CN1665506A - 作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物 - Google Patents

作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物，其中Ar1，Ar2，R1－R5，X，Z和alk如说明书中所定义。该化合物用作CCR－3受体拮抗剂，因此，可以用于治疗CCR－3介导的疾病。

Description

作为CCR-3受体拮抗剂IX的2，5-取代的嘧啶衍生物
本发明涉及作为CCR-3受体拮抗剂的某些2，5-取代的嘧啶衍生物，包含它们的药物，它们在治疗CCR-3介导的疾病如哮喘中的应用，和用于制备这些化合物的方法。
组织嗜曙红细胞增多是许多病理状态例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生虫传染病的特征(参阅Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.323：1033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.，Br.Med.Bull.48：51-64(1992))。哮喘时，嗜曙红细胞的积聚和活化与支气管上皮损伤及缩肌介体的过度响应有关。已经了解趋化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙红细胞((参阅Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.15：127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，与也诱导其他类型白血球细胞迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin选择性地对嗜曙红细胞有趋化性(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。无论通过皮下或腹膜内注射或气雾剂吸入，在eotaxin给药位置观察到特异的嗜曙红细胞的积聚。(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
已使用糖肾上腺皮质激素如地塞米松，甲脱氢皮甾醇和氢化可的松治疗很多嗜曙红细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖肾上腺皮质激素抑制这些疾病中生存的IL-5，IL-3介导的嗜曙红细胞。然而，延长使用糖肾上腺皮质激素能导致副作用，如患者中的青光眼，骨质疏松症和生长延迟(参阅Hanania，N.A.等，J.Allergy and Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要有一种备选的方法来治疗嗜曙红细胞相关的疾病，而不引起那些不受欢迎的副作用。
最近，CR-3受体被鉴定为嗜曙红细胞用于它们对eotaxin、RANTES和MCP-3的响应的主要趋化因子受体。当被感染鼠前-β淋巴瘤系时，CCR-3与eotaxin，RANTES和MCP-3结合并使得这些细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3趋化响应(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受体在嗜曙红细胞，T-细胞(亚型Th-2)，嗜碱细胞和柱状细胞表面上表达并对eotaxin有高选择性。研究已经表明用抗-CCR-3 mAb对嗜曙红细胞预处理能完全抑制嗜曙红细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3的趋化现象(参阅Heath，H.等，J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。申请人同时待审的于1998年8月14号提出的申请美国专利申请顺序号09/134,013和WO 00/31032公开了抑制通过趋化因子如eotaxin的嗜曙红细胞募集的CCR-3拮抗剂。因此，阻滞CCR-3受体结合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，从而防止嗜曙红细胞的募集，这将为嗜曙红细胞介导的炎症疾病提供治疗。
本发明涉及新的嘧啶衍生物，其能够抑制eotaxin与CCR-3受体的结合，从而提供一种抗嗜曙红细胞诱导的疾病如哮喘的方法。
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物：
其中：
Ar1是芳基；
Ar2是氢，环烷基，芳基或杂芳基；
Z是单键或-C(＝O)-；
R1，R2，R3，R4和R5独立地为氢或烷基；
alk是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-O-，-NRb-(其中Rb是氢或烷基)，(CR6R7)m[其中R6和R7各自独立地为氢或烷基，m为0-3的整数]，和-S(O)n-(其中n为0-2的整数)；
或其前药，单独的异构体，异构体的外消旋和非外消旋混合物，和药用盐。
此外，在如上定义的化合物(在下面它们将被称为(i))中，优选下列化合物：
(ii)(i)的化合物，其中Z是单键和R1，R2，R3，R4和R5是氢。
(iii)(ii)的化合物，其中X是-S-，-O-，-(CR6R7)m-或-NRb-。
(iv)(iii)的化合物，其中alk是1个碳原子的C1-6亚烷基链。
(v)(iv)的化合物，其中Ar2是3，4-二甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，3，4，5-三甲氧基-苯基，或苯基。
(vi)(iv)的化合物，其中Ar2是3，4-二氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二溴-苯基，3-氯-4-三氟甲基-苯基，4-氯-3-三氟甲基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢化茚-5-基，或吲哚-6-基。
(vii)(i)的化合物，其选自以下各项：
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)哌啶-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺乙酰胺；
N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-(1-萘-2-基甲基-哌啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-(1-2，3-二氢化茚-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4，5-二溴-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基甲基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-(1-环戊基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(2-环戊基-乙基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-(1-环己基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；和
N-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，和药用赋形剂。
第三方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。
第四方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐在制备治疗CCR-3受体介导的疾病的药物中的应用。该疾病状态包括呼吸道疾病如哮喘。
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的下列术语的含义如下：
“酰基”是指-C(O)R基，其中R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本文所定义。典型的实例包括但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基。
“酰氨基”是指-NR’C(O)R基团，其中R’是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本文所定义。典型的实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基，苄基羰基氨基。
“烷氧基”是指-OR基，其中R是本文定义的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基。
“烷氧羰基”是指-C(O)-R基，其中R是如本文所定义的烷氧基。
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基。
“亚烷基”是指1-4个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基，其中R是本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，环己基磺酰基。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基，其中R是本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，环己基亚磺酰基。
“烷硫基”是指-SR基，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基。
“芳基”是指优选6-10个环原子的一价单环或双环芳香烃基，其任选地被一个或多个取代基，优选一个、二个或三个取代基取代，这些取代基优选选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，硫代，亚甲二氧基或亚乙二氧基。此外，芳基任选地与饱和碳环稠合。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。
“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基取代的本文定义的烷基。典型的芳烷基包括但不限于苄基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘苄基，2-萘苯乙-1-基。
“苯基烷基”是指其中烷基的一个氢原子被苯基取代的本文定义的烷基。
“芳烷基氧基”是指其中R是本文定义的芳烷基的-O-R基团。
“芳氧基”是指其中R是本文定义的芳基的-O-R基团。
“环烷基”指3-7个环碳的饱和单价环烃基团，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基。
“环烷基烷基”是指-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是本文定义的环烷基，例如环己基甲基。
“烷氨基”是指其中R表示本文定义的烷基、环烷基或环烷基烷基的基团-NHR。
“二烷基氨基”是指-NRR’基，其中R和R’独立地表示本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基。典型的实例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基。
“卤素”指氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的本文定义的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“卤代烷氧基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的本文定义的烷氧基。
“羟烷基”是指被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的烷基，条件是相同的碳原子不携带一个以上的羟基。
“杂烷基”是指其中一个，两个或三个氢原子被取代基取代的的本文定义的烷基，所述取代基独立地选自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基。
“杂芳基”是指5-12个环原子的至少包含一个芳香环的单环或双环基团，其包含一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基的连接点将在芳香环上。该芳香烃基任选地被一个或多个取代基，优选一或两个取代基独立地取代，这些取代基选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，硫代，亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异氮(杂)茚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，或苯并噻吩基及其衍生物。
“杂芳烷基”是指本文定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被本文定义的杂芳基取代。
“杂环基”是指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳族环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或两个碳原子可以任选地被羰基取代。杂环原子可以任选独立地被一个，两个或三个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR’，n为0或1，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任选取代的苯基，R’为H或烷基)，-亚烷基-C(O)R(其中R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任选取代的苯基)，或-S(O)nRd(其中n为0-2的整数，当n为0时，Rd是氢，卤代烷基，烷基，环烷基，或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基，卤代烷基，羟烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基(piperazino)，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，及其衍生物。
“杂环烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基和Rb是如上定义的杂环基，条件是Rb与Ra通过杂环的碳原子连接，例如四氢吡喃-2-基甲基，2-或3-哌啶基甲基。
“离去基团”具有常规与合成有机化学相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(如氯，溴，和碘)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基。
“任选取代的苯基”是指任选独立地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基取代的苯环，所述取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，和酰基。
以上给出定义的化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
“药用赋形剂”是指用于制备药用组合物的赋形剂，该组合物通常是安全的，无毒的并且既在生物学上也在其他方面均符合要求，包含的赋形剂对兽医使用和人类制药使用均是合格的。在本说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种和多于一种的该赋形剂。
化合物的“药用盐”是指一种盐，它是药物可接受的并具有该母体化合物合乎要求的药物活性。这样的盐包括：
(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；有机酸如醋酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸；或
(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基葡糖胺配位所形成的盐。
术语“前药”和“药物前体”在本文中可交换使用，并且是指当将该前药施用于哺乳动物受试者时在体内释放按照式I的活性母体药物的任何化合物。通过修饰式I的化合物中存在的一个或多个官能团来制备式I的化合物的前药，该修饰可以在体内裂解而释放母体化合物。前药包括其中式I的化合物的羟基、氨基或巯基与可以在体内裂解分别再生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I的化合物。前药的实例包括但不限于式I的化合物中羟基官能团的酯类(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱，席夫碱和烯胺酮，式I的化合物中酮和醛官能团的肟，缩醛，缩酮和烯醇酯，参见Bundegaard，H.“Designof Prodrugs”第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基”指当与分子中的反应基相连时掩蔽(mask)、减少或阻止其反应性的原子的分组。保护基的实例可以在T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第二版，1991)以及Harrison和Harrison等， Compendium of Synthetic Organic Methods，卷1-8(John Wiley & Sons，1971-1996)中发现。典型的氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲代甲硅烷基(TMS)，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜芦氧羰基(NVOC)。典型的羟基保护基包括其中羟基为酰化或烷基化的那些，如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三甲代甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”或“治疗法”包括：(1)预防疾病，即促使疾病的临床症状不在哺乳动物中发展，这些哺乳动物可能暴露于或易患疾病，但还未经历或显示疾病的症状；(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即促使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药治疗疾病时足以实现对疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依据化合物，疾病及其严重性和待治疗哺乳动物的年龄，体重等而变化。
