CN112047804A - 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 - Google Patents

一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3,5‑二氯‑4‑氟溴苯的制备方法，其以2,6‑二氯氟苯为原料，原料简单易得，成本低，所述方法工艺简单，条件温和，对环境友好，中间产物2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯通过结晶的方法分离提纯远比传统的蒸馏手段更高效，工艺安全性高，损耗更小。

Description

一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及农药、医药中间体制备领域，具体涉及一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法。
背景技术
3,5-二氯-4-氟溴苯，CAS号为17318-08-0，是一种重要的化工中间体，该结构上的碳溴键可以用来进一步官能化，形成各种含氟的产物，应用于农药以及药物领域。
Evans等人报道了一种采用3,5-二氯-4-氟溴苯来制备双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物的方法(Journal of the Chemical Society[Section]A:Inorganic,Physical,Theoretical(1967),(10),1643-8)。3,5-二氯-4-氟溴苯与氧化汞在加热的条件下可以得到双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物，双(3,5-二氯-4-氟苯)汞化物通过金属交换反应可以得到3,5-二氯-4-氟苯的溴化镁试剂，从而进一步进行各种官能团化反应，并公开了3,5-二氯-4-氟溴苯可以通过Schiemann反应进行制备。
WO2009126668A2公开了一种以3,5-二氯-4-氟溴苯作为原料制备3-三氟甲基查尔酮衍生物的方法，该方法先将3,5-二氯-4-氟溴苯转化为格式试剂，然后再与三氟乙酰化合物进行反应，得到终产物。
现有的3,5-二氯-4-氟溴苯一般采用Sandmeyer反应进行制备，包括如下步骤：将3,5-二氯-4-氟苯胺溶解于水中，然后加入水和氢溴酸，再加入亚硝酸钠进行重氮化得到重氮盐，然后将得到的重氮盐加入溴化亚铜和溴化氢的水溶液中，30～40℃进行反应，得到3,5-二氯-4-氟溴苯。然而由于3,5-二氯-4-氟苯胺上的吸电子取代基过多，得到的重氮盐不稳定，反应收率较低。
国内有CN201310682135.6公开了以3,5-二氯-4-氟苯胺经硫酸成盐，再经亚硝酸钠重氮化，然后在催化剂存在下经氢溴酸溴代制得。该原料3,5-二氯-4-氟苯胺不易制备且合成成本较高，所述反应需在管式反应器中进行，对设备具有特殊要求，且产物收率不高。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种制备3,5-二氯-4-氟苯胺的方法，所述方法相对于现有技术工艺简单、成本低、反应条件温和、对环境友好、所得产物收率和纯度高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：
(1)2,6-二氯氟苯在硫酸作用下与硝酸反应得到2,4-二氯-3-氟硝基苯；
(2)步骤(1)所得产物加氢还原得到2,4-二氯-3-氟苯胺；
(3)步骤(2)所得产物与硫酸反应得到2,4-二氯-3-氟苯胺硫酸盐；
(4)向步骤(3)所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,4-二氯-3-氟-6-溴苯胺硫酸盐；
(5)向步骤(4)所得产物混合物中加入异丙醇和催化剂铜盐，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,5-二氯-4-氟溴苯。
本发明的反应流程基本上如下所示：
Figure BDA0002675295690000021
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)通过冷却结晶的方式分离2,4-二氯-3-氟硝基苯，所述冷却结晶的操作包括在-5℃～10℃优选0℃～5℃的温度下保温3～7小时优选4-6小时，尤其优选5小时。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)的冷却结晶重复两次。即为，将第一次冷却结晶所得所得固体加热溶清后在-5℃～10℃优选0℃～5℃的温度下保温3～7小时优选4-6小时，尤其优选5小时。
冷却结晶后，放出液体得到产物2,4-二氯-3-氟硝基苯。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)中2,6-二氯氟苯、硫酸与硝酸摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～2.0，优选1:2.0～3.0:1.5～2.0。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(1)中反应温度为20～80℃，优选40～60℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、甲苯或乙酸乙酯，优选甲醇。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)中加氢还原反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为钯炭，铂炭，镍等，优选钯炭。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(2)中反应温度为30～100℃，优选50～80℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(3)中2,4-二氯-3-氟苯胺与硫酸摩尔比为1:1.0～6.0，优选1:2.0～5.0。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(3)中滴加硫酸反应温度为0～80℃，优选为20～50℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(4)中2,4-二氯-3-氟苯胺、溴素与双氧水摩尔比为1:0.5～0.7:0.5～0.7，优选1:0.5～0.6:0.5～0.6。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(4)中滴加溴素与双氧水反应温度为0～80℃，优选为30～60℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、异丙醇和催化剂铜盐摩尔比为1:2.0～6.0:0.02～0.2，优选1:3.0～4.0:0.04～0.10。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中加入异丙醇和催化剂铜盐反应温度为-40～10℃，优选为-20～0℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、亚硝酸钠摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.0～1.4。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中加入亚硝酸钠反应温度为-40～10℃，优选为-10～10℃。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)中所述催化剂铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜，优选为氧化亚铜。
根据本发明一个具体实施方案，步骤(5)还包括产物的后处理步骤，所述的后处理包括：将反应完全后的反应液用静置分层，得到的有机相减压蒸馏得到所述的3,5-二氯-4-氟溴苯。
本发明方法具有以下有益效果：
1.本发明用2,6-二氯氟苯为原料合成3,5-二氯-4-氟溴苯，该原料合成简单易得，并且相对3,5-二氯-4-氟苯胺和2,4-二氯-3-氟苯胺价格便宜。
2.2,6-二氯氟苯硝化后得到约90％2,4-二氯-3-氟硝基苯和10％3,5-二氯-4-氟硝基苯，通过冷却结晶来提纯2,4-二氯硝基苯比传统蒸馏方法工艺更安全，损耗更小，更加环保。
3.重氮脱氨基过程中用异丙醇代替次磷酸钠，减少了对水的污染、对环境的破坏，提高了产率。
4.在溴化反应中引入双氧水，能够有效降低溴素的使用，使溴素的用量由1当量降至0.5当量，解决了溴素导致生产成本较高、溴难以从废液中分离导致的环境污染等问题。
5.本发明的制备方法反应条件温和，节约能源的同时也能够提高生产的安全性。
6.本发明的制备方法可采用普通的反应釜，无需特殊设备，可简化工艺，降低成本，有利于工业化。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。
实施例1：2,4-二氯-3-氟硝基苯的制备
在反应器中投入2,6-二氯氟苯330g(2mol)，升温至40℃，滴加配制好的硫酸400g(4mol)和硝酸195g(3mol)的混酸，滴毕，在此温度下保温2h，取样中控，反应完毕，静置分层，油层中和，水洗，分层，所得油层冷却至5℃左右保温5小时，然后放出油层，所得固体加热溶清后冷却至5℃左右保温5小时，然后倒出上层液体，下层固体为2,4-二氯-3-氟硝基苯360g，纯度99.5％，收率85.3％。
在反应器中投入2,6-二氯氟苯330g(2mol)，升温至60℃，滴加配制好的硫酸400g(4mol)和硝酸195g(3mol)的混酸，滴毕，在此温度下保温2h，取样中控，反应完毕，静置分层，油层中和，水洗，分层，所得油层冷却至5℃左右保温5小时，然后放出油层，所得固体加热溶清后冷却至5℃左右保温5小时，然后倒出上层液体，下层固体为2,4-二氯-3-氟硝基苯366g，纯度99.3％，收率86.5％。
实施例2：2,4-二氯-3-氟苯胺的制备
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，钯炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺245g，纯度99％，收率89.8％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，乙酸乙酯600g，钯炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺239g，纯度99％，收率87.6％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，铂炭3g，关闭，升温至50℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺237g，纯度99％，收率86.9％。
高压釜中投入2,4-二氯-3-氟硝基苯315g(1.5mol)，甲醇600g，钯炭3g，关闭，升温至80℃，通氢气压力至2MPa，保温2h，中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2,4-二氯-3-氟苯胺247g，纯度99％，收率90.6％。
实施例3：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯228.3g(纯度97.5％，收率91.3％)。
实施例4：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸250克(质量浓度为98％，2.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯216.3g(纯度97.3％，收率86.2％)。
实施例5：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸500克(质量浓度为98％，5.0mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯221.2g(纯度96.3％，收率87.3％)。
实施例6：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在5～15℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在5～15℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素95.9克(0.6mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水130.0克(质量浓度为17％，0.65mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯218.3g(纯度96.9％，收率86.7％)。
实施例7：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在55～65℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在55～65℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃，滴加溴素103.9克(0.65mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水140.0克(质量浓度为17％，0.70mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯211.8g(纯度98.1％，收率85.2％)。
实施例8：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为10～20℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为10～20℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氯化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯208.6(纯度97.6％，收率83.5％)。
实施例9：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为40～50℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为40～50℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至-10～0℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入溴化亚铜10克，控制反应器内温度-10～0℃滴加亚硝酸钠溶液269g(亚硝酸钠69克，1.0mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯214.6g(纯度97.3％，收率85.6％)。
实施例10：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
反应器内温度降至-25～-15℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-25～-15℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.2mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯224.7g(纯度96.6％，收率89.0％)。
实施例11：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至0～10℃，滴加入异丙醇240g(4mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度0～10℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.3mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯212.4g(纯度97.7％，收率85.1％)。
参考实施例12：3,5-二氯-4-氟溴苯的制备
在反应器中投入水500毫升，2,4-二氯-3-氟苯胺180g(1mol)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5mol)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。
控制反应器内温度为35～40℃滴加溴素79.9克(0.5mol)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35～40℃滴加双氧水100.0克(质量浓度为17％，0.5mol)，滴加时间控制在2～2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应2～3小时。
将反应器内温度降至0～10℃，滴加次磷酸钠溶液256g(浓度41.4％，1.2mol)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度0～10℃滴加亚硝酸钠溶液290g(亚硝酸钠82.8克，1.2mol)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。反应完成后静置分层，油层进行减压蒸馏得3,5-二氯-4-氟溴苯204.8g(纯度93.2％，收率78.3％)。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)2,6-二氯氟苯在硫酸作用下与硝酸反应得到2,4-二氯-3-氟硝基苯；
(2)步骤(1)所得产物加氢还原得到2,4-二氯-3-氟苯胺；
(3)步骤(2)所得产物与硫酸反应得到2,4-二氯-3-氟苯胺硫酸盐；
(4)向步骤(3)所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,4-二氯-3-氟-6-溴苯胺硫酸盐；
(5)向步骤(4)所得产物混合物中加入异丙醇和催化剂铜盐，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,5-二氯-4-氟溴苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)通过冷却结晶的方式分离2,4-二氯-3-氟硝基苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷却结晶的操作包括在-5℃～10℃优选0℃～5℃的温度下保温3～7小时优选4-6小时，尤其优选5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、甲苯或乙酸乙酯，优选甲醇；步骤(2)在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钯炭、铂炭或镍，优选钯炭；步骤(2)反应温度为30～100℃，优选50～80℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中2,4-二氯-3-氟苯胺与硫酸摩尔比为1:1.0～6.0，优选1:2.0～5.0；步骤(3)反应温度为0～80℃，优选为20～50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中2,4-二氯-3-氟苯胺、溴素与双氧水摩尔比为1:0.5～0.7:0.5～0.7，优选1:0.5～0.6:0.5～0.6；步骤(4)反应温度为0～80℃，优选为30～60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、异丙醇和催化剂铜盐摩尔比为1:2.0～6.0:0.02～0.2，优选1:3.0～4.0:0.04～0.10；加入异丙醇和催化剂铜盐反应温度为-40～10℃，优选为-20～0℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中2,4-二氯-3-氟苯胺、亚硝酸钠摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.0～1.4；加入亚硝酸钠反应温度为-40℃～10℃，优选为-10℃～10℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述催化剂铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，优选为氧化亚铜。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)还包括后处理步骤，所述的后处理包括：将反应完全后的反应液用静置分层，得到的有机相减压蒸馏得到所述的3,5-二氯-4-氟溴苯。
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