MXPA04012345A

MXPA04012345A - Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3.

Info

Publication number: MXPA04012345A
Application number: MXPA04012345A
Authority: MX
Inventors: Harry Rogers Daniel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-07-02
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2005-02-25
Also published as: EP1521582A1; PL375263A1; US20040014775A1; JP2006502107A; BR0312358A; RU2005102586A; CN1665506A; CA2490148A1; WO2004004731A1; US6984643B2; AU2003246587A1

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de pirimidina de formula (I), en donde Ar1, Ar2, R1-R5, X, Z y alq, son como se definen en la especificacion. Los compuestos son empleados como antagonistas del receptor CCR-3 y por lo tato, pueden ser empleados para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR-3.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA 2 , 5-SUBSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS IX DEL RECEPTOR CCR-3 Descripción de la Invención Esta invención se refiere a ciertos derivados de pirimidina 2, 5-substituida los cuales son antagonistas del receptor CCR-3, composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso para tratar enfermedades mediadas por CCR-3 tales como asma, y métodos para preparar estos compuestos. La eosinofilia del tejido es una característica de un número de condiciones patológicas tales como asma, rinitis, eczema e infecciones parasíticas (véase Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) y Kay, A.B. y Corrigan, C.J. Br. Med. Büll. 48:51-64 (1992)). En asma, la acumulación y activación eosinofílica están asociadas con el daño al epitelio bronquial é hipersensibilidad a mediadores constrictores . Se conocen quimiocinas tales como RA TES, eotaxina y MCP-3 por activar los eosinófilos (véase Baggiolini, M. y Dahinden, C.A. Iwmunol. Today. 15:127-133 (1994), Rot, A. M. et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992), y Ponta, P.D. et al. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996) ) . Sin embargo, distinto de RANTES y MCP-3 los cuales también inducen la migración de otros tipos de células de leucocitos, la eotaxina es selectivamente quimiotáctica para la eosinófilis (véase Gríffith-Johnson, D.A. et al. Biochem.

REF. : 160594 Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) y José, P.J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Se observó la acumulación eosinófila específica en el sitio de administración de eotaxina, sea por inyección intradérmica o intraperitoneal o inhalación de aerosol (véase Griffith-Johnson, D.A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)); José, P.J. et al. J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M.E. et al. J. Exp. Med. 181, 1211 (1995); y Ponath. P.D. J. Clin. Invest., Vól. 97, #3, 604-612 (1996)). Se han usado glucocorticoides tales como dexametasona, metprednisolona e hidrocortisona para tratar muchos trastornos relacionados con la eosinófilis, que incluyen asma bronquial (R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Los glucocorticoides se cree que inhiben la supervivencia de eosinófilos mediada por IL-5, IL-3 en estas enfermedades. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides puede conducir a efectos colaterales tales como glaucoma, osteoporosis y retardo del crecimiento en los pacientes (véase Hañania N.A. et al., J. Allergy and Clin, Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) y Saha M. T. et al., Acta Paedratrlca, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)). Es por lo tanto deseable, tener un medio alternativo de tratamiento de enfermedades relacionadas con eosinófilos, sin incurrir en estos efectos colaterales indeseables. Recientemente, sé identificó al receptor CCR-3 COMO un receptor principal de quimiocina que usa eosinófilos para su respuesta a eotax na, RANTES y MCP-3. Cuando se transfectó en una línea de pre-linforna ß murino, la eotaxina, RANTES, y MCP-3 unidos a CCR-3, confieren respuestas quimiotácticas en estas células a eotaxina, RANTES, y MCP-3 (véase Ponta. P.D. et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)) . El receptor CCR-3 está expresado en la superficie de eosinófilos, células T (subtipo T -2), basófilos y células mástil y es altamente selectivo para la eotaxina. Los estudios han mostrado que el pretratamientos de eosinófilos con un inAb anti-CCR-3, inhibe completamente la quimiotaxis de eosinófilos a eotaxina, RANTES, y MCP-3 (véase Heath H. et al. J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)) . La Solicitud de Patente Estadounidense co-pendiente del Solicitante Serie No. 09/134,013, presentada el 14 de Agosto de 1998 y el documento WO 00/31032, describen antagonistas de CCR-3 que inhiben el reclutamiento eosinofílico por quimiocinas tales como eotaxina. Por lo tanto, bloquear la habilidad del receptor CCR-3 para enlazarse a RANTES, MCP-3 y eotaxina y con ello prevenir el reclutamiento de eosinófilos, se debe proporcionar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina los cuales son capaces de inhibir el enlace de eotaxina al receptor CCR-3 y con ello, proporciona uñ medio de combatir enfermedades inducidas por eosinófilos, tal como asma. En un primer aspecto, est invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) : (D en donde : Ar1 es arilo; Ar: es hidrógeno, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; Z es un enlace sencillo o -C(=0)-; R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo; alq es una cadena de alquileno de uno a seis átomos de carbono; X es -0-, -NRC- (donde Rb es hidrógeno o alquilo) , (CR6R7)m [donde R6 y R~ son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo, y m es un número entero de 0 hasta 3], y -S(0)n- (en donde n es un número entero de 0 hasta 2) ; o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .

También, dentro de los compuestos como se define anteriormente [serán referidos en lo siguiente bajo (i)], se prefieren los siguientes compuestos: (ii) El compuesto de (i), en donde Z es un enlace sencillo y R1 , R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. (iii) El compuesto de (ii) , en donde X es -S-, -0-, -(CR°R')m-o -NRb- . (iv) El compuesto de (iii)/ en donde alq es una cadena dé alquileno Ci-6 de 1 átomos de carbono. (v) El compuesto de (iv) , en donde Ar2 es 3, 4-dimetoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3 , , 5-trimetoxi-fenilo o fenilo. (iv) El compuesto de (iv) , en donde Ar2 es 3, 4-dicloro-fenilo, 2, 3-dicloro-fenilo, 3, -dibromo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, indan-5-ilo, o indol-6-ilo. (vii) El compuesto de (i), se selecciona del grupo que consiste de: 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil] -N- [1- (lH-indol-6-ilmetil) iperidin-3-ilmetil] acetamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulf ñil] -acetamida; N- [1- (3, -Dibromo-bencil ) -piperidin-3-ilmetil ] ~2-[5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmétil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida; 2- [5- (3, 4-Dimetóxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -N- [1- (lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -acetamida; N- [1- (2, 3-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilme il] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamidaacetamida; N- [1- (3, 4-Dibromo-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidi -2-il] -propionamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il ] -propionamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; N- [1- (3-Cloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5-(3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il ] -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetóxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; N- [1-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- [1- (3, -Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetilJ -3-[5- (4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -propionamida; 2- [5- (3, -Dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -N- (1-naftalen-2-llmetil] -piperidin-3-iliüetil) -acetamida; 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il ] -N- (l-indan-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil) -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmetil]-2- [5- (4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida; N- [1- (4, 5-Dibromo-tiofen-2-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil ] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -piriraidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- [1- (4, 5-Dicloro-tiofeñ-2-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -piriraidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- {1- [3- (4-Cloro-fenil) -propionil] -piperidin-3-ilmetil}-2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- ( l-Ciclopentilmetil-piperidin-3-ilmetil) -2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il] -acetamida; N- [1- (2-Ciclopentil-etil) -piperidin-3-ilmetil] -2-[5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- ( l-Ciclohexilmetil-piperidin-3-ilmetil) -2- [5-(3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; y N- [1- (2-Ciclohexil-etil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5-(3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida; En un segundo aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, esta invención proporciona un proceso para preparar compuestos de Fórmula (I) . En un cuarto aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable en la preparación de medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CCR-3. Los estados de enfermedad incluyen enfermedades respiratorias tales como asma. A menos que se declare de otro modo, se usan los siguientes términos en la especificación y las reivindicaciones tienen los significados dados de bajo. "Acilo" significa un radical -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, Cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se definen aquí. Ejemplos representativos, incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo . "Acilamiño" significa un radical -NR'C(0)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo sóñ como se definen áqui . Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan, a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, beñzoilamino, bencilcarbonilamino . "Alcoxi" significa un radical -0R, donde R es alquiló como se define aquí, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. "AlCoxicarbonilo" significa un radical -C(0)-R, donde R es alcoxi es como se define aquí. "Alquilo" significa un radical dé hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo . "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a cuatro átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etilenó, 2, 2-dimetiletiléno, propileno, 2-metilpropileno, butileno. "Alquilsulfoniló" significa un radical -S(0)2 , en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo-alquilo como se define aquí, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo .

"Alquilsulfinilo" significa un radical -S(0)R, donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo-alquilo como se define aquí, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo . "Alquiltio" significa un radical -SR, donde R es alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático biciclico o monociclico preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes , preferiblemente uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02 R'R'' (donde R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilendioxi o etilendioxi. Sin embargo, arilo es opcionalmente fusionado a un anillo carbociclico saturado. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y los derivados de los mismos . "Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo Como se define aqui en el cual uno de los átomos dé hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo , 2-naftiletan-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeníletan-l-ilo . "Fenilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define aquí, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un grupo fenilo. "Arilalquiloxi" significa un radical -0-R, donde R es arilalquilo como se define aquí. "Ariloxi" significa un radical -O-R, donde R es un grupo arilo como se define aquí. "Cicloalquilo" sé refiere a un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo . "Cicloalquilo-alquilo" significa un radical -R3Rb, donde Ra es un grupo alquileno y Rfc es un grupo cicloalquilo como se define aquí, por ejemplo, ciclohexilmetilo . "Alquilamino" significa un radical -NHR, donde R representa grupos alquilo, cicloalquilo o cicloalquilamino como se definen aquí. "Dialquilamio" significa un radical -NRR' , donde R y R' independientemente representan grupos alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se definen aquí.

Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, di(l-metilétil) amino, (ciclohexil) (metil) a ino, (ciclohexil) (etil) amino, (ciclohexil) (propil ) amino, (ciclohexilmetil) (métil) amino, (ciclohexilmetil) (etil) amino. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa alquilo substituido con uno o más de los mismos o diferentes átomos halo, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3. "Haloalcoxi" significa alcoxi substituido con uno o más de los mismos o diferentes átomos halo. "Hidroxiálquilo" significa alquilo substituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. "Heteroalqüilo" significa un radical alquilo como se define aquí, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -ORa, -NRCRC y -S (O) nR~ (donde n es un número entero de 0 a 2) , con el entendido que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rfc y R~ son independientemente entre si, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; donde n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R° es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . "Heteroarilo" significa un radical monociclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tienen al menos, un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S, los restantes átomos del anillo son C, con el entendido que el punto de unión del radical heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo es opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, preferiblemente uno o dos substituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfiñilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilendioxi o etilendioxi. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofüranilo, tetrahidrobeñzofüranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benciinidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo y derivados del mismo. "Heteroarilalquilo" significa un radical alquilo como se define aquí, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un grupo heteroarilo . "Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo, en el cual uno o dos átomos del anillo se seleccionan de N, O u S(0)r. (donde n es un número entero de 0 a 2), los átomos del anillo restante son C, donde uno o dos átomos de carbono pueden opcxonalmente ser reemplazados con un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede ser opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados dé alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, haló, nitro, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)r.-C(0)R (donde X es 0 ó NR' , n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino u opcxonalmente fenilo substituido, y R' es H o alquilo), -alquileno-C (O) R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino u fenilo opcionalmente), o -S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2, y cuando 0, Rd es hidrógeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino) . Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-l-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo y los derivados del mismo. "Heterociclilalquilo" significa un radical -RaRb, donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo como se define anteriormente con el entendido que Rb está unido a Ra vía un átomo de carbono del anillo heterociclilo, por ejemplo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- ó 3-piperidinilmetilo . "Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo) , alcansulfoniloxi , arensulfoniloxi , alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi , mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi , ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino . "Fenilo opcionalmente substituido" significa un le anillo fenilo el cual es opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, preferiblemente uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heteroálquilo, halo, nitro, ciano, aiaino, metilendioxi, etilendioxi y acilo. Radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones se dan anteriormente, son aquellos específicamente ejemplificados en los Ejemplos. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es empleado en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no-tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como también para uso farmacéutico en humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye ambos, tanto uno como más de uno de tales excipientes. "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es aceptable farmacéuticamente y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido masónico, ácido succínico , ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinnámico , ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2 -etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2,2,2] -oct -2 -en-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico; o sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto original ya sea es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un metal álcali, un ión alcalino terreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina. Los términos "pro- fármaco" y "profármaco" son usados inte caiabiablemente aquí y se refieren a cualquier compuesto el cual libera un fármaco original activo de conformidad con la Fórmula I in vivo, cuando tales profármacos se administran a un sujeto mamífero. Se preparan profármacos de un compuesto de Fórmula I, modificando uno o más grupo(s) funcionales ( s ) presente (s) en el compuesto de Fórmula I, en tal forma que la(s) modificación (es) pueden ser desdobladas in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I, en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I, está enlazado a cualquier grupo que puede ser desdoblado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de fármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, formiato y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxi funcionales en compuestos de Fórmula I, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) bases N-Mannich, bases Schiff y enantiómeros de grupos amino funcionales, oximas, acétales, cetales y ésteres enol de cetona y grupos funcionales de aldehido en compuestos de Fórmula I, véase Bundegaard, H. "Design of Produgs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) . "Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad.

Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Grupos amino representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil sililo (TMS) , 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), grupos tritilo y tritilo substituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) . Grupos protectores hidroxi representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxi es ya sea acilado o alquilado tal como bencilo y éteres de trietilo, asi como también éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, ocasionar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a, o predispuesto a la enfermedad, pero que no haya aún experimentado o mostrado síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos .

"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará, dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado. Los compuestos que tienen la misma Fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el orden de sus átomos en el espacio, son llamados "isómeros". Isómeros que difieren en el orden de sus átomos en espacio son llamados "estereoisómeros" . Estereoisómeros que nó reflejan imágenes uno de otro son llamados "diastereómeros" y aquellos que no son imágenes reflejadas superimpuestas entre sí, son llamados "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, sí un átomo de carbono es enlazado a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciamiento R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrogiratorio o levogiratorio (es decir, como isómero (+) ó (-)-, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como ya sea, enantiómero individual 0 como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es llamada una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto, ser producidos como estereoisómeros individuales (R) -o (S)-, o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones, está propuesto para incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas u de otro modo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en el Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4? edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) . Compuestos representativos de esta invención son como siguen: I. Compuestos representativos de Fórmula (I) donde RT-RS son hidrógeno y Z es un enlace sencillo: Cpd# Estructura CCR-3 NOMBRE IC50 µ? 16 H,C-0 0.276 2-[5-(3,4- dimetoxi-fenil) - pirimidin-2- ilsulfanil]-N- (1- indan-5-ilmetil- piperidin-3- ilmetil) -acetamida 17 N- [1- (4-cloro-3- trifluorometil- bencil) -piperidin- 3-ilmetil]-2-[5- (4-metoxi-fenil) - 0 pirimidin-2- ilsulfanil] - acetamida 18 0.205 N- [1- (3, 4-dicloro- bencil) -piperidin- 3-ilmetil]-2-[5- (4-metoxi-fenil) - pirimidin-2- ilsulfanil ] - acetamida 19 N- [1- (2, 3-dicloro- bencil) -piperidin- 3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetoxi- fenil ) -pirimidin- 2-il] propionamida o 20 N- [1- (4-cloro- bencil) -piperidin- 3-ilmetil]-2-[5- (3, 4-dimetoxi- fenil) -pirimidin- 2-ilsulfanil]- acetamida Cpd# Estructura CCR-3 NOMBRE IC50 µ? 37 N- [1- (lH-indol-6- ilmetil) - piperidin-3- ilmetil] -2- (5- fenil-pirimidin-2- ilsulfañil ) - acetamida o 38 1.35 N-[l- (3,4- dihidroxi-bencil ) - piperidin-3- ilmetil] -2- (5- fenil-pirimidin-2- o ilsulfañil) - acetamida 39 1.37 N-[l-(3,4- difluoro-bencil ) - piperidin-3- ilmetil] -2- ilsulfañil] - acetamida 0 40 1.39 N- (l-indan-5- ilmetil-piperidin- 3-ilmetil) -2- [5- o (4-metoxi-fenil) - pirimidin-2- ilsulfa il] - acetamida 41 1.56 N- (1- benzo [1,3] dioxol- 5-ilmetil- piperidin-3- ilmetil) -2- (5- fenil-pirimidin-2- ilsulfanil)- acetamida Compuesto 70. Un compuesto de la invención donde Z es -C=(=0)- es: (+) -N- { 1- [3- ( -cloro-fenil) -propionil] -piperidin-3-ilmetil }-2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida que tiene un IC50 de 1.92 µ?. Mientras la definición ampliada de esta invención se expone en el Sumario de la Invención, se prefieren ciertos compuestos dé Fórmula (I) . (A) Un grupo preferido de compuestos es aquel donde F^-R5 son hidrógeno. (B¡ Otro grupo preferido de compuesto es aquel donde R^-íT son hidrógeno y Z es un enlace sencillo. (C) Otro grupo de compuestos preferidos es aquel donde Ar" es arilo o heteroarilo, y un subgrupo preferido dentro de este grupo es aquel donde R~-R= son hidrógeno y Z es un enlacé sencillo y -alq- es -(¾-. (D) Un grupo preferido de compuesto de Fórmula (I) es aquel donde X es -O-, especialmente aquel representado por la Fórmula (la) : (la) en donde: Ar es arilo; y Ar~ es arilo o heteroarilo. (E) Otro grupo preferido dé compuestos de Fórmula (I) es aquel donde X es NRD, especialmente representado por la Fórmula ( Ib) : (Ib) en donde: Ar1 es arilo; Ar" es arilo o heteroarilo; y Rb es hidrógeno o alquilo. Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula (I) es aquel donde X es -(CR6R')m_/ especialmente representado por la Fórmula (Ic) : (Ic) en donde : Ar1 es arilo Ar~ es arilo o heteroarilo ; R° y R son independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo, y n es 0 a 3. (G) Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula (I) es aquel donde X es -S(0)n- (n es 0 a 2, preferiblemente 0) , especialmente representado por la Fórmula (Id) : (Id) en donde : Ar^ es arilo; Ar~ es arilo o heteroarilo; o fármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. (H) Otro grupo preferido de compuestos es aquel donde Ares arilo, particularmente dihaloarilo, más particularmente 3, 4-diclorofenilo y 2, 3-dicloro enilo .

(I) Otro grupo preferido es donde Z es un enlace sencillo y -alq- es -CH--- Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por una persona experta en la técnica. Métodos preferido, incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos sintéticos generales descritos abajo. Los materiales dé partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos son ya sea disponibles de proveedores comerciales tales como Aldric Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbra, SC 9296C), Columbia, SC 92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL32 9QZ, UK) , Menai Organics Ltd., (Gwynedd, N. Wales, UK) , Butt Park Ltd., (Dist. Interchim, Montlucon Cedex, Francia), o son preparados por métodos conocidos por aguellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos mostrados en las referencias tales como Fieser and ^Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992) , y Larock' s Comprehensive Organic TRansformations (VCH Publishers Inc., 1989) . Estos esquemas son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados, y se pueden hacer Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y serán sugeridos por un experto en la técnica que tiene referencia a esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden ser aislados y purificados sí se desea, usando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales. Compuestos de Fórmula (I) donde X es -S-, pueden ser preparados usando el Esquema Sintético General 1.

Esquema de reacción Sintético General 1 Un ejemplo sintético específico de este esquema de reacción general se ilustra en el Ejemplo Sintético 1.

Los compuestos en donde X es -CH2- pueden preparados^ usando el Esquema de Reacción Sintético General Un ejemplo sintético específico de este esquema d reacción general esté ilustrado en el Ejemplo Sintético 2. Los compuestos en donde X es -O-, pueden se preparados usando el Esquema de Reacción Sintético General 3.

Esquema de Reacción Sintético General 3 Un ejemplo sintético específico de este esquema de reacción general está ilustrado en el Ejemplo Sintético 3. Los compuestos de esta invención son antagonistas del receptor CCR-3 e inhiben el reclutamiento eosinófilo por las quimiocinas CCR-3 tales como RANTES , eotaxina, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Los compuestos de esta invención y composiciones que los contiene, son empleados en el tratamiento de enfermedades inducidas por eosinófilos tales como enfermedades inflamatorias o alérgicas e incluyen enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad del pulmón, hipersensibilidad de neumonitis, neumonías eosinofílicas (por ejemplo, neumonía eosinofílica crónica), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , y psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis y eczema. Adicionalmente, se ha descubierto recientemente, que el receptor CCR-3 juega un papel en la patogénesis del Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) . Por consiguiente, los compuestos de esta invención y composiciones que los contienen, son también empleados en el tratamiento del SIDA. La actividad antagonística CCR-3 de los compuestos de esta invención, fue medida por ensayos in vitro, tal como enlace al ligando y ensayos de quimiotaxis como se describe en más detalle en los Ejemplos Biológicos 1, 2 y 3. La actividad ^in vivo es ensayada en Asma inducida por Ovalbúmina en el Modelo de Ratón Balb/c como se describe en más detalle en el Ejemplo Biológico 4. En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración por agentes que sirven utilidades similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración y otros factores. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de Fórmula (I) pueden variar desde aproximadamente 0.01-20 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día; preferiblemente alrededor de 0.1-10 mg/kg/dia. De este modo, la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación podría más preferiblemente, ser alrededor de 7 mg hasta 0.7 g por día. En general, los compuestos de esta invención será administrados como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: administración oral, inhalación (por ejemplo, intranasal o inhalación oral) , o parentérico (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, o subcutánea) . Una manera preferida de administración es oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente, el cual puede ser ajustado de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, liposomas, elixires, o cualquiera de otras composiciones apropiadas. Otra manera preferida para administración de compuestos de esta invención es inhalación. Este es un medio efectivo para suministrar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio para el tratamiento de enfermedades tales como asma y otros trastornos del tracto respiratorio similares o relacionados [véase Patente Estadounidense 5,607,915). La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Para suministro via inhalación, el compuesto puede ser formulado como soluciones o suspensiones liquidas, propulsores de aerosoles o polvo seco y cargado en un distribuidor adecuado para administración. Existen tres tipos de dispositivos de inhalación farmacéuticas-inhaladores nebulizadores, inhaladores de dosis medida (IDM), e inhaladores de polvo seco (IPS). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que causa que los agentes terapéuticos (los cuales han sido formulados en una forma liquida) para atomizar como una neblina, la cual es llevada dentro del tracto respiratorio del paciente. Los IDM típicamente tienen la formulación envasada con gas comprimido. Después de la actuación, el dispositivo descarga una cantidad medida de un agente terapéutico por gas comprimido, proporcionando así un método confiable de administración de una cantidad fija de agente. Los agentes terapéuticos que administran los IPS en la forma de un polvo de flujo libre que puede ser dispersado en la corriente de aire inspiratoria del paciente durante la respiración por el dispositivo. Para lograr un polvo de flujo libre, el agente terapéutico es formulado con un excipiente, tal como lactosa. Una cantidad medida del terapéutico es almacenada en forma de cápsula y es dispensada al paciente con cada actuación. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestras escasa biodisponibilidad basada en el principio de que la biodisponibilidad puede ser incrementada incrementando el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4,107,288 describé una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 hasta 1,000 nm en la cual, el material activo está soportado en una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente Estadounidense No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual, la sustancia del fármaco es pulverizada a nanoparticulas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) , en la presencia de un modificador de superficie y después es dispersado en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta biodisponibilidad remarcablemente alta. Las composiciones están comprendidas en general, de un compuesto de Fórmula (I) en combinación con al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, el excipiente gaseoso que es disponible de manera genera, para uno de habilidades en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y seiaisólidos pueden ser seleccionados de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, qué incluyen aquellos de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceité mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones^ inyectables incluyen agua, salina, dextrosa acuosa y glicoles. Los gases comprimidos pueden ser usados para dispersar un compuesto dé esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Para formulaciones liposómicae del fármaco para suministro parentérico u oral, el fármaco y lípidús son disueltos en un solvente orgánico adecuado por ejemplo, terc-butanol, ciclohexano (etanol al 1%) . La solución es liofilizada y la mezcla lípida es suspendida en un amortiguador acuoso y se deja formar un liposoma. Si es necesario, el tamaño del liposoma puede ser reducido por sonificación. (Véase, Frank Szoka, Jr. y Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation úf Lipid Vesicles (Liposomes) ", Ann. Rev. Biophys. Bioenq., 9:467-508 (1980) y D.D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trend in Biotech., 16:467-608, (1998)) . Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, editado by E. . Martin (Mack Publishíng Company, 18ava Ed. , 1990) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base por ciento en peso (%p) , desde alrededor de 0.01-99.99% en peso de un compuesto de Fórmula (I), basado en la formulación total, con el balance siendo uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de alrededor dé 1-80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) se describen en el Ejemplo de Formulación I.

EJEMPLOS Se dan las siguientes preparaciones y ejemplos para permitir a aquellos expertos en la técnica, entender más claramente y practicar la presente invención.

Ejemplos Sintéticos Ejemplo Sintético 1 Síntesis de 2- [5- (3 , -Dimetoxi-fenil) -pirimidin-2- ilsulfanil]-íí- [1- (lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil ] - acetamida Esquema de Reacción 1 Etapa 1 Se agregó en forma de porciones, amida de ácido piperidin-3-carboxilico la (25 g, 0.195 mirto1) , a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio (14.8 g, 0.39 mol, 2.0 equivalentes) en THF seco (0.6 1). Cuando la efervescencia inicial ha descendido, la reacción se qalienta a reflujo bajo N2 a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se enfrió rápidamente por adición por goteo dé solución saturada de sulfato de sodio con agitaciones hasta que no se observó efervescencia adicional. La suspensión se filtró a través de un "obturador de celite, se lavó con THF (400 mi), y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se destiló para proporcionar el producto crudo Ib como un aceité incoloro (12.4 g, 55%) .

Etapa 2 .Se agregó benzaldehido (20.9 g, 197 mmol) a una solución de 3-aitiinometilpiperidina Ib (22.5 g, 197 mmol), disuelta en tolueno (anhidro, 200 mi) en un matraz de 50 mi a temperatura ambiente bajo N2. Se fijó un aparato Dean-Stark y condensador, el recipiente de reacción se aisló bien del bien, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo fuerte por 3 horas (se colectó 4.9 mi de agua). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por porciones dicarbonato de di-terc-butilo (47.4 g, 217 mmol, 1.1 equivalentes), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se diluyó con 250 mi de NaHSO^ 1M. Después de agitar vigorosamente por no más de 2 horas, la mezcla se lavó con éter para remover los derivados indeseados. La solución acuosa entonces se hizo fuertemente básica (pH 12) con NaOH y se extrajo completamente con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na^SC^ anhidro y se concentró para dar éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-piperidin-l-carboxílico le como un aceite incoloro (33.8 g, 80%), el cual se usó directamente sin purificación adicional .

Etapa 3 agregó por goteo éster terc-butilico del ácido 3-aminometil-piperidin-l-carboxilico le (5.0 g. 23.4 mmol) en 20 mi de CH2C12, a una solución fría (-10—>0°C) de cloroacetilcloruro (2.8 mi, 35 mmol, 1.5 equivalentes), y diisopropiletilamina (6.1 ral, 35 mmol, 1.5 equivalentes) en 60 mi de CH2C12 bajo N2. Después de dejarse durante la noche (-10 -^temperatura ambiente) , la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó brevemente con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar éster terc-butilico del ácido 3- [ (2-clorü-acetilarnino) -metil ] -piperidin-l-carboxilico Id como un aceite marrón oscuro. El producto crudo se usó sin purificación adicional.

Etapa 4 La preparación de 5- ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-tiol fue análoga a aquella descrita para análogos similares [Krecmerova, M. ; Hrebabecky, H.; Masojidkova, M.; Holy, A. CoJJect. Czech. Chém. Co mun. 1996, 61, 458] . Una solución de etóxido de sodio (21 peso/vol, 9.25 mi, 25 mmol, 2.5 equivalentes) , se agregó a una suspensión de perclorato de 2- (3, 4-dimetoxifenil) trimetinio le (3.62 g, 10 mmol) [Jutz, C; Kirchlechner, R..; Seidel, H. Chem. Ber. 1969, 102, 2301] y tiourea (1.0 g, 13 mmol, 1.3 equivalentes) en etanol absoluto (100 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y después se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas. La suspensión amarilla se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con ácido acético (6 mi), y se filtró El sólido se lavó con agua y etanol frió y se secó bajo alto vacio para dar 5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-tiol If como un sólido amarillo (2.4 g, 97%) .

E apa 5 Se agregó 5- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-tiol lf (0.75 g, 3 mmol) a una solución de la 2-cloroacetamida Id (1.3 g, -80% de pureza, -3.6 mmol, obtenido de la etapa 3), y diisopropiletilamina (0.78 mi, 4.5 mmol, 1.5 equivalentes) en CH2C1; seco. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por alrededor de 2 horas, tiempo en el cual la mezcla de reacción llegó a ser una solución marrón oscura y todos los sólidos desaparecieron. La mezcla fue entonces concentrada y cromatografiada en gel de sílice (acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto principal fueron combinadas y concentradas a un residuo aceitoso. La trituración del aceite con éter proporcionó el éster terc-butílico del ácido 3- ( {2- [5- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetilamino}-metil) -piperidin-l-carboxílico lg (0.83.g, 55%) como un sólido marrón oscuro.

Etapa 6 Se agregó TFA anhidro (3 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 3- ( { 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetilamino }-metil) -piperidin-1-carboxil'ico lg (0.60 g, 1.20 mmol) en CH2C12 (10 ral) a temperatura ambiente. El desprendimiento del gas fue aparente inmediatamente después de la adición del ácido. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró usando un sistema dryvac de teflón y fue entonces concentrada adicionalmente bajo alto vacio. El análisis de LC S indicó la conversión completa y limpia de 2- [5- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -N-piperidin-3-ilmetil-acetáraida lh. Los indicios restantes de TFA no afectaron las etapas subsecuentes.

Etapa 7 Se agregó líf-indol-6-carbaldehido (238 mg, 1.64 mmol, 1.36 equivalentes) [Moyer, Mikel P.; Shiurba, Jú n F.; Rapoport, Henry; J. Org. Chem. ; 1986, 51, 5106-5110] a la solución de la 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil]-W-piperidin-3-ilmetil-acetamida lh (TFA) (1.20 mmol, obtenida de la etapa 6) y diisopropiletilamina (0.85 mi, 4.8 mmol, 4 equivalentes) en 50 mi de dicloroetano . Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.47 g, 2.24 mmol, 1.8 equivalentes) , a la solución, y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la noche. Se agregó metanol (5 mi) para enfriar rápidamente la reacción. La mezcla se concentró y el residuo sé diluyó con acetato de etilo. La solución se vertió en solución saturada de NaHCC (40 mi) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04), y concentradas. La cromatografía en gel de sílice (10% metanol en cloroformo), proporcionó 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulf nil] -N- [1- (ltf-indol-6-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -acetamida (base libre, 410 mg, 64%), como un sólido ligeramente tostado. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con 3,4-dibromobenzaldehído dio N-[l- (3, 4-dibromo-bencil) -piperidin-3-ilmetii ] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulf ñil] -acetamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con 3- ( trifluorometil) -4-clorobenzaldehídó dio N- [1- (4-cloro-3-trifluorometil-bencil ) -piperidin-3-ilmetil ] -2- [5- (3, -dimetoxi- fenil ) -pirimidin-2-ilsulfa il] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con 3-clorobenzaldehido dio N- [1- (3-cloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil ] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indól-6-carbaldehído con piperonal dio N- (1-benzo [1, 3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidiñ-2-ilsulfanil] -acetamida.

Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehido con 3,4-diflorobe zaldehidó dio N- [1- (3, 4-diflüoro-bencil ) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehido con , 5-dibromotiofen-2-carboxaldehído dio N-[l- (4, 5-dibromo-tiofen-2-ilmetil) -piperidin-3-iLmetiI] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con 4,5-dicloro tiofen-2-carboxaldehido [Profft, E . ; Solf, G. ; J. Prakt. C em. 1964, 24, 38. y Sonnet, P. E.; J Med. Chem. 1972, 15, 97] dio N- [1- (4, 5-dicloro-tiofen-2-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -2-[5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo lH-indol-6-carbaldehido con indan-5-carbaldehido [Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340] dio 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -W-(l-indan-5-ilmétil-piperidin-3-ilmetil) -acetamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -W-piperidin-3-ilmetil-acétámida (TFA)n con 2- [5- ( 4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -N-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n y substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con 3, -diclOrobenzaldehido dio W-[l-(3,4-dicloro-bencil ) -piperidin-3-ilmetil ] -2- [5- ( 4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -JV-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n con 2- [5- ( 4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -AJ-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n y substituyendo lH-indol-6-carbaldehido con 2, 3-diclorobenzaldehido dio N-[l-(2,3-dicloro-bencil ) -piperidin-3-ilmetil ] -2- [5- (4-metoxi-fenil) -piriir.idin-2-ilsulfanil ] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -N-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n con 2-[5-(4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -W-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n y substituyendo lH-indol-6-carbaldehído con piperonal dio N- ( 1-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil ) -2- [5- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il] -acétamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -7\J-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TFA)n con 2-[5-(4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -W-piperidin-3- ilmetil-acetamida (TFA) n dio N- [ lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- ( 4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida .

Ejemplo Sintético 2 Síntesis de N- (1- (3,4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil) (5- (3,4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il) -propionamida Etapa 1 Una solución de etóxido de sodio (21% en peso/vol en etanol, 53 sil, 160 mmol, 3 equivalentes) , se agregó en una porción a una suspensión de perclorato de 2- (3, 4-dimetoxifenil ) trimetinio 2a (15.8 g, 44 mmol) [Jutz, C; Kirchlechner, R. ; Seidel, H. Chem. Ber. 1969, 102, 2301] y HC1 mono ácido 4-amidinobutanoico (8.0 g, 52.5 mmol, 1.2 equivalentes) [McElvain, S.M.; Schroeder, J.P. J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 40] en 200 mi de etanol absoluto. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo por 12 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se concentró, se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa entonces se hizo acídica después de la adición de exceso de solución de ácido cítrico saturado, resultando en la precipitación del producto. Lo precipitado se filtró, lavó con agua y se lavó brevemente con metanol frió, después se lavó completamente con éter, y se secó bajo alto vacio para dar 7.3 g (58%) de ácido 3- (5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ) -propanoico 2b como un sólido blancuzco.

Etapa 2 La sal HC1 mono de EDC (0.86 g, 4.5 mmol, 1.5 equivalentes), se agregó a una suspensión de ácido 3-(5-(3,4-dimetoxi-fenil) pirimidin-2-il) -propanoico (0.95 g, 3.3 mmol, 1.1 equivalentes), éster terc-butilico del ácido 3-aminometil-piperidin-l-carboxílico (0.64 g, 3.0 mmol), HOBT (0.61 g, 4.5 mmol, 1.5 equivalentes), y diisopropiletilamina (1.3 mi, 7 mmol, 2.5 equivalentes) en 50 mi de solvente (THF: DMF, 7:3). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 50 mi de acetato dé etilo. La solución se vertió en 50 mi dé una solución NaHC03 saturada y se extrajo completamente con acetato de_ etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron (Na;S04) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0 ?10% MeOH en CHC13) . Las fracciones limpias que contienen el producto deseado fueron combinadas y concentradas para dar éster terc-butílico del ácido 3- ( {3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il] -propionílamino }-meti1) - iperidin-1-carboxílico (1.22 g, 84%) como un sólido marrón oscuro. El sólido se disolvió en CH2C12 (30 mi) y se agregó en porciones TFA puro (5 mi) . Después de alrededor de 30 minutos, la solución se concentró a un aceite en el dryvac de teflón, después bajo alto vacío. El análisis de LCMS indicó la conversión cuantitativa a 3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -N-piperidin-3-ilmetil-propionamida 2c.

Etapa 3 Se agregó 3, 4-diclorobenzaldehído puro (0.39, 2.2 mmol, 1.1 equivalentes) a una solución dé 3- [5- (3, 4-dimétoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -N-piperidin-3-ilmetil-propionamida (TFA) n (2.0 mmol, obtenido dé la etapa 2) y diisopropiletilamina (1.1 mi, 6.0 mmol, 3 equivalentes) en 50 mi de dicloroetano . Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (699 mg, 3.3 mmol, 1.65 equivalentes), a la solución y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la noche. El metanol (5 mi) se agregó para enfriar rápidamente la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución se vertió en una solución saturada de NaHC03 (40 mi) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y concentraron. La cromatografía en gel de sílice (10% metanol en cloroformo) proporcionó N- ( 1- (3 , 4-dicloro-bencil ) -piperidin-3-iImetil) -3- (5- (3, -dimetoxi-fenil) -piriffiidin-2-il) -propionamida 2d (base libre, 720 mg, 66%) como un sólido ligeramente amarillo. Procediendo como sé describe anteriormente, pero substituyendo 3 , 4-diclorobenzaldehído con 3,4-dibromobe zaldéhído dio N- [ 1- ( 3, 4-dibromo-bencil) -piperidin- 3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, 4-diclorobenzaldehído con 3- (trifluorometil) - 4-clorobenzaldehído dio N- [ 1- ( -cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmetil ] -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -propionamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3 , 4-diclorobenzaldehído con 2,3-diclorobenzaldehído dio N- [ 1- (2 , 3-dicloro-bencil ) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il] -propionamida.

Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, -diclorobenzaldehido con piperonal dio N- (1-benzotl, 3 ] dioxol-5-ilmétil-piperidin-3-ilmetil ) -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -propionamida . Procediendo como Sé describe anteriormente, pero substituyendo 3, -diclorobenzaldehido con indan-5-carbaldeñído [Hinkel; Ayling; Beynon; J. Chem. Soc. 1936, 339, 340] dio 3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -N- (1-indan-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil) -propionamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, 4-diclorobenzaldehido con 4 , 5-dicloro-tiofen- 2-carbaldehido dio N- [ 1- ( 4 , 5-dicloro-tiofen-2-ilmetil ) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il ] -propionamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, 4-diclorobenzaldehido con 3,4-diflorobenzaldehido dio N-[l- (3, 4-difluoro-bencil) -piperidin- 3-ilmetil] -3- [ 5- ( 3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -N-piperidin-3-iliaetil-propionamida (TFA)n con 3- [ 5- ( 4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -W-piperidin-3-ilmetil-propionamida (TFA)n y substituyendo 3, 4-diclorobenzaldehído con 2,3-diclorobenzaldehidó dio N- [1- (2, 3-dicIoro-béncil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (4-metoxi-fenil) -pirimldin-2-il] -propionamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -iV-piperidÍn-3-ilmétil-própionamida (TFA)n con 3- [5- (4-métoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -N-piperidin-3-ilmetil-propionamida (TFA)n dio N-[l- (3, 4-dicloro-bencil ) -piperidin-3-ilmetil ] -3-[5- (4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-il] -propionamida . Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il ] -N-piperidin-3-ilmétil-propionamida (TFA)n con 3- [5- (4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -N-piperidin-3-ilmetil-propionamida (TFA)n y substituyendo 3, 4-diclorobenzaldehido con piperonal dio N- (1-benzo [1/3] dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil) -3-[5- (4-metoxi-fenil ) -pirimidin-2-il ] -propionamida .

E emplo Sintético 3 Síntesis de: sal de TFA de W- (1- (3, 4-dicloro-bencil) - piperidin-3-ilmetil) -2- (5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2- iloxi) -acetamida (Esquema de Reacción 3) Esquema de Reacción 3 Etapa 1 Se agregó cloruro de tritilo (59.8 g, 0.215 mol) a una solución de amida de ácido 3-carboxílico (25 g, 0.20 mol) y trietilamina (54 mi, 0.39 mol, 2 equivalentes), en una mezcla de THF y DMF (300 mi, 2:1) bajo N2. Después de agitar durante la noche, la reacción se enfrió rápidamente con metanol (15 mi) y después se concentró. El residuo se disolvió en 200 mi de acetato de etilo y se vertió en 150 mi de.NaHC03. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y agua, se secaron (Ná2S04) y concentraron. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 10% en cloroformo) , proporcionó amida del ácido N-l-trltilpiperidin-3-carboxílico 3a (60 g, 83%) como un sólido amarillo.

Etapa 2 Se agregó por porciones amida del ácido N-l-tritilpiperidin-3-carboxílico 3a (30 g, 0.08 mol) a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio (6.2 g, 0.16 mol, 2.0 equivalentes) en THF seco (600 mi). Cuando la efervescencia inicial ha disminuido, la reacción se calentó a temperatura dé reflujo bajó N2 por 24 horas. La reacción se enfrió rápidamente por adición por goteo de una solución saturada de sulfato de sodio con agitación, hasta que no se observó efervescencia adicional. La suspensión se filtró a través de un obturador de celite, eluyendo con THF (400 mi) . El solvente se removió para proporcionar 3-aminometil-l-tritilpiperidina 3b como una espuma amarilla (24.5 g, 85%).

Etapa 3 El procedimiento para la síntesis de 5-bromo-2-hidroxipirimidina 3c es una variación de aquella publicada por Crosby y Bethold (J. Chem. Soc. 1960, 25, 1916). A una solución de HCl de 2-hidroxipirimidina (100 g, 0.75 mol) en H20 (1.2 1) Br2, se agregó lentamente con agitación (135 g, 0.84 mol). La mezcla de reacción se agitó continuamente por aproximadamente 30 minutos. La solución se calentó a 80°C para conducir el exceso de Br2 y HBr. El solvente se concentró además bajo vacio y el residuo se cristalizó de etanol acuoso ai 90% para proporcionar 5-bromo-2-hidroxipirimidina 3c (111 g, 84%) .

Etapa 4 Se agregó oxicloruro de fósforo (225 mi, 2.4 mol, 1.4 equivalentes) a una mezcla de 5-bromo-2-hidroxipirimidina (30 g, 0.17 mol) y dimetilanilina (7.5 mi) y la solución se calentó a reflujo bajo N2 por 4 horas. La mezcla de reacción marrón oscura se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato, se secó (Na S0 ) , y concentró para proporcionar 5-bromo-3-cloropirimidina 3d (25 g, 7%) [Goodby, J.W.; Hird, M . ; Lewis, R.A.; Toyne, K. J. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1996, 2719] .

Etapa 5 La síntesis de ácido ( 5-bromopirimidin-2-iloxi ) acético 3e, siguió el protocolo descrito para análogos similares [Coppola, G.M. ; Hardtmann, G.E.; Huegi, B.S. J. Reterocyl. Chem. 1980, 17, 1479]. Se lavó NaH (5.0 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 124 mmol, 1.8 equivalentes), dos veces con hexano seco bajo , después se agregó en forma de porciones a una solución de glicolato de metilo (9.4 g, 103 mmol, 1.5 equivalentes) en tolueno (150 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó 5-bromo-3-cloropirimidina (13.3 g, 69 mmol) en tolueno (50 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche y se concentró. El residuo se agitó rápidamente con 1M de NaOH (200 ral) por 30 minutos, se lavó con éter, después se acidificó a pH 3 con 4M de HCl . Lo precipitado resultante se colectó y se lavó con agua fría. Lo filtrado se extrajo además con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró. Los materiales combinados proporcionaron 10.3 g de ácido (5-bromopirimidin-2-iloxi) acético 3e (64%).

Etapa 6 Se agregó ácido 3, 4-metoxifenilborónico sólido (1.22 g, 6.72 mmol, 1.05 equivalentes), a una solución de ácido (5-bromopirimidin-2-iloxi ) acético 3e (1.5 g, .6.4 mmol) en 1-propanol (50 mi) . La suspensión se agitó hasta que todos los ingredientes se han disuelto. La solución resultante se trató con Pd(OAc): (29 mg, 0.13 mmol, 0.02 equivalentes), PPh2 (103 mg, 0.39 mmol, 0.06 equivalentes), 2M de Na2C03 (12 mi, 24 mmol, 3.8 equivalentes), y agua desionizada (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo bajo N2 por 1 hora. Se agregó agua adicional (20 mi) y la entrada de N2 se removió. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó con 4M de HCl. Lo precipitado resultante se filtró, se lavó con HC1 diluido frió, y se secó bajo vacio para dar ácido 5- (3, 4-dimetoxifenil) -pirimidin-2-iloxi) acético 3f como un sólido marrón (1.30 g, 70%).

Etapa 7 La sal HC1 mono de EDC (0.66 g, 3.27 mmol, 1.5 equivalentes), se agregó a una suspensión de ácido 5- (3, 4-dimetoxifenil)pirimidin-2-iloxi) acético 3f (0.66 g, 2.29 mmol, 1.05 equivalentes), 3-aminoitietil-l-tritilpiperidina 3b (0.78 g, 2.18 mmol), HOBT (0.46 g, 3.27 mmol, 1.5 equivalentes), y diisopropiletilamina (1.14 mi, 6.54 mmol, 3.0 equivalentes), en 40 mi de mezcla de solvente (THF: DMF, 7:3). Después dé agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se diluyó con acetato de etilo. La solución se vertió en 50 mi de solución saturada de NaHCOs y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron (Na^SO y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (5-50% dé acetato de etilo en hexano) . Las fracciones limpias que contienen el producto deseado fueron combinadas y concentradas para dar N- ( l-tritilpiperidin-3-ilmétil) -2- (5- (3, 4-dimetoxifenil) pirimidin-2-iloxi) acetamida (0.40 g, 29%) como un aceite amarillo. El producto de aceite se disolvió en metanol (5 mi) y se agregó 4M de HC1 (20 mi) . Después de agitar alrededor de 1 hora, la solución Sé concentró para remover metanol y después se agregó 10 mi de agua adicional. La solución acuosa se lavó con éter, se hizo fuertemente básica con 5M de NaOH, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de remover el solvente, se obtuvo el producto deseado 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-iloxi ] -N-piperidin-3-ilmetil-acetamida 3g como un aceite amarillo (172 mg, 70%) . El producto se hizo como una solución base a 4.5 mi con dicloroetano (0.10 mmol/ml) .

Etapa 8 Una solución base de la 2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-iloxi ] -N-piperidin-3-ilmetil-acetamida en dicloroetano (0.5 mi, 0.05 mmol) , se agregó al 3,4-diclorobenzaldehído (10.5 mg, 0.06 mmol, 1.2 equivalentes) sólido. Después que el aldehido se disolvió, se agregó Na(OAc)3BH (21 mg, 0.10 mmol, 2.0 equivalentes), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se diluyó con DMSO/metanol (1:1, 0.4 mi) y se purificó por cromatografía de fase inversa (Prep. LCMS) . La fracción que contiene N-(l-(3,4-diclorobencil)piperidin-3-ilruetil) -2- (5- (3, 4-dimetoxifenil)pirimidin-2-iloxi) acetamida se concentró para dar un aceite incoloro (17 mg, 86%) como su sal de TFA. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, 4-diClorobenzaldehido con 2, 3-diclorobenzaldéhido dio (2, 3-dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-iloxi] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 2- [5- (3, 4-dimetbxi-fenil) -pirimidin-2-iloxi] -N-piperidin-3-ilmetil-acetamida (TEA.) n con 2- [5- ( 4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-iloxi]-N-piperidin-3-ilmétil-acetamida (TFA)n dio N-[1- (3, 4-dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-iloxi] -acetamida. Procediendo como se describe anteriormente, pero substituyendo 3, -diclorobenzaldehido con piperonal dio N-(l-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil) -2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-iloxi] -acetamida.

Ejemplo Sintético 4 Síntesis de: {±) -N-{1- [3- (4-cloro-fenil) -propionil] - piperidin-3-ilmetil}-2- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin ilsulfañil ] -acetamida Una solución de (±) -1- (3-amincmetil-piperidin-l-il) -3- (4-cJoro-fenil) -propan-l-ona (100 mg, 0.36 mmol) , acido [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acético (120 mg, 0.39 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15 mg, 0.11 mmol) en C¾C12 (2 mi) a 0°C, se trató con clorhidrato de l-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (103 mg, 0.54 mmol), se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente, se agitó por 5 horas, y se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 y los extractos fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron. La purificación del residuo por TLC preparativa con 10:0.95:0.05 CHC12 :MeOH:NH4OH dio el producto (160 mg, 79%) como un sólido naranja: pf 61.3-71.7 °C; RI 3414 (br) , 2930, 1637, 1519, 1398 cm'1; :H R N CDCl d 1.08-1.57 (m, 4H) , 2.30-3.09 (m, 7H) , 3.68-3.90 (m, 1 1H) , 4.05-4.30 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.21-7.33 (m, 6H) , 8.18 (m, NH) , 8.96 (d, 2H, J=16.2 Hz); E m/z 569 (M+H)÷. Anal. (C29H33CIN40S)C, H, N.

Etapa A: Preparación de éster terc-butilico del ácido (±)-{!- [3- (4-cloro-fenil) -propionil] -piperidin-3-il } -carbámico Una solución del éster terc-butílico del ácido (±)-piperidin-3-ilmetil-carbámico (550 mg, 2.57 mmol, AstaTech, Philadelphi , PA, USA), ácido 3- (4-cloro-fenil) -propiónico (569 mg, 3.08 mmol, Trans World Chemicals, Rockville, MD, USA), e hidrato de l-hidrox ibenzot lazo 1 (349 mg, 2.57 mmol) en CH2C12 (20 mi), se trató con clorhidrato de l-[3- (dimetilamino)propil] -3-etilcarbodiimida (739 mg, 3.85 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre CH2C1- y NaHCO¿ saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C1 y los extractos fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2SO<) y concentraron. La cromatografía del residuo con 100:0.95:0.05-30:0.95:0.05 CH2C12 :MeOH : NH4OH dio el producto (870 mg, 89%) como una espuma blanca: LH KMN CDC1, d 1.12-1.81 (m, 13H) , 2.56-3.15 (m, 9H) , 3.40-3.75 (m, 1H) , 4.10-4.99 (m, 1H) , 5.29 (m, 1H) , 7.12-7.31 (m, 4H) ; EM m/z 381.1 (?+?G.

Etapa B: Preparación de (±) -1- (3-ami ometil-plperidin-l-il ) -3- (4-cloro-fenil) -propan-l-ona Una solución de éster terc-butílico del ácido (±) -{ 1- [3- (4-cloro-fenil) -propionil] -piperidin-3-il }-carbámico (870 mg, 2.28 mmol) en HCl/MeOH al 10% (60 mi), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se dividió entre CH:C1. y NaHCf¾ saturado. La fase acuosa se extrajo con CH-Cl; y los extractos fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron para dar 546 mg del producto como un aceite incoloro el cual se usó directamente en la siguiente etapa: JH RMN CDCI3 d 1.10-1.86 (m, 4H) , 2.31-3.08 (m, 10H) , 3.45-3.82 (m, 1H), 4.33 (m, 1H) , 5.29 (m, 1H) , 7.11-7.28 (m, 4H) .

Ejemplos de Formulación Los siguientes ejemplos son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula ( I ) . Ejemplo de Formulación I Formulación de Tabletas Se mezclaron los siguientes ingredientes intimamente y se presionaron en tabletas marcadas solas. Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maíz 50 Croscarmelosa de sodio 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Formulación de cápsula Se mezclaron los siguientes ingredientes intimamente y se cargaron en cápsulas de gelatina de cáscara dura . Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa, secado por rocío 148 Estearato de magnesio 2 Formulación de suspensión Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co . ) 1.0 g Saborizante 0.035 g Colorante 0.5 mg Agua destilada c . s . a 100 mi Formulación inyectable Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable.

Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 0.2 g Solución amortiguadora de acetato de 2.0 mi sodio, 0.4 M HC1 (1N) o NaOH (1N) c.s. a pH adecuado Agua (destilada, estéril) es. a 20 mi Formulación liposóraica Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una formulación liposómica.

Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 10 mg L- -fosfatidiIcolina 150 mg terc-butanol 4 mi Se secó por congelamiento la muestra y se liofilizó durante la noche. Se reconstituye la muestra con 1 mi de solución salina al 0.9%. El tamaño de liposoma puede ser reducido por sonicación.

Ejemplos Biológicos Ejemplo Biológico 1 Ensayo in vitro de Enlace al Receptor CCR-3 Se determinó la actividad antagonística CCR-3 de los compuestos de la invención, por su habilidad para inhibir el enlace de eotaxina 12f'I a células transfectantes CCR-3 L1.2 (véase Pcnath, P.D. et al., J. Exp. Med. , Vol. 183, 2437-2448, (1996) ) . El ensayo se realizó en placas inferiores redondas de polipropileno de 96 cavidades Costar. Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO y después se diluyeron con amortiguador de enlace (50 mM de HEPES, 1 mM de CaCl-, 5 mM de MgCl;, 0.5% de albúmina de suero bovino (BSA) , 0.02% de azida de sodio, pH 7.24), de manera tal que la concentración de DMSO final fue dé 2%. Cada cavidad se llenó con 25 µ? de la solución de prueba o solamente con amortiguador con DMSO (muestras de control), seguidas por la adición de 25 µ? de eotaxina i2 I (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) y 1.5 x 105 de las células transfectadas CCR-3 L1.2 en 25 µ? de amortiguador de enlace. El volumen de reacción final fue de 75 µ?. Después de incubar la mezcla de reacción por 1 hora a temperatura ambiente, la reacción fue terminada filtrando la mezcla de reacción a través de una placa de filtro GF/C Packard Unifilter tratada con poliétilenimina (Packard, Chicago, IL.). Los filtros fueron lavados cuatro veces con amortiguador de lavado enfriado en hielo que contiene 10 mM de HEPES y 0.5M de cloruro de sodio (pH 7.2), y se secó a 65°C por aproximadamente 10 minutos. Se agregó 25 µ?/cavidad de fluido de escintilación Microscint-20™ (Packard), y la radioactividad retenida en los filtros se determinó usando el TopCount™ de Packard. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo. El valor IC5; (concentración del compuesto de prueba requerida para reducir el enlace eotaxina a células transfectadas CCR-3 L 1.2 por 50%), para los compuestos en la Tabla I de la invención fue entre 0.02 y 200 uM, preferiblemente entre 0.02 y 10 uM.

Ejemplo Biológico 2 Inhibición de Quimiotaxis mediada por Eotaxina de Ensayo in vitro de Células Transfectantes CCR-3 L1.2 La actividad antagonistica CCR-3 de los compuestos de esta invención se determinó midiendo la inhibición de quimiotaxis mediada por eotaxina dé las Células transfectantes CCR-3 L1.2, usando una ligera modificación del método descrito en Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest. 97:604-602 (1996). El ensayo se realizó en una placa de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar Corp., Cambridge MA) . Las células transfectantes CCR-3 L1.2 se hicieron crecer en medio de cultivo que contiene RPMI 1640, suero bovino fetal Hyclone™' al 10¾, 55 mM de 2-mercaptoetanol, y Geneticina 418 (0.8 mg/ml) . 18-24 horas antes del ensayo, las células transfectadas son tratadas con ácido n-butirico, a una concentración final de 5 mM/1 x 106 células/ml, se aisló y resuspendió a 1 x 107 células/ml en medio de ensayo que contiene partes iguales de RPMI 1640 y Medio 199 (M 199) con albúmina de suero bovino al 0.5%. La eotaxina humana suspendida en salina amortiguada de fosfato a 1 mg/ml se agregó a la cámara inferior en una concentración final de 100 Mm. Los insertos de cultivo transcavidad (Costar Corp., Cambridge MA) , que tienen tamaño de poro de 3 micrones, se insertaron en cada cavidad y se agregaron células L1.2 (1 x 106) a la cámara superior en un volumen final de 100 µ? . Los compuestos de prueba en DMSO se agregaron tanto a las cámaras superiores como inferiores, de manera tal que el volumen DMSO final es 0.5%. El ensayo se realizó contra dos series de controles. Las células contienen control positivo sin compuesto de prueba en la cámara superior y solamente eotaxina en la cámara inferior. Las células contienen control negativo sin compuesto de prueba en la cámara superior y ni eotaxina ni compuesto de prueba en la cámara inferior. La placa se incubó a 37 °C. Después de 4 horas, los insertos se removieron de las cámaras y las células que han migrado a la cámara inferior son contadas pipeteando 50 µ? dé la suspensión celular de la cámara inferior a tubos de 1.2 mi Cluster (Costar) y contándolas en un FACS por 30 segundos. Los compuestos de esta invención son activos en este ensayo.

