CN112047804B - 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 - Google Patents

一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112047804B
CN112047804B CN202010945968.7A CN202010945968A CN112047804B CN 112047804 B CN112047804 B CN 112047804B CN 202010945968 A CN202010945968 A CN 202010945968A CN 112047804 B CN112047804 B CN 112047804B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichloro
temperature
hours
reactor
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010945968.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112047804A (zh
Inventor
陈少亭
孙震
柴恩德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Yongtai Chemical Co ltd
Original Assignee
Inner Mongolia Yongtai Chemical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inner Mongolia Yongtai Chemical Co ltd filed Critical Inner Mongolia Yongtai Chemical Co ltd
Priority to CN202010945968.7A priority Critical patent/CN112047804B/zh
Publication of CN112047804A publication Critical patent/CN112047804A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112047804B publication Critical patent/CN112047804B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C07C209/365—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst by reduction with preservation of halogen-atoms in compounds containing nitro groups and halogen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3,5‑二氯‑4‑氟溴苯的制备方法，其以2,6‑二氯氟苯为原料，原料简单易得，成本低，所述方法工艺简单，条件温和，对环境友好，中间产物2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯通过结晶的方法分离提纯远比传统的蒸馏手段更高效，工艺安全性高，损耗更小。

Description

一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及农药、医药中间体制备领域，具体涉及一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法。
背景技术
3,5-二氯-4-氟溴苯，CAS号为17318-08-0，是一种重要的化工中间体，该结构上的碳溴键可以用来进一步官能化，形成各种含氟的产物，应用于农药以及药物领域。
Evans等人报道了一种采用3,5-二氯-4-氟溴苯来制备双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物的方法(Journal of the Chemical Society[Section]A:Inorganic,Physical,Theoretical(1967),(10),1643-8)。3,5-二氯-4-氟溴苯与氧化汞在加热的条件下可以得到双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物，双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物通过金属交换反应可以得到3,5-二氯-4-氟苯的溴化镁试剂，从而进一步进行各种官能团化反应，并公开了3,5-二氯-4-氟溴苯可以通过Schiemann反应进行制备。
WO2009126668A2公开了一种以3,5-二氯-4-氟溴苯作为原料制备3-三氟甲基查尔酮衍生物的方法，该方法先将3,5-二氯-4-氟溴苯转化为格式试剂，然后再与三氟乙酰化合物进行反应，得到终产物。
现有的3,5-二氯-4-氟溴苯一般采用Sandmeyer反应进行制备，包括如下步骤：将3,5-二氯-4-氟苯胺溶解于水中，然后加入水和氢溴酸，再加入亚硝酸钠进行重氮化得到重氮盐，然后将得到的重氮盐加入溴化亚铜和溴化氢的水溶液中，30～40℃进行反应，得到3,5-二氯-4-氟溴苯。然而由于3,5-二氯-4-氟苯胺上的吸电子取代基过多，得到的重氮盐不稳定，反应收率较低。
国内有CN201310682135.6公开了以3,5-二氯-4-氟苯胺经硫酸成盐，再经亚硝酸钠重氮化，然后在催化剂存在下经氢溴酸溴代制得。该原料3,5-二氯-4-氟苯胺不易制备且合成成本较高，所述反应需在管式反应器中进行，对设备具有特殊要求，且产物收率不高。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种制备3,5-二氯-4-氟苯胺的方法，所述方法相对于现有技术工艺简单、成本低、反应条件温和、对环境友好、所得产物收率和纯度高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：
(1)2,6-二氯氟苯在硫酸作用下与硝酸反应得到2,4-二氯-3-氟硝基苯；
(2)步骤(1)所得产物加氢还原得到2,4-二氯-3-氟苯胺；
(3)步骤(2)所得产物与硫酸反应得到2,4-二氯-3-氟苯胺硫酸盐；
(4)向步骤(3)所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,4-二氯-3-氟-6-溴苯胺硫酸盐；
(5)向步骤(4)所得产物混合物中加入异丙醇和催化剂铜盐，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,5-二氯-4-氟溴苯。
本发明的反应流程基本上如下所示：
Figure BDA0002675295690000021
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)通过冷却结晶的方式分离2,4-二氯-3-氟硝基苯，所述冷却结晶的操作包括在-5℃～10℃优选0℃～5℃的温度下保温3～7小时优选4-6小时，尤其优选5小时。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)的冷却结晶重复两次。即为，将第一次冷却结晶所得所得固体加热溶清后在-5℃～10℃优选0℃～5℃的温度下保温3～7小时优选4-6小时，尤其优选5小时。
冷却结晶后，放出液体得到产物2,4-二氯-3-氟硝基苯。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)中2,6-二氯氟苯、硫酸与硝酸摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～2.0，优选1:2.0～3.0:1.5～2.0。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)中反应温度为20～80℃，优选40～60℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、甲苯或乙酸乙酯，优选甲醇。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)中加氢还原反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为钯炭，铂炭，镍等，优选钯炭。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)中反应温度为30～100℃，优选50～80℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(3)中2,4-二氯-3-氟苯胺与硫酸摩尔比为1:1.0～6.0，优选1:2.0～5.0。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(3)中滴加硫酸反应温度为0～80℃，优选为20～50℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(4)中2,4-二氯-3-氟苯胺、溴素与双氧水摩尔比为1:0.5～0.7:0.5～0.7，优选1:0.5～0.6:0.5～0.6。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(4)中滴加溴素与双氧水反应温度为0～80℃，优选为30～60℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、异丙醇和催化剂铜盐摩尔比为1:2.0～6.0:0.02～0.2，优选1:3.0～4.0:0.04～0.10。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中加入异丙醇和催化剂铜盐反应温度为-40～10℃，优选为-20～0℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、亚硝酸钠摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.0～1.4。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中加入亚硝酸钠反应温度为-40～10℃，优选为-10～10℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中所述催化剂铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜，优选为氧化亚铜。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)还包括产物的后处理步骤，所述的后处理包括：将反应完全后的反应液用静置分层，得到的有机相减压蒸馏得到所述的3,5-二氯-4-氟溴苯。
本发明方法具有以下有益效果：
1.本发明用2,6-二氯氟苯为原料合成3,5-二氯-4-氟溴苯，该原料合成简单易得，并且相对3,5-二氯-4-氟苯胺和2,4-二氯-3-氟苯胺价格便宜。
2.2,6-二氯氟苯硝化后得到约90％2,4-二氯-3-氟硝基苯和10％3,5-二氯-4-氟硝基苯，通过冷却结晶来提纯2,4-二氯硝基苯比传统蒸馏方法工艺更安全，损耗更小，更加环保。
3.重氮脱氨基过程中用异丙醇代替次磷酸钠，减少了对水的污染、对环境的破坏，提高了产率。
4.在溴化反应中引入双氧水，能够有效降低溴素的使用，使溴素的用量由1当量降至0.5当量，解决了溴素导致生产成本较高、溴难以从废液中分离导致的环境污染等问题。
5.本发明的制备方法反应条件温和，节约能源的同时也能够提高生产的安全性。
6.本发明的制备方法可采用普通的反应釜，无需特殊设备，可简化工艺，降低成本，有利于工业化。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。
实施例1：2,4-二氯-3-氟硝基苯的制备
在反应器中投入2,6-二氯氟苯330g(2mol)，升温至40℃，滴加配制好的硫酸400g(4mol)和硝酸195g(3mol)的混酸，滴毕，在此温度下保温2h，取样中控，反应完毕，静置分层，油层中和，水洗，分层，所得油层冷却至5℃左右保温5小时，然后放出油层，所得固体加热溶清后冷却至5℃左右保温5小时，然后倒出上层液体，下层固体为2,4-二氯-3-氟硝基苯360g，纯度99.5％，收率85.3％。
在反应器中投入2,6-二氯氟苯330g(2mol)，升温至60℃，滴加配制好的硫酸400g(4mol)和硝酸195g(3mol)的混酸，滴毕，在此温度下保温2h，取样中控，反应完毕，静置分层，油层中和，水洗，分层，所得油层冷却至5℃左右保温5小时，然后放出油层，所得固体加热溶清后冷却至5℃左右保温5小时，然后倒出上层液体，下层固体为2,4-二氯-3-氟硝基苯366g，纯度99.3％，收率86.5％。
实施例2：2,4-二氯-3-氟苯胺的制备
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，钯炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺245g，纯度99％，收率89.8％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，乙酸乙酯600g，钯炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺239g，纯度99％，收率87.6％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，铂炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺237g，纯度99％，收率86.9％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，钯炭3g，关闭，升温至80℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺247g，纯度99％，收率90.6％。
实施例3：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯228.3g(纯度97.5％，收率91.3％)。
实施例4：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸250克(质量浓度为98％，2.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯216.3g(纯度97.3％，收率86.2％)。
实施例5：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸500克(质量浓度为98％，5.0mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯221.2g(纯度96.3％，收率87.3％)。
实施例6：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在5～15℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在5～15℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素95.9克(0.6mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水130.0克(质量浓度为17％，0.65mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯218.3g(纯度96.9％，收率86.7％)。
实施例7：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在55～65℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在55～65℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素103.9克(0.65mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水140.0克(质量浓度为17％，0.70mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯211.8g(纯度98.1％，收率85.2％)。
实施例8：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为10～20℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为10～20℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氯化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯208.6(纯度97.6％，收率83.5％)。
实施例9：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为40～50℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为40～50℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入溴化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯214.6g(纯度97.3％，收率85.6％)。
实施例10：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
反应器内温度降至-25～-15℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-25～-15℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.2mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯224.7g(纯度96.6％，收率89.0％)。
实施例11：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至0～10℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度0～10℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.3mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯212.4g(纯度97.7％，收率85.1％)。
参考实施例12：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至0～10℃，滴加次磷酸钠溶液256g(浓度41.4％，1.2mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度0～10℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.2mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯204.8g(纯度93.2％，收率78.3％)。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）2,6-二氯氟苯在硫酸作用下与硝酸反应得到2,4-二氯-3-氟硝基苯；
（2）高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯1.5mol，甲醇600g，钯炭3g，关闭，升温至50或80℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺；
（3）步骤（2）所得产物与硫酸反应得到2,4-二氯-3-氟苯胺硫酸盐；
（4）向步骤（3）所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,4-二氯-3-氟-6-溴苯胺硫酸盐；
（5）将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇4mol，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g，含亚硝酸钠1.0mol，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应，反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）通过冷却结晶的方式分离2,4-二氯-3-氟硝基苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷却结晶的操作包括在-5℃～10℃的温度下保温3～7小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冷却结晶的操作包括在0℃～5℃的温度下保温4-6小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷却结晶的操作包括在0℃～5℃的温度下保温5小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中2,4-二氯-3-氟苯胺与硫酸摩尔比为1:1.0～6.0，步骤（3）反应温度为0～80℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，2,4-二氯-3-氟苯胺与硫酸摩尔比为1:2.0～5.0。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（3）反应温度为20～50℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中2,4-二氯-3-氟苯胺、溴素与双氧水摩尔比为1:0.5～0.7:0.5～0.7；步骤（4）反应温度为0～80℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，2,4-二氯-3-氟苯胺、溴素与双氧水摩尔比为1:0.5～0.6:0.5～0.6。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（4）反应温度为30～60℃。
CN202010945968.7A 2020-09-10 2020-09-10 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 Active CN112047804B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010945968.7A CN112047804B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010945968.7A CN112047804B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112047804A CN112047804A (zh) 2020-12-08
CN112047804B true CN112047804B (zh) 2023-06-27

Family

ID=73611423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010945968.7A Active CN112047804B (zh) 2020-09-10 2020-09-10 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112047804B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024023012A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparation of 2-chloro-3-fluoro-4-alkoxy-anilines and 2-fluoro-3-chlorophenol

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3877926A (en) * 1971-06-15 1975-04-15 Elmore Louis Martin Herbicidal compounds, compositions and methods
WO1998050041A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
CN101037380A (zh) * 2007-04-29 2007-09-19 上海康鹏化学有限公司 2,3－二氟－5－溴苯酚的制备方法
CN101337862A (zh) * 2008-08-08 2009-01-07 浙江富盛控股集团有限公司 一种2,6-二氯氟苯的制备方法
CN102001913A (zh) * 2010-11-23 2011-04-06 常州工程职业技术学院 一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法
CN103102276A (zh) * 2013-02-04 2013-05-15 江苏安邦电化有限公司 3,5-二氯苯胺的制备方法
CN105439810A (zh) * 2015-02-15 2016-03-30 浙江永太科技股份有限公司 一种3,4,5-三氟溴苯化合物的制备方法
CN105801429A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海北卡医药技术有限公司 一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法
CN105949067A (zh) * 2016-05-06 2016-09-21 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3,5-二氟苯胺的制备方法
CN107827757A (zh) * 2017-11-08 2018-03-23 上海万溯化学有限公司 一种间氟溴苯的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3877926A (en) * 1971-06-15 1975-04-15 Elmore Louis Martin Herbicidal compounds, compositions and methods
WO1998050041A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
CN101037380A (zh) * 2007-04-29 2007-09-19 上海康鹏化学有限公司 2,3－二氟－5－溴苯酚的制备方法
CN101337862A (zh) * 2008-08-08 2009-01-07 浙江富盛控股集团有限公司 一种2,6-二氯氟苯的制备方法
CN102001913A (zh) * 2010-11-23 2011-04-06 常州工程职业技术学院 一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法
CN103102276A (zh) * 2013-02-04 2013-05-15 江苏安邦电化有限公司 3,5-二氯苯胺的制备方法
CN105801429A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海北卡医药技术有限公司 一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法
CN105439810A (zh) * 2015-02-15 2016-03-30 浙江永太科技股份有限公司 一种3,4,5-三氟溴苯化合物的制备方法
CN105949067A (zh) * 2016-05-06 2016-09-21 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3,5-二氟苯胺的制备方法
CN107827757A (zh) * 2017-11-08 2018-03-23 上海万溯化学有限公司 一种间氟溴苯的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3，5-二氯苯胺合成工艺的改进;赵晖;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士)工程科技Ⅰ辑》;20041215(第04期);第B016-55页 *
朱洪法译.硝基加氢生成胺.《工业应用催化 第2卷》.中国石化出版社,1992,第141页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112047804A (zh) 2020-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112851493B (zh) 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN112028755A (zh) 一种制备1,3环己二酮的方法
CN112047804B (zh) 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法
JPH0625125A (ja) 安息香酸誘導体類
CN108358913A (zh) 一种硫酸罗通定的绿色合成工艺
CN102336689A (zh) 4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯的制备及其精制方法
CN103553878B (zh) 一种烷基环己基苯酚类液晶中间体化合物的制备新方法
CN112010732B (zh) 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法
CN101074187B (zh) 邻苯基苯酚的制备工艺
CN116836060A (zh) 一种2,3,4-三氟硝基苯的制备方法
CN107652226B (zh) 一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法
CN115872849A (zh) 一种制备2,5-二甲基苯乙酸的方法
CN106170480A (zh) 新的沃替西汀中间体及其合成方法
CN113292399B (zh) 一种四氟苯菊酯中间体的合成方法
CN113264870A (zh) 一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法
CN110698333B (zh) 一种微通道反应装置连续合成邻苯二甲醛的方法
CN112028736A (zh) 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法
CN113087610A (zh) 对叔丁基苯甲酸制备系统
CN116693375B (zh) 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法
CN101580473A (zh) 一种n-甲基对硝基苯胺的制备方法
CN111116378A (zh) 一种1,8-二硝基萘选择性还原合成1,8-二氨基萘的方法
CN112110806B (zh) 一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法及中间体
CN118063341A (zh) 一种匹妥布替尼中间体的合成方法
CN107652187B (zh) 一种生化制剂tmb的合成方法
CN115710217A (zh) 一种适用于工业化生产的氟尼辛葡甲胺合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant