CN102146022A - 3-氯-5-溴苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法，该方法包括以2-氯-4-硝基苯胺为原料，按照下列路线制得3-氯-5-溴苯酚：
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法。
背景技术
3-氯-5-溴苯酚是一种重要的医药中间体，其可用于多种医药产品的制备。目前，尚未检索到有关3-氯-5-溴苯酚的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法，该方法包括下列步骤：
1)以2-氯-4-硝基苯胺为原料，按照下列路线通过溴代反应形成由式I表示的化合物：
2)使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过重氮化后氢取代反应形成由式II表示的化合物：
3)使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过氢化反应形成由式III表示的化合物：
4)使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过重氮化后羟基取代反应生成3-氯-5-溴苯酚：
在本发明所述方法的步骤1)中，优选地，重量比为60～80∶150～250∶50～100的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在10℃至40℃的温度下进行30分钟～3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。
更优选地，重量比为65～75∶190～220∶60～80的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在20℃至30℃的温度下进行1小时至3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。
最优选地，重量比为69∶210∶70的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在室温下进行2小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。
在该步骤中，所述溴是指液溴。
在本发明中，所述术语“室温”是本领域技术人员所熟知的，其通常是指25℃左右。
在本发明所述方法的步骤2)中，优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为50～95∶60～150∶300～500∶30～90，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在50℃至80℃的温度下反应10分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在50℃至80℃的温度下进行反应1小时至5小时，从而形成由式II表示的化合物。
优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为85～95∶100～120∶400～500∶50～60，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在60℃至80℃的温度下反应20分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在60℃至80℃的温度下进行反应2小时至4小时，从而形成由式II表示的化合物。
最优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为90∶110∶450∶55，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在70℃的温度下进行反应30分钟后，然后加入亚硝酸钠并在70℃的温度下进行反应3小时。
在该步骤反应中，原料中的伯胺和硫酸、亚硝酸钠反应生成重氮盐，所述重氮盐然后被乙醇还原，从而形成氢取代的产物。
在本文中，术语“乙醇”是指无水乙醇。
在本发明所述方法的步骤3)中，优选地，重量比为50～100∶400～600∶5～10的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在1.5atm至6atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。
更优选地，重量比为50～70∶450～550∶6～8的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在2atm至4atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。
最优选地，重量比为64∶500∶7的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在3atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。
在该步骤反应中，使用的还原催化剂镍可以为活性镍。
在本发明所述方法的步骤4)中，优选地，所述由式III表示的化合物先形成重氮盐，然后所述重氮盐在硫酸钠存在下水解以形成3-氯-5-溴苯酚。在该步骤反应中，利用重氮盐的水解反应来进行羟基取代，其中水提供质子。在研究过程中，发明人惊奇地发现，与不加入硫酸钠的情况相比，在水解过程中加入硫酸钠可以明显提高产物的收率。
更优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为40～100∶180～250∶15～30∶80～120∶50～90∶120～160，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0℃至10℃的温度下进行反应10分钟至1小时以形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成3-氯-5-溴苯酚。
甚至更优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为60～80∶200～220∶20～25∶80～120∶60～80∶120～160，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0℃至10℃的温度下进行反应10分钟至1小时以形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成3-氯-5-溴苯酚。
最优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为70∶210∶22.5∶100∶70∶140，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠在5℃的温度下进行反应40分钟形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应2.5小时以形成3-氯-5-溴苯酚。
本发明所述的制备方法原料价格便宜易得、反应步骤简单，反应条件温和，并且反应收率高、后处理简单易操作、产品含量高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则实施例中所述的份均为重量份。