Ejemplo Biológico 3 Inhibición de Quimiotaxis mediada por Eotaxina de Ensayo in vitro de Eosinófilos humanos La habilidad de los compuestos dé la invención para inhibir la quimiotaxis mediada por eotaxina de eosinófilos humanos puede ser valorada usando una ligera modificación del procedimiento descrito en Carr, M.W. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994). Se realizaron experimentos usando placas de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar Corp., Cambridge MA) . Se aislaron los eosinófilos de sangre usando el procedimiento descrito en la Solicitud del PCT, Publicación No. WO 96/22371. La linea celular endotelial ECV 304 obtenida de la Colección Europea de Cultivos Celulares Animales (Portón Down, Salisbury, U.K.), se usó en este ensayo. Las células endoteliales se cultivaron en insertos de cultivó de tejidos Transwell Biocoat® de 6.5 mm de diámetro (Costar, Corp., Camdridge MA) , con un tamaño de poro de 3 uM. El medio de cultivo para células ECV 304 consiste de M199, 10% de Suero bovino fetal, L-glutamina y antibióticos. El medio de ensayo consiste de partes iguales de RPMI 1640 y M199 y 0.5% de BSA. Veinticuatro horas antes del ensayo, células 2 x 105 ECV 304 fueron cultivadas en placas en cada inserto de la placa de quimiotaxis de 24 cavidades e incubadas a 3 °C. 20 nM de eotaxina diluida en el medio dé ensayo se agregó a la cámara inferior. El volumen final en la cámara inferior es de 600 µ?. Los insertos de cultivo de tejido revestidos endoteliales , fueron insertados en cada cavidad. Células eosinófilas 106 suspendidas en 100 µ? de amortiguador de ensayo, se agregaron a la cámara superior. Los compuestos de prueba disueltos en DMSO se agregaron a las cámaras superior e inferior, de manera tal que el volumen DMSO final en cada cavidad es de 0.5%. El ensayo se realizó contra dos series dé controles. El control positivo contiene células en la cámara superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contiene células en la cámara superior y solamente amortiguador de ensayo en la cámara inferior. Las placas fueron incubadas a 37°C en 5% de COa/95% aire por 1-1.5 horas. Las células que han migrado a la cámara inferior son contadas usando citometría de flujo. Se colocaron 500 µ? de la suspensión celular de la cámara inferior en un tubo y se obtuvieron conteos Celulares relativos adquiriendo eventos para un periodo de tiempo fijo de 30 segundos. Los compuestos de esta invención son activos en este ensayo.

Ejemplo Biológico 4 Inhibición del influjo eosinófilo en los pulmones de ratones balb/c sensibilizados con ovalbúmina por ensayo in vivo del antagonista de CCR-3. Se determinó la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la infiltración de leucocitos en los pulmones, midiendo la inhibición de la acumulación de eosinófilos en el fluido de lavado bronquialveolar (BAL) de ratones balb/c sensibilizados con Ovalbúmina (OA)-, después del cambio por aerosol. Brevemente, se sensibilizaron ratones macho balb/c que pesan 20-25 g con OA (10 pg en solución de hidróxido de aluminio al 0.2 mi), intraperitonealmente los días 1 y 14. Después de una semana, los ratones son divididos entonces en diez grupos. El compuesto de prueba, solamente vehículo (grupo de control), o anticuerpo anti-eotaxina (grupo de control positivo) . Estos son administrados ya sea intraperitonealmente, subcutáneamente u oralmente. Después de 1 hora, los ratones son colocados en una caja Plexiglass y expuestos a aerosol de OA generado por un nebulizador PARISTAR™ (PARI, Richmond, VA) por 20 minutos. Los ratones que no han sido sensibilizados o provocados están incluidos como control negativo. Después de 24 o 72 horas, los ratones son anestesiados (uretano, aproximadamente 1 g/kg i.p.), se insertó una cánula traqueal (entubado PE 60), y los pulmones fueron lavados cuatro veces con 0.3 mi de PBS . El fluido BAL es transferido en tubos plásticos y mantenidos en hielo. Se determinaron los leucocitos totales en una alícuota de 20 µ? del fluido BAL por Coulter Counter™ (Coulter, Miami, FL) . Los conteos diferenciales de leucocitos se hicieron por preparaciones de Cytospin™, las cuales han sido teñidas con un colorante Wright modificado (Diff-Quick™) por microscopía de luz usando criterio morfológico estándar. Los compuestos de esta invención son activos en este ensayo. La invención anterior se ha descrito en algún detalle por medió de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para uno de habilidades en la técnica, que cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior está propuesta para ser ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la invención debe por lo tanto, ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino debe en su lugar, ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el ámbito completo de equivalentes a las cuales tales reivindicaciones están permitidas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud, están con ello incorporadas por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fueran sí individualmente denotadas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
(I) caracterizado porque: Ar1 es arilo; Ar es hidrógeno, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; Z es un enlace sencillo o -C(=0)-; R1, R£, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-&; alq es una cadena de alquileno de uno a seis átomos de carbono; X es -O-, -NRD- (donde Rb es hidrógeno o alquilo
Ci_e), (CR6R ).T, (donde R6 y R7 son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo
CI-Ó, y m es un número entero de 0 hasta 3), o -S(0)n- (en donde n es un número entero de 0 hasta 2) ; o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue Z es un enlace sencillo y R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es -S-, -O-, -(CR6R7)m- o -NRb- . . Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque alq es una cadena alquileno Ci_6 de 1 átomo de carbono.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar2 es 3 , 4 -dimetoxi -fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenilo o fenilo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar2 es 3 , 4 -dicloro-bencilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3 , 4-dibromo-fenilo, 3 -cloro-4 -trifluorometil-fenilo, 4-cloro-3 -trifluorometil-fenilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo, indan-5-ilo, o indol-6-ilo.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- [5- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -pirimidin-2 - ilsulfañil] -N- [1- (lH-indol-6-ilmetil) piperidin-3-ilmetil] acetamida; N- [1- (3 , 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3 -ilmetil] -2-[5- (3 , -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil] -acetamida; N- [1- (3, 4-Dibromo-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il] -acetamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il] -acetamida; 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfa il] -N- [1- (lH-indol-6-ilmetil ) -piperidin-3-ilmetil] -acetamida; N- [1- (2, 3-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmétil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsul añil] -acetamidaacetamida ; N- [1- (3, 4-Dibromo-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidiñ-2-il ] -propionamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; N- [1- (3-Cloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3- [5- (3, -dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; N- [l-Ben2o [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilmetil-piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfañil ] -acetamida; N- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -piperidin-3-ilmetil] -3-[5- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-2-il] -propionamida; 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -N- (l-naftalen-2-ilmetil] -piperidin-3-i lmetil ) -acetamida; 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-feriil) -pirimidin-2-ilsulfanil] - N- (l-indan-5-ilmetil-piperidin-3-ilraetil) -acetamida; N- [1- (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -piperidin-3-ilmetil]-2- [5- (4-raetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- [1- (4, 5-Dibromo-tiofen-2-ilmétil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- [1- (4, 5-Dicloro-tiofen-2-ilmetil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N-{1- [3- (4-Cloro-fenil) -propionil ] -piperidin-3-ilmetil }-2- [5- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- ( l-Ciclopentilmetil-piperidin-3-ilmetil) -2- [5-(3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -acetamida; N- [1- (2-Ciclopentil-etil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5- [3, -dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil] -acetamida; N- (l-Ciclohexilmetil-piperidin-3-ilmetil) -2- [5-(3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -acetamida; y N- [1- (2-Ciclohexil-etil) -piperidin-3-ilmetil] -2- [5-(3, 4-dimetox"i-fenil) -pirimidih-2-ilsulfanil] -acetamida.
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende_ una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se usa como substancias terapéuticamente activas.
10. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de un medicamento que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de una enfermedad inducida por eosinófilos .
11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad es asma.
12. Proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula d: d en donde Ar1 y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula OHC-Ar2, en donde Ar2 es como se define en la reivindicación 1, bajo condiciones de aminación reductiva, para preparar un compuesto de Fórmula (I) (I) en donde Ar , X y Ar2 son como se definen en reivindicación 1.