CN110698412A - 一种4,6-二氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种4,6-二氯嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种4，6‑二氯嘧啶的制备方法，包括：将式I所示的化合物与丙二腈在醇钠体系中进行环合反应，结束后蒸去醇，加水溶解后用酸调节pH值，然后降温析晶，得到式II所示的化合物；其式I所示的化合物中，X为HCl、HNO3、H2SO4或乙酸；向式II所示的化合物中加入盐酸，亚硝酸钠，进行重氮化反应，再在催化下进行桑德迈尔反应，结束后采用极性溶剂萃取，蒸馏得到式III所示的化合物，即4,6‑二氯嘧啶。

Description

一种4,6-二氯嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物合成领域，尤其涉及一种4,6-二氯嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物具有活性分子结构，是目前工业中许多医药、农药的中间体，因其在农药和医药界发挥着越来越重要的作用。其用作医药中间体时，主要用于磺胺类药的生产，例如磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺莫托辛、磺胺-6-甲氧嘧啶等；4,6-二氯嘧啶也是合成磺胺类药物及杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。
关于其制备方法文献中有很多报道。其中最为常见方法是：将4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷在有机碱催化下反应，反应完后水解，用有机溶剂萃取4，6-二氯嘧啶，精馏萃取液得到产品。上述方法会产生大量的含磷废水，造成环境污染；同时使用大量的有机碱，需要花费高额成本回收和再利用。还有专利CN109851564使用三氯氧膦、PCl5和有机碱，将反应中产生的二氯磷酸转变为三氯氧膦，通过蒸馏回收三氯氧膦。专利US5719285使用氯气将反应中产生的二氯磷酸转化为三氯氧膦，进行回收。上述方法使用了氯气，反应控制困难，而且溢出氯气会污染环境。虽然不会产生大量的含磷废水，但是还使用了大量的有机碱，需要花费高额成本来回收和再利用。为解决上述难题，US6160117公开了一种4,6-二氯嘧啶的合成方法，4,6-二羟基嘧啶与光气在三芳基氧膦或者三烷基氧磷催化下发生氯化反应得到4,6-二氯嘧啶，光气是剧毒气体，在实际使用过程中安全控制难度大，该方法不需加入有机碱，但需加入较多的催化剂，催化剂用量大、成本高。专利CN200510077242.1公开了一种用双光气或者三光气代替光气制备4,6-二氯嘧啶的方法，虽然解决了光气不能运输和销售的难题，但工艺过程中仍然要使用有机碱，依然存在有机碱回收以及因此带来的种种问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种不使用含磷化合物的4，6-二氯嘧啶的制备方法，制备过程简单，原料安全性好等优势。
为解决以上技术问题，本发明的技术方案为采用如下技术方案：
一种4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括：
将式I所示的化合物与丙二腈在醇钠体系中进行环合反应，结束后蒸去醇，加水溶解后用酸调节pH值，然后降温析晶，得到式II所示的化合物；其式I所示的化合物中，X为HCl、HNO3、H2SO4或乙酸；
Figure BDA0002264316890000021
向式II所示的化合物中加入盐酸，亚硝酸钠，进行重氮化反应。再在催化下进行桑德迈尔反应，结束后采用极性溶剂萃取，蒸馏得到式III所示的化合物，即4,6-二氯嘧啶；
Figure BDA0002264316890000022
优选的，所述X为HCl。
优选的，所述醇钠体系为甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，浓度为30％。
优选的，所述式I所示的化合物与丙二腈醇钠的摩尔比为1:1.0-1.2:2.5-3.0。
优选的，
式II所示的化合物与盐酸的重量比为1：6-10，所述式II所示的化合物与所述亚硝酸钠的摩尔比为1:2.4-3.0。
优选的，所述催化剂为氯化亚铜，氯化铜或氧化亚铜，氧化铜中的一种或几种。
优选的，所述催化剂与盐酸的重量比为1:4-6，式II所示的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.3-0.5。
优选的，所述极性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，三氯乙烷中的一种或多种。
优选的，所述极性溶剂与式II所述的化合物的重量比为2-4:1。
优选的，还包括，将残渣中的主要杂质2,4,6-三氯嘧啶加氢还原再次得到4,6-二氯嘧啶。
本发明提供的制备方法首先将甲脒盐酸盐溶解在甲醇钠中，滴完丙二腈后，升温至70℃回流4小时，反应结束后先常压蒸馏甲醇再减压蒸干甲醇(留下一步利用，GC检测99.9％，KF检测水分0.2％)，水溶解后用31％盐酸调节至中性，降至5℃，抽滤，干燥，得到4,6-二氨基嘧啶。收率为96％，HPLC检测纯度为99.3％，含量为98.5％；将得到的4,6-二氨基嘧啶加入盐酸溶解后，降温至-5℃，滴完亚硝酸钠溶液后反应2小时，期间HPLC检测原料＜0.5％以下，然后往事先加好的氯化亚铜的盐酸溶液中滴加，滴完后，在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％。用三氯乙烷在室温下萃取，后开始蒸馏，前馏分溶剂可以回收,后馏分为4,6-二氯嘧啶。残渣主要为三氯嘧啶，可通过加氢再次还原为4,6-二氯嘧啶。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.使用了以甲脒盐酸盐为起始原料制备4，6-二氯嘧啶的新路线；
2.不使用任何含磷化合物，避免了含磷废水的产生，对环境友好；
3.避免使用易制爆且对人体危害大的溶剂，提高了工业生产安全性；
4.原料均为常规化合物且溶剂可以回收利用，催化剂单一，成本较低；
5.产品纯度高，有利于销售；同时工艺简单，有利于工业化生产。
附图说明
图1为4，6-二氯嘧啶GC-MS谱图；
图2为4，6-二氯嘧啶H-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种无磷制备4，6-二氯嘧啶的方法。使用了以甲脒盐酸盐为起始原料，通过环合、重氮化、桑德迈尔反应制备4,6-二氯嘧啶的新路线。具体以甲脒盐酸盐为起始原料，经过环合反应制备了4,6-二氨基嘧啶，重氮化、桑德迈尔反应制备了4,6-二氯嘧啶。总收率在86％左右，产品纯度在99.3％以上。该路线不繁冗，且各辅料为常见化合物，成本较低。同时溶剂可以进行循环利用，原辅料及生成物均为无磷化合物，对环境友好。该方法安全简单，适合工业化生产。
为了解决上述问题，本发明提供了以下技术方案，
将式I所示的化合物与丙二腈在醇钠体系中进行环合反应，结束后蒸去醇，加水溶解后用酸调节pH值，然后降温析晶，得到式II所示的化合物；其式I所示的化合物中，X为HCl、HNO3、H2SO4或乙酸；
Figure BDA0002264316890000041
向式II所示的化合物中加入盐酸，亚硝酸钠，进行重氮化反应。再在催化下进行桑德迈尔反应，结束后采用极性溶剂萃取，蒸馏得到式III所示的化合物，即4,6-二氯嘧啶。
Figure BDA0002264316890000042
按照本发明，首先采用甲脒或其盐酸盐为起始原料，在醇钠体系中进行环合反应，结束后蒸去醇，加水溶解后用酸调节pH值，然后降温析晶，得到4,6-二氨基嘧啶。
向4,6-二氨基嘧啶中加入盐酸，亚硝酸钠，进行重氮化反应。再在催化下进行桑德迈尔反应，结束后采用极性溶剂萃取，蒸馏得到4,6-二氯嘧啶。合成工艺如下：
Figure BDA0002264316890000051
所述的甲脒或其盐酸盐，优选为：甲脒盐酸盐，醇钠为甲醇钠或乙醇钠，蒸出的醇为甲醇或乙醇，优选为：甲醇钠，其浓度为30％；甲脒盐酸盐与丙二腈的摩尔比为1:1.0-1.2，甲脒盐酸盐与甲醇钠1:2.5-3.0，反应温度为50-90℃，反应时间为3-8小时。甲脒盐酸盐与所溶解的水重量比为1:3-6，所调的pH值为7.0-7.5，所用的酸为31％盐酸，析晶温度为0-10℃。
所述的酸为30-36.5％的盐酸，优选为31％盐酸，4,6-二氨基嘧啶与盐酸的重量比为1：6-10，亚硝酸钠配制为亚硝酸钠溶液，浓度为30-35％，优选为33％，4,6-二氨基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1:2.4-3.0，滴加温度为-15-5℃，优选为-5-0℃，反应时间为1-2小时；
所述催化剂优选为氯化亚铜，氯化铜或氧化亚铜，氧化铜中的一种或几种，更优选为氯化亚铜；所加的酸为盐酸，亚铜盐与盐酸重量比为1:4-6，4,6-二氨基嘧啶与亚铜盐的摩尔比为1：0.3-0.5。反应温度为30-50℃，反应时间1-3小时；极性溶剂为卤代烃，如二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，三氯乙烷等。优选为三氯乙烷。三氯乙烷与4,6-二氨基嘧啶的重量比为2-4:1，温度为40-140℃。蒸馏出溶剂回收利用。残渣中的主要杂质2,4,6-三氯嘧啶可通过加氢还原再次得到4,6-二氯嘧啶，可以提高收率又可以减少固废的产生。
以下为本发明具体实施例：
实施例1
在1000ml四口反应瓶中加入甲脒盐酸盐80.5g(1.0mol)和30％甲醇钠486.0g(2.7eq)，装上回流冷凝管、机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计。恒压漏斗中加入丙二腈72.7g(1.1eq)，滴完后升温至70℃反应4小时，开始蒸馏甲醇至干，蒸出甲醇341g，加水300g溶解，用31％盐酸调pH在7.0，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体105.8g，HPLC测纯度为99.1％，收率为96.1％(以甲脒盐酸盐计)。
将105.8g4,6-二氨基嘧啶溶解于31％盐酸660.0g溶解，倒入2000ml瓶中降温至-5℃滴加33％亚硝酸钠502.3g，反应2小时后HPLC检测4,6-二氨基嘧啶＜0.5％以下为止。在2000ml瓶中配制43.0g氯化亚铜和31％盐酸215.0g，将重氮盐母液往瓶中滴加，滴完后在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％反应结束。
用三氯乙烷400g(200x2次)萃取，合并有机层进行蒸馏，控制水冲泵5KPa，温度40-140℃，前期40-90℃收集溶剂384.2g，后期90-140℃收集产品，得到4,6-二氯嘧啶146.0g，收率为85.8％(以甲脒盐酸盐计)，纯度为99.5％。
实施例2(套用)
在1000ml四口反应瓶中加入甲脒盐酸盐80.5g(1.0mol)和30％甲醇钠486.0g(2.7eq)，装上回流冷凝管、机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计。恒压漏斗中加入丙二腈72.7g(1.1eq)，滴完后升温至70℃反应4小时，开始蒸馏甲醇至干，蒸出甲醇261g，加水300g溶解，用31％盐酸调pH在7.0，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体105.5g，HPLC测纯度为99.2％，收率为95.8％(以甲脒盐酸盐计)。
将105.5g4,6-二氨基嘧啶溶解于31％盐酸660.0g溶解，倒入2000ml瓶中降温至-5℃滴加33％亚硝酸钠500.3g，反应2小时后HPLC检测4,6-二氨基嘧啶＜0.5％以下为止。在2000ml瓶中配制42.8g氯化亚铜和31％盐酸214.0g，将重氮盐母液往瓶中滴加，滴完后在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％反应结束。
用回收三氯乙烷400g(200x2次不足补加新的)萃取，合并有机层进行蒸馏，控制水冲泵5KPa，温度40-140℃，前期40-90℃收集溶剂384.2g，后期90-140℃收集产品，得到4,6-二氯嘧啶146.9g，收率为86.4％(以甲脒盐酸盐计)，纯度为99.4％。
实施例3
在1000ml四口反应瓶中加入甲脒盐酸盐80.5g(1.0mol)和30％乙醇钠621.0g(2.7eq)，装上回流冷凝管、机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计。恒压漏斗中加入丙二腈72.7g(1.1eq)，滴完后升温至90℃反应4小时，开始蒸馏甲醇至干，蒸出甲醇341g，加水300g溶解，用31％盐酸调pH在7.0，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体105.2g，HPLC测纯度为99.1％，收率为95.5％(以甲脒盐酸盐计)。
将105.2g4,6-二氨基嘧啶溶解于31％盐酸660.0g溶解，倒入2000ml瓶中降温至-5℃滴加33％亚硝酸钠502.3g，反应2小时后HPLC检测4,6-二氨基嘧啶＜0.5％以下为止。在2000ml瓶中配制42.7g氯化亚铜和31％盐酸213.5g，将重氮盐母液往瓶中滴加，滴完后在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％反应结束。
用三氯乙烷400g(200x2次)萃取，合并有机层进行蒸馏，控制水冲泵5KPa，温度40-140℃，前期40-90℃收集溶剂384.2g，后期90-140℃收集产品，得到4,6-二氯嘧啶146.0g，收率为85.8％(以甲脒盐酸盐计)，纯度为99.5％。
实施例4(套用)
在1000ml四口反应瓶中加入甲脒盐酸盐80.5g(1.0mol)和30％乙醇钠621.0g(2.7eq)，装上回流冷凝管、机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计。恒压漏斗中加入丙二腈72.7g(1.1eq)，滴完后升温至90℃反应4小时，开始蒸馏甲醇至干，蒸出甲醇341g，加水300g溶解，用31％盐酸调pH在7.0，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体104.8g，HPLC测纯度为99.1％，收率为95.2％(以甲脒盐酸盐计)。
将104.8g4,6-二氨基嘧啶溶解于31％盐酸660.0g溶解，倒入2000ml瓶中降温至-5℃滴加33％亚硝酸钠497.6g，反应2小时后HPLC检测4,6-二氨基嘧啶＜0.5％以下为止。在2000ml瓶中配制42.6g氯化亚铜和31％盐酸213.0g，将重氮盐母液往瓶中滴加，滴完后在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％反应结束。
用回收三氯乙烷400g(200x2次不足补加新的)萃取，合并有机层进行蒸馏，控制水冲泵5KPa，温度40-140℃，前期40-90℃收集溶剂384.2g，后期90-140℃收集产品，得到4,6-二氯嘧啶146.6g，收率为86.2％(以甲脒盐酸盐计)，纯度为99.4％。
实施例5
在1000ml四口反应瓶中加入甲脒盐酸盐80.5g(1.0mol)和30％甲醇钠486.0g(2.7eq)，装上回流冷凝管、机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计。恒压漏斗中加入丙二腈72.7g(1.1eq)，滴完后升温至70℃反应4小时，开始蒸馏甲醇至干，蒸出甲醇341g，加水300g溶解，用31％盐酸调pH在7.0，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体105.7g，HPLC测纯度为99.2％，收率为96.0％(以甲脒盐酸盐计)。
将105.7g4,6-二氨基嘧啶溶解于31％盐酸660.0g溶解，倒入2000ml瓶中降温至-5℃滴加33％亚硝酸钠501.8g，反应2小时后HPLC检测4,6-二氨基嘧啶＜0.5％以下为止。在2000ml瓶中配制61.8g氧化亚铜和31％盐酸309.0g，将重氮盐母液往瓶中滴加，滴完后在45℃反应2小时，HPLC检测重氮盐原料＜0.3％反应结束。
用三氯乙烷400g(200x2次)萃取，合并有机层进行蒸馏，控制水冲泵5KPa，温度40-140℃，前期40-90℃收集溶剂384.2g，后期90-140℃收集产品，得到4,6-二氯嘧啶145.8g，收率为85.7％(以甲脒盐酸盐计)，纯度为99.3％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：
将式I所示的化合物与丙二腈在醇钠体系中进行环合反应，结束后蒸去醇，加水溶解后用酸调节pH值，然后降温析晶，得到式II所示的化合物；其式I所示的化合物中，X为HCl、HNO3、H2SO4或乙酸；
Figure FDA0002264316880000011
向式II所示的化合物中加入盐酸，亚硝酸钠，进行重氮化反应。再在催化下进行桑德迈尔反应，结束后采用极性溶剂萃取，蒸馏得到式III所示的化合物，即4,6-二氯嘧啶，
Figure FDA0002264316880000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X为HCl。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇钠体系为甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，浓度为30％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I所示的化合物与丙二腈醇钠的摩尔比为1:1.0-1.2:2.5-3.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
式II所示的化合物与盐酸的重量比为1：6-10，所述式II所示的化合物与所述亚硝酸钠的摩尔比为1:2.4-3.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氯化亚铜，氯化铜或氧化亚铜，氧化铜中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与盐酸的重量比为1:4-6，式II所示的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.3-0.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，三氯乙烷中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂与式II所述的化合物的重量比为2-4:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括，将残渣中的主要杂质2,4,6-三氯嘧啶加氢还原再次得到4,6-二氯嘧啶。
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