CN102001913B - 一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法，该合成以3-氯-2-氟苯胺为原料，用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂发生溴代反应在3-氯-2-氟苯胺中-NH2的对位引入-Br生成4-溴-3-氯-2-氟苯胺，然后用亚硝酸钠、异丙醇、氯化亚铜为原料继续发生重氮化脱氨基还原反应得到2-氯-3氟溴苯。本发明具有的优点是合成反应的条件温和、便于操作控制、三废压力相对较低，有利于工业化生产。

Description

一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种可作为抗癌酶诱导剂的药物中间体和一种可作为催产素受体拮抗剂的药物中间体的合成方法，尤其涉及一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法。
背景技术
2-氯-3-氟溴苯的英文名称为2-Chloro-3-fluorobromobenzene，分子式为C6H3BrClF，是一种医药中间体，它可用于合成某抗癌酶诱导剂的中间体和某催产素受体拮抗剂的中间体，还可以用于合成医药中间体2-氯-3-氟苯甲醛。 
对于2-氯-3氟溴苯合成方法的研究，在有关利用2,3-二氯苯胺或2,6-二氯苯胺为原料，通过重氮化溴代反应得到1-溴-2,3-二氯苯或2-溴-1,3-二氯苯等类似结构化合物的文献（WO 2009103440A1，WO 2009103439A1，WO 2008120761A1，CN 101528034 A， WO 2006053024A2）中有所提及，但对于2-氯-3氟溴苯合成方法的描述，缺少其具体的合成路线、反应条件、收率及理化常数等数据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氯-3氟溴苯的合成方法，可使得其合成反应的条件温和、便于操作控制、三废压力相对较低，有利于工业化生产。
本发明的技术内容为，一种2-氯-3氟溴苯的合成方法，其步骤如下：
(1)、将3-氯-2-氟苯胺溶于N, N-二甲基甲酰胺（DMF）中，形成浓度为30～65重量%的溶液，再在温度为0~35℃时加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS），NBS的加入摩尔量为 3-氯-2-氟苯胺的1.0～1.2倍，加完后在此温度保温1～5小时， GC检测，当原料3-氯-2-氟苯胺的含量降为≤2%时结束溴化反应；
(2)、把上述所得的混合物倒入冰—水混合物中，分出油层，用冷水洗涤油层2~3次，析出淡黄色颗粒状固体，抽滤，烘干，得4-溴-3-氯-2-氟苯胺粗品；
(3)、将浓度为35～75重量%的硫酸加热到30~55℃时分别加入异丙醇和步骤(2)中制得的4-溴-3-氯-2-氟苯胺的粗品，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和硫酸的摩尔比为1 : 3.0～1 : 5.0，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和异丙醇的摩尔比为1 : 8.0～1 : 12.0 ；再加入氯化亚铜，氯化亚铜的加入量为：4-溴-3-氯-2-氟苯胺和氯化亚铜的摩尔比为1 : 0.01～1 : 0.05；升温至80℃左右回流；向此溶液中缓慢滴加4-溴-3-氯-2-氟苯胺摩尔量1.00～1.40倍浓度为28.0～37.0重量%的NaNO2溶液，并且保持回流温度进行反应；滴完后继续保温0.5～2小时；收集蒸出的棕红色油状粗品，用无水硫酸镁干燥后进行减压精馏操作，最后得到无色油状液体产品2-氯-3-氟溴苯。
本发明以3-氯-2-氟苯胺为原料，用NBS为溴化试剂发生溴代反应在3-氯-2-氟苯胺中-NH2的对位引入-Br生成4-溴-3-氯-2-氟苯胺，然后用亚硝酸钠、异丙醇、氯化亚铜等为原料继续发生重氮化脱氨基还原反应得到2-氯-3氟溴苯。本发明中2-氯-3-氟溴苯的总摩尔产率（以3-氯-2-氟苯胺计）约为51%。
由于在重氮化脱氨基还原反应的过程中使用了异丙醇作为试剂，与传统该方法中所使用的乙醇相比，异丙醇的沸点稍高与乙醇，且重氮化反应完成后异丙醇比乙醇容易回收提纯，所以其三废处理压力相对较低。
本发明的反应方程式如下：
Figure 511174DEST_PATH_IMAGE001
本发明的所具有的优点为：
1、本发明中采用的合成反应条件为常压反应，反应温度在0~100℃之间波动，故反应条件温和，操作安全、简便，有利于工业化生产。
2、本发明中使用了较易回收利用的原材料异丙醇，三废处理难度较低。
3、本发明制得的成品为无色油状液体，含量≥99.0%（GC）。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，但未限于所举的实施例。在下面的实例中，3-氯-2-氟苯胺、DMF、NBS和异丙醇为工业级合格品，其它涉及的试剂为化学纯。
实施例1、
(1)、在干燥的500 mL四颈瓶中倒入100 mL的DMF，搅拌下加入58.2g的3-氯-2-氟苯胺，待其完全溶解后降温到0~10℃后加入71.5gNBS，GC跟踪检测，当原料3-氯-2-氟苯胺的含量降为1～2%时结束溴化反应；
(2)、把步骤(1)中制得的混合物倒入500mL冰—水混合物中，分出油层，分别用100mL的冷水洗涤油层2次，抽滤，析出淡黄色颗粒状固体，烘干后称量，得86.5g的4-溴-3-氯-2-氟苯胺，含量为98.425%（GC），摩尔产率为96.3%（以3-氯-2-氟苯胺计，）熔程为51.2～53.7℃。1HNMR（CDCl3），δ:6.58（s, 1H, Ar-H），7.16（m, 1H, Ar-H）,3.80（m, 2H, -NH2）；MS，m/Z:223（分子离子峰），144，117，108，91，81；
(3)、在1L四颈瓶中搅拌下倒入250g浓度为65重量%的硫酸，在50℃倒入 300mL的异丙醇，然后加入86.5g步骤(2)中制得的4-溴-3-氯-2-氟苯胺的粗品，再加入1.0g氯化亚铜，升温至80℃左右回流；向此溶液中缓慢滴加95g的浓度为30重量%的NaNO2水溶液，加完后保温0.5小时；补加300mL水进行水蒸气蒸馏，收集棕红色油状粗品，用无水硫酸镁干燥后减压精馏，收集 28 ～32 ℃ / 10kPa的馏分，得42.4g无色油状液体2-氯-3-氟溴苯。
该合成方法以3-氯-2-氟苯胺计，摩尔产率为50.6%，纯度为99.538%（GC）。1HNMR（CDCl3），δ:7.43（s,1H,Ar-H），7.12（s,2H,Ar-H）；MS，m/Z:208（分子离子峰），129，109，94，74。
实施例2、
(1)、在干燥的1L四颈瓶中倒入250 mL的DMF，搅拌下加入146.0g的3-氯-2-氟苯胺，待其完全溶解后降温到0~10℃后加入180gNBS，GC跟踪检测，当原料3-氯-2-氟苯胺的含量降为1～2%时结束溴化反应；
(2)、把步骤(1)中制得混合物的倒入1000mL冰—水混合物中，分出油层，分别用200mL的冷水洗涤油层3次，抽滤，析出淡黄色颗粒状固体，烘干后称量，得219.0g的4-溴-3-氯-2-氟苯胺，含量为98.672%（GC），摩尔产率为97.6%（以3-氯-2-氟苯胺计，）熔程为52.0～53.6℃。1HNMR（CDCl3），δ:6.58（s, 1H, Ar-H），7.14（m, 1H, Ar-H）,3.81（m, 2H, -NH2）；MS，m/Z:223（分子离子峰），144，117，108，91，81；
(3)、在5L的四颈瓶中搅拌下倒入700g浓度为50重量%的硫酸，在50℃倒入 700mL的异丙醇，然后加入219.0g步骤(2)中制得的4-溴-3-氯-2-氟苯胺的粗品，再加入3.0g氯化亚铜，升温至80℃左右回流；向此溶液中缓慢滴加240g的浓度为30重量%的NaNO2水溶液，加完后保温1小时；补加500mL水进行水蒸气蒸馏，收集棕红色油状粗品，用无水硫酸镁干燥后减压精馏，收集 28 ～32 ℃ / 10kPa的馏分，得97.8g无色油状液体2-氯-3-氟溴苯。
该合成方法以3-氯-2-氟苯胺计，摩尔产率为46.8%，纯度为99.653%（GC）。1HNMR（CDCl3），δ:7.43（s,1H,Ar-H），7.12（s,2H,Ar-H）；MS，m/Z:208（分子离子峰），129，109，94，74。

Claims (1)

1.一种2-氯-3氟溴苯的合成方法，其步骤如下：
(1)、将3-氯-2-氟苯胺溶于N, N-二甲基甲酰胺中，形成浓度为30～65重量%的溶液，再在温度为0~35℃时加入N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺的加入摩尔量为 3-氯-2-氟苯胺的1.0～1.2倍，加完后在此温度保温1～5小时， GC检测，当原料3-氯-2-氟苯胺的含量降为≤2%时结束溴化反应；
(2)、把上述所得的混合物倒入冰—水混合物中，分出油层，用冷水洗涤油层2~3次，析出淡黄色颗粒状固体，抽滤，烘干，得4-溴-3-氯-2-氟苯胺粗品；
(3)、将浓度为35～75重量%的硫酸加热到30~55℃时分别加入异丙醇和步骤(2)中制得的4-溴-3-氯-2-氟苯胺的粗品，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和硫酸的摩尔比为1 : 3.0～1 : 5.0，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和异丙醇的摩尔比为1 : 8.0～1 : 12.0 ；再加入氯化亚铜，氯化亚铜的加入量为：4-溴-3-氯-2-氟苯胺和氯化亚铜的摩尔比为1 : 0.01～1 : 0.05；升温至80℃左右回流；向此溶液中缓慢滴加4-溴-3-氯-2-氟苯胺摩尔量1.00～1.40倍浓度为28.0～37.0重量%的NaNO2溶液，并且保持回流温度进行反应；滴完后继续保温0.5～2小时；收集蒸出的棕红色油状粗品，用无水硫酸镁干燥后进行减压精馏操作，最后得到无色油状液体产品2-氯-3-氟溴苯。
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