具有相同的分子式但性质或它们原子的键合顺序，或它们原子的空间排列不同的化合物称作“异构体”。它们原子的空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，和相互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”。当一种化合物有一个不对称中心，例如一个碳原子连接四个不同的基团，可有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。一种手性化合物可以以单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此该化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或以它们的混合物来生产这样的化合物。除非另外说明，在本说明书和权利要求书中，一个具体化合物的描述或命名意思是同时包括单独的对映异构体和它们的外消旋或其他混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参阅“高等有机化学”第4章中的讨论，第4版J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992年)。
如下是本发明代表性的化合物：
I.式(I)的代表性化合物，其中R1-R5是氢和Z是单键：
Figure A0381590300171
Figure A0381590300181
Figure A0381590300191
Figure A0381590300201
Figure A0381590300231
Figure A0381590300251
Figure A0381590300271
Figure A0381590300281
化合物70.一种其中Z是-C(＝O)-的本发明的化合物：(±)-N-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基甲基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺，其IC50为1.92μM。
虽然在发明概述中阐述了本发明最宽的定义，式(I)的某些化合物是优选的。
(A)一组优选的化合物是其中R1-R5是氢的化合物。
(B)另一组优选的化合物是其中R1-R5是氢和Z是单键的化合物。
(C)另一组优选的化合物是其中Ar2是芳基或杂芳基，在该组中优选的分组是其中R1-R5是氢和Z是单键并且-alk-是-CH2-的分组。
(D)一组优选的式(I)的化合物是其中X是-O-的化合物，特别是由式(Ia)表示的化合物：
Figure A0381590300292
其中：
Ar1是芳基；和
Ar2是芳基或杂芳基。
(E)另一组优选的式(I)化合物是其中X是NRb的化合物，特别是由式(Ib)表示的化合物：
其中：
Ar1是芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；和
Rb是氢或烷基。
(F)另一组优选的式(I)的化合物是其中X是(CR6R7)m-的化合物，特别是由式(Ic)表示的化合物：
Figure A0381590300302
其中：
Ar1是芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；
R6和R7彼此独立地为氢或烷基；和
n为0-3。
(G)另一组优选的式(I)的化合物是其中X是-S(O)n-(n为0-2，优选0)的化合物，特别是由式(Id)表示的化合物：
Figure A0381590300311
其中：
Ar1是芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；
或其前药，单独的异构体，异构体的外消旋和非外消旋混合物，和药用盐或溶剂化物。
(H)另一组优选的化合物是其中Ar2是芳基，特别是二卤代芳基，更具体地3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基的化合物。
(I)另一优选组是其中Z是单键和-alk-是-CH2-的组。
本领域的技术人员了解可用许多方法制备本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下所述的常规合成步骤。
用于制备这些化合物的原料和试剂或由商业供应商提供，如Aldrich化学公司(美国威斯康星州密尔沃基市)，Bachem(美国加里福尼亚州托伦斯市)，Enika-Chemie，或Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)，Maybridge(Dist：Ryan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)，Bionet Research Ltd.，(Cornwall PL32 9QZ，UK)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)，Butt Park Ltd.，(Dist.lnterchim，Montlucon Cedex，France)，或通过本领域技术人员已知的方法按照文献阐述的步骤来制备，所述参考文献如用于有机合成的Fieser和Fieser’试剂，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化学，1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，1989)，有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s高等有机化学，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s有机转化大全(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案流程仅举例说明了可合成本发明化合物的一些方法，涉及这一公开内容的本领域技术人员可对这些方案进行修改或提出建议。
如果需要，原料和反应中间体可使用常规技术来分离和纯化，常规技术包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，层析等。可使用常规方法对这些材料进行表征，常规方法包括物理常数和光谱数据。
使用常规合成反应路线1可以制备其中X是-S-的式(I)的化合物。
                    常规合成反应路线1
Figure A0381590300321
该常规合成反应路线的一个具体合成实例在合成实施例1中举例说明。
使用常规合成反应路线2可以制备其中X是-CH2-的化合物。
                   常规合成反应路线2
该常规反应路线的一个具体合成实例在合成实施例2中举例说明。
使用常规合成反应路线3可以制备其中X是-O-的化合物。
                   常规合成反应路线2
Figure A0381590300331
该常规反应路线的一个具体合成实例在合成实施例3中举例说明。
本发明化合物是CCR-3受体拮抗剂，抑制CCR-3的趋化因子如RANTES，eotaxin，MCP-2，MCP-3和MCP-4引起的嗜曙红细胞募集。本发明化合物和含有它们的组合物在治疗嗜曙红细胞诱导的疾病中是有用的，所述疾病如炎性或过敏性疾病，并且包括呼吸过敏性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸细胞性肺炎(例如慢性嗜酸细胞性肺炎)，炎性肠疾病(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)，和银屑病和炎性皮肤病如皮炎和湿疹。
另外，最近已经发现CCR-3受体在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病机理中起重要作用。因此，本发明的化合物和含有它们的组合物也有效用于治疗AIDS。
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过体外试验测定，如配体结合试验和趋化性试验，在生物学实施例1，2和3中有更详细的说明。可以通过Balb/c小鼠模型中卵清蛋白诱导的哮喘进行体内试验，在生物学实施例4中有更详细的说明。
通常，依据任何公认的适于相似应用的药剂的给药方式，本发明化合物以治疗有效量给药。本发明化合物即活性成分的实际量将取决于诸多因素如被治疗疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药的途径和形式及其他因素。
式(I)化合物治疗的有效量可以是接受者每千克体重每天大约0.01-20mg；优选大约0.1-10mg/kg/天。这样，给70kg的人用药，最优选剂量范围为每天大约7mg-0.7g。
通常，本发明化合物作为药用组合物通过下列任何一个途径给药：口服，吸入(例如鼻内或经口吸入)或肠胃外(例如肌内，静脉内或皮下)给药。优选给药方式是口服，使用常规的按日剂量服用，可根据病情程度调节。组合物可做成片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉剂，缓释制剂，溶液，混悬液，脂质体，酏剂，或任何其他适当的组合物。用于给药本发明化合物的另一优选方式是吸入。这对于将治疗剂直接传递到呼吸道来治疗疾病如哮喘和其它类似或相关的呼吸道疾病是有效的方式(参阅美国专利5,607,915)。
剂型的选择根据多种因素如药物的给药方式和药物的生物利用度。对于吸入给药的传递方式，该化合物可以制成的剂型为液体溶液或混悬液，气溶胶型喷射剂或干粉装入适当的用于口服的分散剂。有三种药物吸入装置：喷雾器吸入剂，计量剂量吸入剂(MDI)，和干粉吸入剂(DPI)。喷雾器装置产生一高速气流，它使治疗药物(其已制成液体剂型)成雾状喷射，该喷雾进入患者的呼吸道。MDI通常将制剂用压缩气体包装。刺激后，该装置通过压缩气体释放一定量的治疗药物，由此提供了一种给药一定量药物的可靠方法。DPI给药剂型是将自由流动的粉末剂型的药物在装置吸入时可以将其分散至患者的呼吸道气流。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋型剂如乳糖制成制剂。可测定量的药物储存在胶囊剂型中，通过每次激活分配给患者。最近，已开发出药物制剂特别用于生物利用度差的药物，它是根据通过增加表面积即减少粒径可以增加生物利用度的原则。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被加载到高分子的交联骨架上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。
通常，上述组合物包括式(I)化合物，它与至少一种药用赋形剂组合。可接受的赋形剂是无毒的，它帮助给药并且对式(I)化合物的治疗益处无不利影响。该赋形剂可以是本领域技术人员通常可用的任意固体，液体，半固体或在气雾剂组合物中为气体的赋形剂。
固体药物赋型剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸盐、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋型剂可以选自甘油、丙二醇、水、和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和二醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
对于非胃肠道或口服传递药物的脂质体剂型，脂质被溶解到适当的有机溶剂中，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇)。该溶液被冻干，脂质混合物被分散到允许形成脂质体的缓冲剂溶液中。如果必要，可以通过超声处理减少脂质体的粒径。(参见Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahadjopoulos，“脂质泡(脂质体)制剂的比较性质和方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9：467-508(1980)，和D.D.Lasic“脂质体的新应用”Trends in Biotech.，16：467-608，(1998))。
其它适合的药物赋型剂和它们的剂型在Remington’s PharmaceuticalSciences中描述，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的范围内改变。通常，该制剂含有，根据重量百分比0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制剂总重量)，其余用一种或多种适当的药物赋型剂补足。优选地，该化合物存在量为1-80wt％。含有式(I)化合物的有代表性的药物制剂在配方实施例1中描述。
                         实施例
提供下列制剂和实施例以使得本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。
                    合成实施例
                    合成实施例1
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺的合成
                     反应路线1
Figure A0381590300362
步骤1
将哌啶-3-羧酸酰胺1a(25g，0.195mol)分几部分加入氢化铝锂(14.8g，0.39mol，2.0当量)在干燥THF(0.61)的搅拌溶液中。当最初的起泡已经下沉时，反应在室温、N2下回流加热24小时。通过在搅拌下滴加饱和硫酸钠溶液淬灭反应直至未观察到更多的起泡。将悬浮液滤过硅藻土塞，用THF(400ml)洗涤，减压浓缩滤液。蒸馏粗残渣以产生纯产品1b，其为无色油(12.4g，55％)。
步骤2
在N2、在室温下在50ml烧瓶中将苯甲醛(20.9g，197mmol)加入3-氨基甲基哌啶1b(22.5g，197mmol)溶解在甲苯(无水，200ml)中的溶液。安装迪安-斯达克装置和冷凝器，将反应容器加上外套，在强回流下加热反应混合物3小时。(收集4.9ml水)。将混合物冷却至室温并分份加入二碳酸二叔丁酯(47.4g，217mmol，1.1当量)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并用250ml 1M NaHSO4稀释得到的残渣。在剧烈搅拌仅2小时后，用乙醚洗涤混合物以去除不希望有的副产物。然后用NaOH使水溶液变得强碱性(pH12)，用乙酸乙酯充分萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以提供3-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1c，其为无色油(33.8g，80％)，不进一步纯化而直接使用。
步骤3
在N2下将20ml CH2Cl2中的3-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1c(5.0g，23.4mmol)滴加到氯乙酰氯(2.8ml，35mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol，1.5当量)在60ml CH2Cl2中的冷(-10→0℃)溶液中。在放置(-10→室温)过夜后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水简短洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩以提供3-[(2-氯乙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯1d，其为暗棕色油。不进一步纯化使用粗制品。
步骤4
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-硫醇的制备类似于关于相似类似物所述的制备[Krecmerova，M.；Hrebabecky，H.；Masojidkova，M.；Holy，A.Collect.Czech.Chem.Commun.1996，61，458]。将乙醇钠溶液(21w/v，9.25ml，25mmol，2.5当量)加入2-(3，4-二甲氧基苯基)三甲鎓高氯酸盐1e(3.62g，10mmol)[Jutz，C.；Kirchlechner，R.；Seidel，H.Chem.Ber.1969，102，2301]和硫脲(1.0g，13mmol，1.3当量)在无水乙醇(100ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在回流温度下加热2小时。将黄色悬浮液冷却至室温，用乙酸(6ml)淬灭，过滤。用水和冷乙醇洗涤固体，在高真空下干燥以提供5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-硫醇1f，其为黄色固体(2.4g，97％)。
步骤5
将5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-硫醇1f(0.75g，3mmol)加入2-氯乙酰胺1d(1.3g，～80％纯度，～3.6mmol，获自步骤3)和二异丙基乙胺(0.78ml，4.5mmol，1.5当量)在无水CH2Cl2中的溶液。将得到的悬浮液在室温下搅拌约2小时，此时反应混合物变成暗棕色溶液，所有固体消失。然后浓缩混合物，在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯)。合并含有主要产物的级分并浓缩至油状残渣。用乙醚研制油提供3-({2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯1g(0.83g，55％)，其为暗棕色固体。
步骤6
在室温下将无水TFA(3ml)加入3-({2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯1g(0.60g，1.20mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。在加入酸后气体逸出立即明显。在30分钟后，使用聚四氟乙烯dryvac系统浓缩混合物，然后在高真空下进一步浓缩。LCMS分析显示完全和清洁地转化为2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺1h。剩余痕量TFA不影响随后步骤。
步骤7
将1H-吲哚-6-甲醛(carbaldehyde)(238mg，1.64mmol，1.36当量)[Moyer，Mikel P.；Shiurba，John F.；Rapoport，Henry；J.Org.Chem.；1986，51，5106-5110]加入2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺1h(TFA)n(1.20mmol，获自步骤6)和二异丙基乙胺(0.85ml，4.8mmol，4当量)在50ml二氯乙烷中的溶液。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.47g，2.24mmol，1.8当量)加入溶液，将获得的悬浮液剧烈搅拌过夜。加入甲醇(5ml)以淬灭反应。浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释残渣。将溶液倒入饱和NaHCO3溶液(40ml)，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩。硅胶色谱法(氯仿中的10％甲醇)提供2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺(游离碱，410mg，64％)，其为浅棕褐色固体。
如上所述但用3，4-二溴苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用3-(三氟甲基)-4-氯苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用3-氯苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用胡椒醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用3，4-二氟苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用4，5-二溴噻吩-2-甲醛(carboxaldehyde)替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(4，5-二溴-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用4，5-二氯噻吩-2-甲醛[Profft，E.；Solf，G.；J.Prakt.Chem.1964，24，38.和Sonnet，P.E.；J Med.Chem.1972，15，97]替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用2，3-二氢化茚-5-甲醛[Hinkel；Ayling；Beynon；J.Chem.Soc.1936，339，340]替代1H-吲哚-6-甲醛提供2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-(1-2，3-二氢化茚-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-乙酰胺。
如上所述但用2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n替代2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n和用3，4-二氯苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n替代2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n和用2，3-二氯苯甲醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n替代2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n和用胡椒醛替代1H-吲哚-6-甲醛提供N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
如上所述但用2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n替代2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n提供N-[1H-吲哚-6-基甲基]-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
                           合成实施例2
N-(1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基)-3-(5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基)-丙酰胺的合成
步骤1
将乙醇钠溶液(乙醇中21％w/v，53ml，160mmol，3当量)以一份加入2-(3，4-二甲氧基苯基)三甲鎓高氯酸盐2a(15.8g，44mmol)[Jutz，C.；Kirchlechner，R.；Seidel，H.Chem.Ber.1969，102，2301]和4-脒基丁酸一盐酸(8.0g，52.5mmol，1.2当量)在200ml无水乙醇中的悬浮液。将混合物在回流温度下加热12小时，然后冷却至室温。浓缩悬浮液，用水稀释，用乙醚洗涤。然后在加入过量饱和柠檬酸溶液后使水相变成酸性，导致产物沉淀。过滤沉淀，用水洗涤，用冷甲醇简短洗涤，然后用乙醚充分洗涤，在高真空下干燥以产生7.3g(58％)3-(5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基)-丙酸2b，其为灰白色固体。
步骤2
将EDC的一盐酸盐(0.86g，4.5mmol，1.5当量)加入3-(5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基)-丙酸(0.95g，3.3mmol，1.1当量)，3-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.64g，3.0mmol)，HOBT(0.61g，4.5mmol，1.5当量)，和二异丙基乙胺(1.3ml，7mmol，2.5当量)在50ml溶剂(THF∶DMF，7∶3)中的悬浮液。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并将残渣溶解在50ml乙酸乙酯中。将溶液倒入50ml饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯充分萃取。用盐水和水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱法(CHCl3中的0→10％MeOH)纯化残渣。合并含有所需产品的干净级分并浓缩，提供3-({3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.22g，84％)，其为暗棕色固体。将固体溶解在CH2Cl2(30ml)中，滴加纯TFA(5ml)。在约30分钟后，在聚四氟乙烯dryvac上、然后在高真空下浓缩溶液至油。LCMS分析显示定量转化为3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺2c。
步骤3
将纯3，4-二氯苯甲醛(0.39g，2.2mmol，1.1当量)加入3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n(2.0mmol，获自步骤2)和二异丙基乙胺(1.1ml，6.0mmol，3当量)在50ml二氯乙烷中的溶液。将三乙酰氧基硼氢化钠(699mg，3.3mmol，1.65当量)加入溶液，将获得的悬浮液剧烈搅拌过夜。加入甲醇(5ml)以淬灭反应。浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释残渣。将溶液倒入饱和NaHCO3溶液(40ml)，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩。硅胶色谱法(氯仿中的10％甲醇)提供N-(1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基)-3-(5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基)-丙酰胺2d(游离碱，720mg，66％)，其为淡黄色固体。
如上所述但用3，4-二溴苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用3-(三氟甲基)-4-氯苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用2，3-二氯苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用胡椒醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用2，3-二氢化茚-5-甲醛[Hinkel；Ayling；Beynon；J.Chem.Soc.1936，339，340]替代3，4-二氯苯甲醛，提供3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-(1-2，3-二氢化茚-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-丙酰胺。
如上所述但用4，5-二氯-噻吩-2-甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用3，4-二氟苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-[1-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n替代3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n和用2，3-二氯苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供V-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n替代3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n，提供N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
如上所述但用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n替代3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-N-哌啶-3-基甲基-丙酰胺(TFA)n和用胡椒醛替代3，4-二氯苯甲醛，提供N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
                        合成实施例3
N-(1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基)-2-(5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-乙酰胺TFA盐的合成(反应路线3)
Figure A0381590300431
                          反应路线3
步骤1
在N2下将三苯甲基氯(59.8g，0.215mol)加入哌啶-3-羧酸酰胺(25g，0.20mol)和三乙胺(54ml，0.39mol，2当量)在THF和DMF的混合物(300ml，2∶1)中的溶液。在搅拌过夜后，用甲醇(15ml)淬灭反应，然后浓缩。将残渣溶解在200ml乙酸乙酯中，然后倒入150ml NaHCO3中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水和水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。硅胶色谱法(氯仿中10％甲醇)提供N-1-三苯甲基哌啶-3-羧酸酰胺3a(60g，83％)，其为黄色固体。
步骤2
将N-1-哌啶-3-羧酸酰胺3a(30g，0.08mol)分几部分加入搅拌的氢化铝锂(6.2g，0.16mol，2.0当量)在干燥THF(600ml)中的溶液。当最初的起泡已经下沉时，反应在回流温度下N2下加热24小时。通过在搅拌下滴加饱和硫酸钠溶液淬灭反应直至未观察到更多的起泡。将悬浮液滤过硅藻土塞，用THF(400ml)洗脱。去除溶剂以提供3-氨基甲基-1-三苯甲基哌啶3b，其为黄色泡沫(24.5g，85％)。
步骤3
合成5-溴-2-羟基嘧啶3c的方法是Crosby and Berthold(J.Chem.Soc.1960，25，1916)公开的方法的变型。向2-羟基嘧啶HCl(100g，0.75mol)在H2O(1.21)中的溶液，在搅拌下缓慢加入Br2(135g，0.84mol)。连续搅拌反应混合物约30分钟。将溶液加热至80℃以去除过量的Br2和HBr。在真空下进一步浓缩溶剂，从90％乙醇水溶液中再结晶残渣，提供5-溴-2-羟基嘧啶3c(111g，84％)。
步骤4
将磷酰氯(225ml，2.4mol，1.4当量)加入5-溴-2-羟基嘧啶(30g，0.17mol)和二甲基苯胺(7.5ml)的混合物，将溶液在N2下在回流下加热4小时。冷却暗棕色反应混合物，倒在冰上，用乙醚萃取。用碳酸氢盐溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩，提供5-溴-3-氯嘧啶3d(25g，75％)[Goodby，J.W.；Hird，M.；Lewis，R.A.；Toyne，K.J.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1996，2719]。
步骤5
(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸3e的合成按照关于相似类似物描述的方案[Coppola，G.M.；Hardtmann，G.E.；Huegi，B.S.J.Heterocyl.Chem.1980，17，1479]。在N2下用无水己烷洗涤NaH(5.0g，矿物油60％分散液，124mmol，1.8当量)两次，然后分几部分加入乙醇酸甲酯(9.4g，103mmol，1.5当量)在甲苯(150ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入甲苯(50ml)中的5-溴-3-氯嘧啶(13.3g，69mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜并浓缩。快速用1M NaOH(200ml)搅拌残渣30分钟，用乙醚洗涤，然后用4M HCl酸化至pH3。收集获得的沉淀，用冷水洗涤。进一步用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩。合并的物质提供10.3g(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸3e(64％)。
步骤6
将固体3，4-甲氧基苯基硼酸(1.22g，6.72mmol，1.05当量)加入(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸3e(1.5g，6.4mmol)在1-丙醇(50ml)的溶液。搅拌悬浮液直至所有成分溶解。用Pd(OAc)2(29mg，0.13mmol，0.02当量)，PPh3(103mg，0.39mmol，0.06当量)，2M Na2CO3(12ml，24mmol，3.8当量)，和去离子水(10ml)处理得到的溶液。将混合物在N2下在回流下加热1小时。加入另外的水(20ml)并去除N2入口。在冷却至室温后，用4M HCl酸化溶液。过滤得到的沉淀，用冷的稀HCl洗涤并在真空下干燥以提供5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基氧基)乙酸3f，其为棕色固体(1.30g，70％)。
步骤7
将EDC的一盐酸盐(0.66g，3.27mmol，1.5当量)加入5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基氧基)乙酸3f(0.66g，2.29mmol，1.05当量)，3-氨基甲基-1-三苯甲基哌啶3b(0.78g，2.18mmol)，HOBT(0.46g，3.27mmol，1.5当量)，和二异丙基乙胺(1.14ml，6.54mmol，3.0当量)在40ml混合物溶剂(THF∶DMF，7∶3)中的悬浮液。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并用乙酸乙酯稀释。将溶液倒入50ml饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱法(己烷中的5-50％乙酸乙酯)纯化残渣。合并含有所需产品的清洁级分并浓缩，提供N-(1-三苯甲基哌啶-3-基甲基)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氧基)乙酰胺(0.40g，29％)，其为黄色油。将油产物溶解在甲醇(5ml)中并加入4M HCl(20ml)。在搅拌约1小时后，浓缩溶液以去除甲醇，然后加入另外10ml水。用乙醚洗涤水溶液，用5M NaOH使变成强碱性，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。在去除溶剂后，获得所需产品2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺3g，其为黄色油(172mg，70％)。用二氯乙烷将产品配制成4.5ml的贮液(0.10mmol/ml)。
步骤8
将2-[5-(3，4-D-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺在二氯乙烷中的贮液(0.5ml，0.05mmol)加入固体3，4-二氯苯甲醛(10.5mg，0.06mmol，1.2当量)。在溶解醛以后，加入Na(OAc)3BH(21mg，0.10mmol，2.0当量)并剧烈搅拌获得的悬浮液过夜。用DMSO/甲醇(1∶1，0.4ml)稀释混合物，通过反相色谱法(Prep.LCMS)纯化。浓缩含有N-(1-(3，4-二氯苄基)哌啶-3-基甲基)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氧基)乙酰胺的级分，提供无色油(17mg，86％)，其为它的TFA盐。
如上所述，但用2，3-二氯苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，获得N-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙酰胺。
如上所述，但用2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n替代2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺(TFA)n，获得N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙酰胺。
如上所述，但用胡椒醛替代3，4-二氯苯甲醛，获得N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙酰胺。
                         合成实施例4
(±)-N-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基甲基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺的合成
在0℃下用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(103mg，0.54mmol)处理(±)-1-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-3-(4-氯-苯基)-丙-1-酮(100mg，0.36mmol)，[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酸(120mg，0.39mmol)，和1-羟基苯并三唑水合物(15mg，0.11mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液，允许缓慢升温至室温，搅拌5小时，在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相，用盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备TLC用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH纯化残渣提供产品(160mg，79％)，其为橙色固体：mp 61.3-71.7℃；IR 3414(br)，2930，1637，1519，1398cm-1；1H NMR CDCl3δ1.08-1.57(m，4H)，2.30-3.09(m，7H)，3.68-3.90(m，11H)，4.05-4.30(m，1H)，7.06(m，1H)，7.21-7.33(m，6H)，8.18(m，NH)，8.96(d，2H，J＝16.2Hz)；MS m/z 569(M+H)+。分析值(C29H33ClN4O4S)C，H，N。
步骤A：(±)-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(739mg，3.85mmol)处理(±)-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.57mmol，AstaTech，Philadelphia，PA，USA)，3-(4-氯-苯基)-丙酸(569mg，3.08mmol，Trans World Chemicals，Rockville，MD，USA)和1-羟基苯并三唑水合物(349mg，2.57mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，在室温下搅拌过夜，在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相，用盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。用100∶0.95∶0.05-30∶0.95∶0.05的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH色谱分离残渣提供产品(870mg，89％)，其为白色泡沫：1H NMR CDCl3δ1.12-1.81(m，13H)，2.56-3.15(m，9H)，3.40-3.75(m，1H)，4.10-4.99(m，1H)，5.29(m，1H)，7.12-7.31(m，4H)；MS m/z 381.1(M+H)+。
步骤B：(±)-1-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-3-(4-氯-苯基)-丙-1-酮
将(±)-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.28mmol)在10％HCl/MeOH(60ml)中的溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。残渣在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相，用盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩，提供546mg产品，其为无色油，在下一步骤中直接使用：1H NMR CDCl3δ1.10-1.86(m，4H)，2.31-3.08(m，10H)，3.45-3.82(m，1H)，4.33(m，1H)，5.29(m，1H)，7.11-7.28(m，4H)。
                         配方实施例
下列是包含式(I)化合物的典型药物配方。
                         配方实施例1
                         片剂配方
充分混合下列成分，并将其压成单一刻痕(scored)的片剂。
    成分 每片数量，mg
  本发明化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁     40050251205
                   胶囊配方
充分混合下列成分，并将其装入硬壳明胶胶囊。
    成分     每胶囊数量，mg
    本发明化合物乳糖，喷雾干燥硬脂酸镁     2001482
                        混悬液配方
混合下列成分以形成用于口服给药的混悬液。
    成分   量
    本发明化合物反丁烯二酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯粒状糖山梨醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt公司)调味剂着色剂蒸馏水   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg补足到100ml
                       注射剂配方
混合下列成分形成注射剂配方。
    成分   量
    本发明化合物乙酸钠缓冲溶液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏，无菌)   0.2g2.0ml适量至适当的pH适量补足到20ml
             脂质体配方
混合下列成分形成脂质体配方。
    成分     量
    本发明化合物L-α-磷脂酰胆碱叔丁醇     l0mg150mg4ml
冷冻干燥样品，冻干过夜。用1ml 0.9％盐水溶液重新调配样品。通过超声波降解可以减少脂质体的粒径。
                      生物学实施例
                      生物学实施例1
                      体外CCR-3受体结合检测
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过它们抑制125I eotaxin与CCR-3 L1.2转染细胞结合的能力来测定(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
试验在Costar 96-孔聚丙烯圆底平板中进行。将测试化合物溶解在DMSO中，然后用结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛血清清蛋白(BSA)，0.02％叠氮化钠，pH7.24)稀释以使DMSO的终浓度为2％。将25μl测试溶液或只含有DMSO的缓冲液(对照试样)加至每个孔，接着加入25μl 125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，New EnglandNuclear，Boston，Mass.)和25μl结合缓冲液中的1.5×105CCR-3 L1.2转染细胞。最终反应体积为75μl。
在室温下温育反应混合物1小时以后，通过将反应混合物滤过聚氮丙啶处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，Ill.)终止反应。用冰冷的包含10mm HEPES和0.5M氯化钠的洗涤缓冲液(pH7.2)洗涤滤器4次，并在65℃下干燥约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20TM闪烁液(Packard)并通过使用Packard TopCountTM测定保留在滤器上的放射性。
本发明的化合物在该测定中有活性。
本发明表I中化合物的IC50值(将125I-eotaxin结合CCR-3 L1.2转染细胞减少50％所需测试化合物的浓度)是0.02-200μM，优选0.02-10μM。
                      生物学实施例2
抑制Eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染细胞的趋化性-体外试验
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过使用一种少许改进的方法测量抑制eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染细胞的趋化性来测定，在Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.97：604-612(1996)中描述了该方法。试验在24-孔的化学趋化皿(协作生物医学产品)中进行。在培养基中培养CCR-3L1.2转染细胞，所述培养基含有RPMI 1640，10％HycloneTM胎牛血清，55mM2-巯基乙醇和遗传霉素418(0.8mg/ml)。测定前18-24小时，用正丁酸以5mM/1×106个细胞/ml的终浓度处理转染细胞，分离该细胞并以1×107个细胞/ml的水平再悬浮在测定介质中，测定介质含有相等份的RPMI1640和培养基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
将1mg/ml悬浮在磷酸盐缓冲液中的人eotaxin加入到底腔中，使最终浓度为100nm。将微孔尺寸为3微米的Transwell培养插入物(Costar公司，Cambridge，Mass.)插入每个孔，并将L1.2细胞(1×106)以最终体积为100μl加到顶腔中。将DMSO中的测试化合物加到顶腔和底腔两腔中使得最终DMSO的体积为0.5％。测定是相对于两组对照进行的。阳性对照在顶腔中包含细胞，无测试化合物，并在下腔中仅有eotaxin。阴性对照在顶腔中包含细胞，无测试化合物，而在下腔中既无eotaxin，也无测试化合物。平板在37℃下温育。4小时后，从腔中移去插入物，迁移到底腔的细胞的计数是用移液管从下腔吸出500μl细胞悬浮液，移到1.2mlCluster管(Costar)中并在FACS上计数30秒来对它们计数。
本发明的化合物在该测定中有活性。
                    生物学实施例3
抑制Eotaxin介导人嗜曙红细胞的趋化性-体外试验
本发明化合物抑制eotaxin介导的人嗜曙红细胞趋化性的能力可使用一种稍微改进的方法来评估，该程序在Carr，M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：3652-3656(1994)中有描述。实验是使用24-孔化学趋化皿(Costar公司，Cambridge，Mass.)进行。嗜曙红细胞使用在PCT申请，公开号WO 96/22371中描述的方法从血液中分离。使用的内皮细胞是内皮细胞系ECV 304，其从欧洲动物细胞培养物保藏(Porton Down，Salisbury，英国)处得到。内皮细胞在直径为6.5mm，孔径为3.0μM的BiocoatTranswell组织培养插入物(Costar公司，Cambridge MA)上培养。ECV 304细胞的培养基由M199，10％胎牛血清，L-谷氨酰胺和抗生素组成。测定介质由相等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清白蛋白组成。测定前24小时，将2×105ECV 304铺在24-孔化学趋化皿的各插入物上并在37℃下温育。将在测定介质中稀释的20nM eotaxin加入到底腔，底腔最终体积是600μl。将内皮细胞覆盖的组织培养插入物插入每个孔中。将悬浮在100μl测定缓冲液中的106个嗜曙红细胞加到顶腔中。将测试化合物溶解在DMSO中，加到顶腔和底腔两处，使得各孔中最终DMSO体积是0.5％。相对于两组对照进行测定。阳性对照在顶腔中含有细胞，并在下腔中有eotaxin。阴性对照在顶腔中含有细胞，而在下腔中仅有测定缓冲液。趋化皿在5％CO2/95％空气中在37℃下温育l-1.5小时。
迁移到底腔的细胞用流动细胞计数法计数。从下腔取500μl细胞悬浮液，移到一个管子中，通过一组30秒钟的时间周期取得的结果得到相对细胞计数。
本发明的化合物在该测定中有活性。
                          生物学实施例4
通过CCR-3拮抗剂抑制嗜曙红细胞流入卵清蛋白敏化的Balb/c小鼠的肺中-体内试验
本发明化合物抑制白血球渗入肺中的能力可以在用气雾剂抗原激发后，测量嗜曙红细胞在卵清蛋白(OA)-敏化的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液体中的聚集的抑制来测定。简要地说，重量为20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氢氧化铝溶液中)在第1天和第14天腹膜内敏化。1星期之后，老鼠被分为10组。腹膜内，皮下或口服给药测试化合物或仅载体(对照组)或抗eotaxin抗体(阳性对照)。1小时后，老鼠被置于树脂玻璃箱内，被暴露在由PARISTARTM喷雾器(PARI，Richmond，VA)产生的OA气雾剂中20分钟。未被敏化或者激发的老鼠被包括在内作为阴性对照。在24或72小时后，将老鼠麻醉(氨基甲酸乙酯，大约1g/kg，i.p.)，插入套管导管(PE 60管状材料)，用0.3ml PBS将肺灌洗4次。BAL液体被转移到塑料管中并在冰上保存。20μl的BAL液体等分试样中的总白血球用Coulter CounterTM(Coulter，Miami，F1)测定。使用一般形态标准通过光学显微镜在CytospinTM制剂上进行白血球分类计数，该制剂已经用修饰的Wright白血球染色剂(Diff-QuickTM)染色。
本发明的化合物在该测定中有活性。
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例已经稍微详细地描述了前述发明。显然本领域技术人员可以在后附权利要求的范围内进行变化和改进。因此，应当理解上述描述是意欲举例说明而不是限制性的。因此本发明的范围不应参考上述描述限定，而应该参考下列后附的权利要求，以及该权利要求被授权的等效物的全部范围来限定。
本发明引用的所有专利，专利申请和出版物完整的引用作为参考，以便似乎单个专利，专利申请或出版物是这样被单独地指明。

Claims (13)

1.式(I)的化合物：
Figure A038159030002C1
其中：
Ar1是芳基；
Ar2是氢，C3-7环烷基，芳基或杂芳基；
Z是-C(＝O)-或单键；
R1，R2，R3，R4和R5独立地为氢或C1-6烷基；
alk是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-O-，-NRb-(其中Rb是氢或C1-6烷基)，-(CR6R7)m-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基，m为0-3的整数)，或-S(O)n-(其中n为0-2的整数)；
或其前药，单独的异构体，异构体的外消旋和非外消旋混合物，和药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中Z是单键和R1，R2，R3，R4和R5是氢。
3.按照权利要求2的化合物，其中X是-S-，-O-，-(CR6R7)m-或-NRb-。
4.按照权利要求3的化合物，其中alk是1个碳原子的C1-6亚烷基链。
5.按照权利要求4的化合物，其中Ar2是3，4-二甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，3，4，5-三甲氧基-苯基，或苯基。
6.按照权利要求4的化合物，其中Ar2是3，4-二氯-苄基，2，3-二氯-苯基，3，4-二溴-苯基，3-氯-4-三氟甲基-苯基，4-氯-3-三氟甲基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢化茚-5-基，或吲哚-6-基。
7.按照权利要求1的化合物，其选自以下各项：
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)哌啶-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[1-(2，3-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺乙酰胺；
N-[1-(3，4-二溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-丙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-(1-萘-2-基甲基-哌啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-N-(1-2，3-二氢化茚-5-基甲基-哌啶-3-基甲基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4，5-二溴-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基甲基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-(1-环戊基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[1-(2-环戊基-乙基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基1-乙酰胺；
N-(1-环己基甲基-哌啶-3-基甲基)-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺；和
N-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-7中任何一项的化合物和药用赋形剂。
9.按照权利要求1-7中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
10.按照权利要求1-7中任何一项的化合物在制备用于治疗嗜曙红细胞诱导的疾病的药物中的用途，所述药物包含一种或多种按照权利要求1-7中任何一项的化合物。
11.按照权利要求10的应用，其中所述疾病是哮喘。
12.一种制备按照权利要求2的化合物的方法，其包含在还原性胺化的条件下将式d的化合物，
Figure A038159030005C1
其中Ar1和X如权利要求1所定义，
与其中Ar2如权利要求1所定义的式OHC-Ar2的化合物反应，制备式(I)的化合物，
其中Ar1，X，和Ar2如权利要求1所定义。
13.此前描述的本发明，特别是关于新化合物，中间体，药物，应用和方法。
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