实施例1
1)溴取代反应：
在反应釜中加入69份2-氯-4-硝基苯胺和210份冰乙酸搅拌，室温下滴加70份液溴，加完后继续搅拌2小时后，将反应混合物倒入另一个装有1000份冰水的反应釜中以析出大量黄色固体。将所述黄色固体过滤，并用冰水充分洗涤，室温下干燥，得90份黄绿色固体产物2-氯-4-硝基-6-溴苯胺。
2)重氮化后氢取代反应：
将上述90份2-氯-4-硝基-6-溴苯胺、110份浓硫酸、450份乙醇加入到反应釜中，在搅拌下加热升温至70℃并进行反应30分钟，接着分批向该反应釜中加入55份亚硝酸钠，加完后继续在70℃下搅拌3小时后静置，降至室温，产物过滤，固体用水多次洗涤，得到64份红色固体产物。
3)氢化反应：
将上述64份红色固体产物、500份乙醇加入高压加氢反应釜中，搅拌，再加入7份活性镍。先用氮气置换3遍，再用氢气置换3遍，在氢化过程中压力为3atm。反应结束后把高压加氢釜中的反应混合物过滤，滤液加入蒸馏釜中，加热升温蒸掉乙醇后，得到70份白色产物。
4)重氮化后羟基取代反应：
将上述70份白色产物和210份稀硫酸冷却后，再加入120份冰，然后将配好的亚硝酸钠水溶液(22.5份亚硝酸钠和70份水)滴加到反应釜中，边搅拌边滴加，滴加过程控制反应混合物的温度不超过5℃，滴加完毕后继续搅拌40分钟后，往反应釜中加入140份冰水、150份冰块和2.2份尿素后静置，从而得到重氮盐溶液。
在另一个反应釜中加入100份硫酸钠、70份水、140份浓硫酸，然后加热升温至80℃，并且一边搅拌一边滴加入上述制得的重氮盐溶液，滴加完毕后搅拌2.5小时，静置冷却至室温，用甲基叔丁基醚萃取2次，然后有机相用水洗涤，之后用20％氢氧化钠水溶液洗涤。将碱液合并后用浓盐酸调至pH值为3～4。用甲基叔丁基醚充分萃取，有机萃取层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后脱溶，从而得到32份固体产物3-氯-5-溴苯酚。
实施例2
按照与实施例1相同的方式进行所述步骤1)、2)和3)并制得4)中的重氮盐溶液。在另一个反应釜中加入70份水、140份浓硫酸，然后加热升温至80℃，并且一边搅拌一边滴加入制得的重氮盐溶液，滴加完毕后搅拌2.5小时，静置冷却至室温，用甲基叔丁基醚萃取2次，然后有机相用水洗涤，之后用20％氢氧化钠水溶液洗涤。将碱液合并后用浓盐酸调至pH值为3～4。用甲基叔丁基醚充分萃取，有机萃取层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后脱溶，从而得到25份固体产物3-氯-5-溴苯酚。
Claims (10)
1.一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法，该方法包括下列步骤：
1)以2-氯-4-硝基苯胺为原料，按照下列路线通过溴代反应形成由式I表示的化合物：
2)使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过重氮化后氢取代反应形成由式II表示的化合物：
3)使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过氢化反应形成由式III表示的化合物：
4)使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过重氮化后羟基取代反应生成3-氯-5-溴苯酚：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，重量比为60～80∶150～250∶50～100的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在10℃至40℃的温度下进行30分钟～3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，重量比为69∶210∶70的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在室温下进行2小时的溴代反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为50～95∶60～150∶300～500∶30～90，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在50℃至80℃的温度下反应10分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在50℃至80℃的温度下反应1小时至5小时，从而形成由式II表示的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为90∶110∶450∶55，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在70℃的温度下进行反应30分钟，然后加入亚硝酸钠并在70℃的温度下进行反应3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤3)中，重量比为50～100∶400～600∶5～10的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在1.5atm至6atm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在所述步骤3)中，重量比为64∶500∶7的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在3atm的压力下进行还原反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤4)中，所述由式III表示的化合物先形成重氮盐，然后所述重氮盐在硫酸钠存在下水解以形成3-氯-5-溴苯酚。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤4)中，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为40～100∶180～250∶15～30∶80～120∶50～90∶120～160，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0℃至10℃的温度下进行反应10分钟至1小时以形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成3-氯-5-溴苯酚。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在所述步骤4)中，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的重量比为70∶210∶22.5∶100∶70∶140，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠在5℃的温度下进行反应40分钟形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应2.5小时以形成3-氯-5-溴苯酚。
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