9Hz，2H)，2.24-2.22(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：341.2；Found：342。Elmental Analysis calcd：C：73.88％，N：4.10％，H：7.09％，found：C：72.58％，N：4.05％，H：7.19％；
其合成路线为：
Figure FSA00000695845300021
c.化合物中间体Spiro-OH的合成：
将500mg Spiro-piperidine，溶于15mL 1，-二氯乙烷中，再加入355mg 4-羟基苯甲醛，得橙黄色溶液，室温反应2h后，加入650mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应6h；反应液中加入碳酸氢钠溶液，旋去有机溶剂，加适量的乙酸乙酯溶解后萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，经200-300目的硅胶柱纯化，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(V/V)为淋洗剂、得到白色固体物质Spiro-OH539.6mg(产率为69.1％)；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ9.34(s，1H)，7.26(s，4H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.46-3.37(m，2H)，2.75(s，2H)，2.33(s，2H)，1.89(d，J＝8.1Hz，2H)，1.61(d，J＝12.9Hz，2H)。ESI-MS([M+H]+，m/z)calcd：295.2；Found：295.7；
受体配体Spiro-PEG2-F的合成：
将88mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入130mg化合物OTs-PEG2-F，138mg K2CO3，80℃回流6h停止反应，过滤旋干溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到120mg，产率67％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.24(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.66-4.64(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.90-3.88(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54(s，2H)，2.84(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42(t，J＝11.6Hz，2H)，2.01(dd，J＝19.3，9.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.2Hz，1H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.91，145.77，138.40，130.58，127.54，127.33，121.04，120.85，84.77，84.02，82.34，70.72，70.51，70.00，67.52，62.79，50.03，36.59。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：385.21；Found：385；
受体配体Spiro-PEG3-F的合成：
将167mg Spiro-OH溶于无水乙腈中，加入152mg化合物OTs-PEG3-F，138mg K2CO3，80℃回流12h停止反应，过滤旋去溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到168mgSpiro-PEG3-F，产率74％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.24(m，4H)，7.20-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.62(t，J＝4.1Hz，1H)，4.50(t，J＝4.1Hz，1H)，4.13(t，J＝4.9Hz，2H)，3.86(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.75-3.71(m，5H)，3.53(s，2H)，2.83(d，J＝11.3Hz，2H)，2.41(t，J＝11.6Hz，2H)，2.00(dd，J＝21.3，11.3Hz，2H)，1.76(d，J＝12.3Hz，2H)。13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ157.95，145.78，138.96，130.52，127.52，127.32，121.03，120.84，114.35，84.79，84.00，82.32，70.88，70.71，70.57，70.37，69.86，67.45，62.81，50.03，36.60.ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：429.23；Found：429；
化合物中间体Spiro-OH及受体配体Spiro-PEG2-F和Spiro-PEG3-F的合成路线为：
Figure FSA00000695845300031
                            其中：Spiro-nPEG-F n＝1、2；
d.标记前体Spiro-PEGn(n＝1)-OTs的合成
将150mg Spiro-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入560mg二对苯磺酰乙二酯，再加入70mg碳酸钾，回流反应12h。反应液中加少量蒸馏水，加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离并重结晶后得到无色固体物质169.3mg，产率为67.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.38-4.36(m，2H)，4.15-4.13(m，2H)，3.53(s，2H)，2.90-2.76(br，2H)，2.46-2.34(m，5H)，2.09-1.90(m，2H)，1.76(d，J＝12.8Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：493.2；Found：493.6；
标记前体Spiro-PEGn(n＝3)-OTs的合成
将85mg Spiro-OH溶于10mL无水乙腈中，再加入395mg OTs-PEG3-OTs，再加入40mg碳酸钾，回流反应6h。加适量的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液减压浓缩至少量，残留物先用二氯甲烷和乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1(V/V)为淋洗剂、经硅胶层析柱分离经重结晶后得到无色固体物质105.1mg，产率为61.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.18(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.17-4.14(t，J＝4.7Hz，2H)，4.11-4.09(t，J＝4.6Hz，2H)，3.82-3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71-3.68(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.53(s，2H)，2.85-2.82(d，J＝11.1Hz，2H)，2.42-2.40(m，5H)，2.04-1.99(t，J＝11.2Hz，2H)，1.77-1.74(d，J＝12.4Hz，2H)。ESI-MS([M]+，m/z)：calcd：581.2.Found：582.1；
其标记路线为：
                              其中：Spiro-PEGn-OTs n＝0和2；
e.氟-18标记的螺环哌啶类化合物的制备：
[18F]Spiro-PEG1-F的制备：
用1.5mL K2.2.2/K2CO3的溶液将18F-淋洗到反应瓶中，115℃加热，氮气吹干，分三次加入1.0mL的无水乙腈除去残余的水分，待完成后，加入标记前体Spiro-PEG1-OTs(3mg溶于1mL乙腈中)，密闭，95℃反应5min。反应结束后，将反应管冷却后，向其中加入10mL水，充分混合后，通过预先处理的Sep-Pak C18Plus柱；然后再用10mL水淋洗柱子；最后用1.5mL乙腈将反应产物从柱子上淋洗到10mL西林瓶中，测定产物的放射性活度；用氮气吹干上述反应瓶中的乙腈至0.5mL，然后通过HPLC进行产物的纯化，采用的半制备柱，HPLC的条件为，采用二元浓度淋洗(35％B)，A相为0.1％TFA水，B相为乙腈；通过HPLC鉴定，[18F]Spiro-PEG1-F的保留时间为12.49min，放射化学纯度大于95％，稳定参考化合物Spiro-PEG1-F在相同条件下的保留时间为11.65min；
Spiro-PEG3-F的制备：标记方法同[18F]Spiro-PEG1-F的制备方法相同，标记前体为3 mg Spiro-PEG3-OTs，标记率为37％。制备的合成路线为：
Figure FSA00000695845300051
其中：n＝1、3。
3.如权利要求1所述氟-18标记的螺环哌啶类sigma-1受体化合物在核医学领域中制备正电子显像剂的应用。
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