CN113683571B - 一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113683571B CN113683571B CN202111006575.0A CN202111006575A CN113683571B CN 113683571 B CN113683571 B CN 113683571B CN 202111006575 A CN202111006575 A CN 202111006575A CN 113683571 B CN113683571 B CN 113683571B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromopyrimidine
- temperature
- methyl
- reaction
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(Br)C=N1 NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 21
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VTUDATOSQGYWML-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(Br)C=N1 VTUDATOSQGYWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTWZYPZCDJKBRS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=C(Br)C=N1 CTWZYPZCDJKBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;oxolane Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].C1CCOC1 JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- -1 Carboxylic acid diester Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XAHITOJPIWZJHD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)N=C1 XAHITOJPIWZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(I)N=C1 ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical group C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDERWSRHRJUWNS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(Br)C(C(O)=O)=N1 MDERWSRHRJUWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005710 5-bromopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076722 Complement factor D inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明具体公开了一种2‑甲基‑5‑溴嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。采用步骤为：a)以2‑氨基‑5‑溴嘧啶为原料，经重氮化后，桑德迈尔反应或者席曼反应，或以2‑羟基‑5‑溴嘧啶为原料，经过卤代试剂反应得到2‑卤‑5‑溴嘧啶；b)羧酸二酯与2‑卤‑5‑溴嘧啶发生取代反应得到2位取代产物；c)最后2‑位取代产物在碱性、高温条件下反应得到2‑甲基‑5‑溴嘧啶。该方法原料易得，成本低廉，流程简便，具备潜在的工业化放大前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2-甲基-5-溴嘧啶，CAS：7752-78-5，英文名：5-bromo-2-methyl pyri midine，嘧啶类化合物在生命活动中是一类很重要的物质，它作为新药分子设计和合成的基本砌块早已经引起人们的关注。
5-溴嘧啶的衍生物因具有显著的化学治疗、生物化学等活性，作为药物中间体已合成出大量具有生物活性的核苷类药而在制药工业和基因工程方面具有广阔的发展前景。其中WO2018/229543,2018,A2报道了5-溴-2-甲基嘧啶作为药物中间体合成一种补体因子D抑制剂，可治疗补体相关疾病，如自身免疫性疾病，炎性疾病和神经退行性疾病。2-甲基-5-溴嘧啶广泛应用于stille等偶联反应中，从而得到新的具有生理活性的药物。
然而关于2-甲基-5-溴嘧啶，文献中有二甲基锌或者三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶反应，由于二甲基锌或者三甲基铝属于易制爆类化合物，在空气中极其容易自燃，并且收率较低(36％左右)，该工艺不适合规模生产，其中二甲基锌与5-溴-2-碘嘧啶反应(WO 2014/75392,2014,A1)化学反应式为：
三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶反应(WO2014/98831,2014,A1)化学反应式为：
专利WO2011/130628,2011,A1报道2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸通过脱羧合成5-溴-2-甲基嘧啶，收率61％。由于原材料2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸较为昂贵，原料不易得，不利于工业化生产。
上述方法均是原料昂贵，或者原料易燃易爆，收率低等确定，因此有必要针对这一技术问题进行解决，来降低其生产成本，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法。该方法包括：a)以2-氨基-5-溴嘧啶为原料，经重氮化后，桑德迈尔反应或席曼反应；以2-羟基-5-溴嘧啶为原料，经过卤代试剂反应；得到化合物2；b)化合物3在亲核试剂条件下与化合物2发生取代反应，以得到化合物3；c)最后化合物4在碱性、高温条件下反应得到式5化合物。该方法原料易得，成本低廉，流程简便，具备潜在的工业化放大前景。
本发明所述一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：
a)：将2-氨基-5-溴嘧啶与酸混合，加入亚硝酸钠水溶液，随后与氟硼酸反应得到氟硼酸重氮盐，加热下分解，得到2-氟-5-溴嘧啶；将2-氨基-5-溴嘧啶与酸混合，依次加入溴素和亚硝酸钠水溶液反应得到2,5-二溴嘧啶；将2-羟基-5-溴嘧啶与三氯氧磷溶于有机溶剂中，在三乙胺存在下反应得到2-氯-5-溴嘧啶；
b)：将化合物3溶于有机溶剂中，加入碱溶液和化合物2反应得到化合物4，最后加入盐酸水解或加入碳酸钾/DMSO反应得到2-甲基-5-溴嘧啶。反应方程式表示为：
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述酸为硫酸、氢溴酸，重氮盐反应温度在-4℃～4℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述加热下分解温度为120-125℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述2-氯-5-溴嘧啶制备中，有机溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度为80-85℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)所述有机溶剂选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)所述碱溶液选自20％叔丁醇钾/四氢呋喃溶液或40％叔戊醇钠/甲苯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)所述化合物2、碱和化合物3摩尔比为1：1.1-1.15：1.1-1.15。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)所述反应温度在0～80℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)化合物4采用盐酸水解脱羧时，反应温度100-105℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)化合物4采用碳酸钾/DMSO时，反应温度110-120℃。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)所述2-甲基-5-溴嘧啶提纯方法乙醇重结晶或者乙酸乙酯重结晶。
发明有益效果
与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：本发明采用不释怀原料不同合成路线得到产品，原料易得，避免使用易燃易爆的试剂或昂贵的原料，降低成本，方便了工业化放大生产。
其中2-氟-5-溴嘧啶采用乙腈为溶剂，重氮化过程减少废水的生成。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
氮气保护下，向反应瓶内投入34.8g(0.2mol)2-氨基-5溴嘧啶和105mL乙腈搅拌溶清，降温并控制-4℃～4℃，滴加60％硫酸100mL，控制温度-4℃～4℃滴加50％亚硝酸钠水溶液30.4g(0.22mol),滴加完毕后，该温度下反应3小时，控制温度-4℃～4℃加入48％氟硼酸水溶液40.2g(0.22mol)，滴加完毕后反应4小时，TLC检测几乎无原料剩余，此时有固体析出，过滤，滤饼用冷水淋洗。
将滤饼投入另一反应瓶内，加入200mL二甲苯，升温至120℃反应8小时，TLC检测无氟硼酸重氮盐，加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩至不流液，得到2-氟-5-溴嘧啶29.45g，收率83.2％，HPLC：97.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.19(s,2H).
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内投入34.8g(0.2mol)2-氨基-5溴嘧啶和48％HBr水溶液180mL，控制0-4℃加入溴素48.0g(0.3mol)，形成黄色的悬浮液。控制0-4℃逐滴加入50％亚硝酸钠的水溶液55.2g(0.4mol)。添加后，将混合物0-4℃搅拌3h，HPLC检测原料小于3％，然后倒入冰100mL中。用30％氢氧化钠水溶液中和并调节pH＝10-11，并用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至不流液，然后用100mL乙酸乙酯：石油醚＝1：4重结晶，得到白色固体2,5-二溴嘧啶34.83g，收率73.2％，HPLC：99.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.66(s,2H).
实施例3
氮气保护下，向反应瓶内投入2-羟基-5-溴嘧啶35g(0.2mol)、三氯氧磷61.3g(0.4mol)和甲苯200mL投入到反应釜内。升温至35℃，滴加三乙胺40.5g(0.4mol)，滴加结束后升温80～85℃下搅拌反应6小时，取样HPLC检测原料小于2％，降温，减压浓缩除去大部分甲苯和三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用20％碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，加入二氯甲烷萃取，减压浓缩至不流液，得到2-氯-5-溴嘧啶33.8g，收率87.4％，HPLC：95.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.74(s,2H).
实施例4
氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸乙酯13g(0.1mol)和四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液61.7g(0.11mol)，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氟-5-溴嘧啶17.7g(0.1mol)的四氢呋喃30mL的混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％。
加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾55.3g(0.4mol)和100mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应4小时，取样HPLC检测中间体剩余3％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶14.12g，HPLC：99.6％，收率81.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.79(s,2H),2.78(s,3H).
实施例5
氮气保护下，向反应瓶内投入丙二酸二乙酯16g(0.1mol)和四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加20％叔丁醇钾/四氢呋喃溶液61.7g(0.11mol)，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2,5-二溴嘧啶23.8g(0.1mol)/四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应1小时，取样HPLC检测原料小于1.5％。
加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入30％盐酸300mL混合，升温至105℃回流，反应12小时，HPLC检测中间体剩余1.5％，降温至室温，加入20％碳酸钠调节pH＝8.0-9.0，加入乙酸乙酯萃取，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相减压浓缩剩余50mL，重结晶得到2-甲基-5-溴嘧啶12.4g，HPLC：99.3％，收率：71.5％。
实施例6
氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸甲酯11.6g(0.1mol)和2-甲基四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加40％叔戊醇钾/甲苯溶液30.3g(0.11mol)，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氯-5-溴嘧啶19.3g(0.1mol)/2-甲基四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％。
加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾69.1g(0.5mol)和130mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应3小时，取样HPLC检测中间体剩余2％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用8％碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶14.81，HPLC：99.7％，收率：85.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，向反应瓶内投入34.8g 2-氨基-5-溴嘧啶和105mL乙腈搅拌溶清，降温并控制-4～4℃，滴加60％硫酸100mL，控制温度-4～4℃滴加50％亚硝酸钠水溶液30.4g，滴加完毕后，该温度下反应3小时，控制温度-4～4℃加入48％氟硼酸水溶液40.2g，滴加完毕后反应4小时，TLC检测无原料剩余，此时有固体析出，过滤，滤饼用冷水淋洗；将滤饼投入另一反应瓶内，加入200mL二甲苯，升温至120℃反应8小时，TLC检测无氟硼酸重氮盐，加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩至不流液，得到2-氟-5-溴嘧啶；氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸乙酯13g和四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液61.7g，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氟-5-溴嘧啶17.7g/四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾55.3g和100 mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应4小时，取样HPLC检测中间体剩余3％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。
2.一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，向反应瓶内投入2-羟基-5-溴嘧啶35g、三氯氧磷61.3g和甲苯200mL投入到反应釜内； 升温至35℃，滴加三乙胺40.5g，滴加结束后升温80～85℃下搅拌反应6小时，取样HPLC检测原料小于2％，降温，减压浓缩除去大部分甲苯和三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用20％碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，加入二氯甲烷萃取，减压浓缩至不流液，得到2-氯-5-溴嘧啶；氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸甲酯11.6g和2-甲基四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加40％叔戊醇钾/甲苯溶液30.3g，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氯-5-溴嘧啶19.3g/2-甲基四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾69.1g和130mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应3小时，取样HPLC检测中间体剩余2％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用8％碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111006575.0A CN113683571B (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111006575.0A CN113683571B (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113683571A CN113683571A (zh) | 2021-11-23 |
| CN113683571B true CN113683571B (zh) | 2023-02-28 |
Family
ID=78584173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111006575.0A Active CN113683571B (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113683571B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117203212A (zh) * | 2021-03-29 | 2023-12-08 | 株式会社钟化 | (2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法 |
| CN114591250A (zh) * | 2022-03-19 | 2022-06-07 | 杭州布朗生物医药科技有限公司 | 一种5-溴-2-氯嘧啶的一步合成法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665506A (zh) * | 2002-07-02 | 2005-09-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物 |
| CN102161607A (zh) * | 2011-03-11 | 2011-08-24 | 华南农业大学 | 一种含氟芳香化合物的制备方法 |
| WO2014202580A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro-substituted oxindole derivatives having ampk activity |
| CN104592198A (zh) * | 2015-01-21 | 2015-05-06 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法 |
| CN111763170A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-13 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟马替尼中间体的制备方法 |
-
2021
- 2021-08-30 CN CN202111006575.0A patent/CN113683571B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665506A (zh) * | 2002-07-02 | 2005-09-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物 |
| CN102161607A (zh) * | 2011-03-11 | 2011-08-24 | 华南农业大学 | 一种含氟芳香化合物的制备方法 |
| WO2014202580A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro-substituted oxindole derivatives having ampk activity |
| CN104592198A (zh) * | 2015-01-21 | 2015-05-06 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法 |
| CN111763170A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-13 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟马替尼中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bis(dealkoxycarbonylation) of Nitroarylmalonates: A Facile Entry to Alkylated Nitroaromatics;Mukund Gurjar et al.;《Synthesis》;20001231(第12期);第1659-1661页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113683571A (zh) | 2021-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113683571B (zh) | 一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法 | |
| CN112679420A (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN103373989B (zh) | 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法 | |
| CN114213424B (zh) | 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| US9278939B2 (en) | Methods for preparation of (4,6-dihalo-pyrimidin-5-yl)-acetaldehydes | |
| CN114805327A (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
| CN107759596A (zh) | 一种合成帕博西尼的方法 | |
| CN110903238B (zh) | 一种伐度司他的制备方法 | |
| CN114539085B (zh) | 一种脲基衍生物的制备 | |
| CN110698412A (zh) | 一种4,6-二氯嘧啶的制备方法 | |
| CN107698501A (zh) | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 | |
| CN103265497A (zh) | 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法 | |
| CN114605437A (zh) | 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺 | |
| EP3759082B1 (en) | Process for the synthesis of 6-chloromethyluracil | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
| CN101172968B (zh) | 2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法 | |
| CN115043780B (zh) | 一种4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法及其应用 | |
| CN112898152A (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN112500379A (zh) | 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN115947692B (zh) | 一种制备2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的方法 | |
| CN101555225B (zh) | 一种多取代喹啉化合物的制备方法 | |
| CN112341344B (zh) | 一种激酶抑制剂中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |