CN113264870A - 一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的合成方法，在无机弱碱性条件下对硝基苯胺与5‑氯戊酰氯在有机相和水相两相体系中经相转移催化酰胺化反应得到APM01的溶液，再加入氢氧化钠水溶液环合一锅得到APM02的溶液，经过简单的酸洗、分液、干燥后APM02有机溶液直接与五氯化磷进行α‑活泼氢的二氯化得到APM03溶液，同样经过简单的酸洗、分液后与过量吗啉进行缩合‑消除反应，经简单结晶纯化处理分离出APM04固体，AP04被硫化钠还原为APM05，APM05与5‑氯戊酰氯进行酰胺化‑环合两步一锅煮反应制得关键中间体APM07；通过上述方式，本发明提高了阿哌沙班中间体的合成效率，反应温和的同时也未使用危险的NaH和其他昂贵试剂，节约了生产成本，操作简单，适于工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，特别是涉及一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C25H25N5O4，白色至类白色。
阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III，阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性；阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集，通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成；在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。
阿哌沙班中间体APM07(3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮)是合成阿哌沙班的一个关键中间体，结构时如下所示：
关于阿哌沙班中间体APM07，3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成，其方法主要有以下几种：
1、在WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到以对碘苯胺为原料，和5-溴戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物1，1与五氯化磷反应得化合物2，2在吗啉中反应制得化合物3，3与哌啶-2-酮在催化剂Cu(PPh3)3Br和碳酸铯存在下发生偶联反应得到中间体APM07；该方法所用对碘苯胺、5-溴戊酰氯、哌啶-2-酮均属昂贵试剂，实际应用价值极低，同时最后一步偶联反应条件苛刻、剧烈，反应较难进行。
2、在CN101967145B中提到以对硝基苯胺为原料和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物4，4与五氯化磷进行氯代反应，继而在过量吗啉中进行取代-消除反应得化合物5，5与硫化钠反应还原硝基为氨基得6，6和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到中间体APM07；该方法原料成本较低，但是该方法使用酰胺化-环合得到的产品需要通过浓缩-溶解-分液-萃取-盐水洗-除水-浓缩-重结晶等后处理步骤，非常的繁琐，而且氢化钠属于危险试剂，存在很大的安全隐患。
3、在CN103626689A中提到以苯胺为原料进行酰胺化反应后在无机强碱的作用下，进行亲核取代反制得化合物7，在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物7进行硝化反应制得化合物8，化合物8与五氯化磷进行羰基邻位双氯代反应，继而在过量吗啉中进行取代-消除反应得化合物9，9与硫化钠反应得10，经还原10的硝基为氨基得化合物APM07：该方法通过的酰胺化，环化反应，取代反应，消除反应都是分步进行，每步都需要进行浓缩或重结晶，步骤繁琐，同时本方法操作时分离次数多，效率差，且氢化钠属于危险试剂，存在很大的安全隐患。
鉴于以上调研和检索，开发一种反应效率高、转化率高、操作简单、适于工业化的阿哌沙班中间体的工艺路线非常有必要。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，目的在于克服现有路线效率较低和使用昂贵含碘有机试剂及其它昂贵辅助试剂所造成成本高的缺陷，该合成方法提高了阿哌沙班中间体的合成效率，反应温和的同时也未使用危险的NaH和其他昂贵试剂，节约了生产成本，操作简单，适于工业化推广。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下制备过程：
(1)依次将对硝基苯胺、有机溶剂、无机弱碱加入至水中，再加入有机盐相转移催化剂，保持在冷却状况下，向反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯，滴毕反应液继续搅拌反应，直至TLC显示对硝基苯胺斑点消失或者HPLC反应完全得到APM01反应液；
(2)继续向APM01反应液中加入强碱，进行分子内环化反应，在室温下搅拌反应直至TLC中间态斑点消失或者HPLC显示反应完全得到APM02反应液；
(3)APM02反应液经过萃取，有机相经稀酸调节pH至不超过8，有机相经过干燥除水后得到APM02有机溶液；
(4)向APM02有机溶液中缓慢加入五氯化磷，加毕升温至回流反应，直至APM02的斑点消失或者HPLC显示反应完全得到APM03反应液；
(5)将APM03反应液降温至冰点温度后滴加冰水中淬灭反应，回温分出有机层，调节pH至中性，旋蒸除去溶剂后所得化合物APM03溶解于吗啉溶液中，回流反应直至中间态斑点消失或者HPLC显示反应完全，反应液冷却后滴加水，室温结晶得到黄色固体产物APM04；
(6)将化合物APM04溶解于水溶性有机溶剂中，滴加硫化钠水溶液，搅拌溶解反应直至TLC显示原料APM04斑点消失或者HPLC监控反应完全，旋蒸除去部分溶剂，固体洗出过滤得到淡黄色固体APM05；
(7)依次将化合物APM05、相转移催化剂加入到有机溶剂中，加入强碱的水溶液，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯，滴毕反应液继续搅拌反应，直至TLC显示APM05的斑点消失或者HPLC监控反应完全，继续在反应液中加入强碱的水溶液，升温反应直至中间态斑点消失，萃取分层，水洗，酸洗至中性后旋蒸除去溶剂，在醇体系中结晶分离得到白色固体APM07。
优选的，上述步骤(1)中所述的无机弱碱为碱金属的碳酸盐类，优选为碳酸钠。
优选的，上述步骤(1)和步骤(7)中所述的相转移催化剂选用季铵盐类，优选为四丁基溴化铵。
优选的，所述对硝基苯胺、无机弱碱和5-氯戊酰氯的摩尔比为1:0.6:1.1～1:2.5:1.6。
优选的，上述步骤(2)和步骤(7)中所述的强碱为无机碱试剂，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
优选的，上述步骤(2)中所述的对硝基苯胺和强碱的摩尔比为1:1～1:6，优选为1:1.5～1:3.5。
优选的，上述步骤(6)中的水溶性有机溶剂为小分子脂肪醇、四氢呋喃、DMF中的至少一种，优选为甲醇。
优选的，上述步骤(6)中所述APM04化合物和硫化钠的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3。
优选的，上述步骤(1)和(7)中所述的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿中的至少一种。
优选的，上述步骤(7)中所述的APM05、相转移催化剂和5-氯戊酰氯的摩尔比为1:1:1～1:4:2，优选为1:2:1.2～1:3.5:1.9，所述的APM05和强碱的摩尔比为1:0.8～1:6，优选为1:1～1:3.5。
本发明的有益效果是：
本发明针对现有技术制备阿哌沙班中间体存在的问题，目的在于克服现有路线效率较低、使用危险试剂(氢化钠)和使用昂贵含碘有机试剂及其它昂贵辅助试剂所造成成本高的缺陷，提供一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的合成方法，以对硝基苯胺为原料经过酰化-环合一锅法制备APM02，再氯代-缩合-消除制备APM04，即在无机弱碱性条件下对硝基苯胺与5-氯戊酰氯在有机相和水相两相体系中经相转移催化酰胺化反应得到APM01的溶液，再加入氢氧化钠水溶液环合一锅得到APM02的溶液，经过简单的酸洗、分液、干燥后APM02有机溶液直接与五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化得到APM03溶液，同样经过简单的酸洗、分液后与过量吗啉进行缩合-消除反应，经简单结晶纯化处理分离出APM04固体；AP04被硫化钠还原为APM05，APM05与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应制得关键中间体APM07。
该合成方法有效提高了阿哌沙班中间体的合成效率，反应温和的同时也未使用易燃的氢化钠(NaH)和其他昂贵的含碘有机试剂，通过对化合物APM02、APM03进行简单的后处理直接得到化合物5，直接省去部分后处理步骤，操作更加简单，且使用氢氧化钠代替NaH试剂，反应更加安全；另外，本发明提供的此种在安全廉价的无机碱在相转移催化下的两相反应一锅制备APM02的工艺，同时在后续的氯代、缩合、消除反应中都只进行了简单后处理无需纯化直接反应，避免了分步纯化造成收率损失和生产周期长的缺点，反应条件温和可控，操作简单，节约了生产成本，提升了效率，适合工业化生产，具有较大的市场推广空间。
附图说明
图1为本发明中从原料到制备获得APM04的工艺原理路线；
图2是本发明中从APM04到获得APM05的工艺原理路线；
图3是本发明中从APM05到获得APM07的工艺原理路线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
将1.0Kg对硝基苯胺、7.727Kg二氯甲烷、0.464Kg碳酸钠、1.811Kg水、0.117Kg四丁基溴化铵加入至反应釜中搅拌，将反应混合物冷却至-5～10℃，将1.187Kg的5-氯戊酰氯转移至液体加料漏斗或者高位槽中，缓慢滴加，维持内部温度在-5～10℃，用时2小时左右，滴加完毕，继续反应2小时，TLC显示对硝基苯斑点消失或者HPLC显示反应完全，得到APM01反应液。
将0.875Kg的氢氧化钠溶于1.811Kg水中，降至室温，将配制得的氢氧化钠溶液加入至APM01反应液中，加热至20～30℃，搅拌反应3小时，TLC或者HPLC显示反应完全，停止搅拌，静置分层，分离下层有机相，上层水相用0.966Kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相，将0.044Kg浓盐酸通过0.724Kg水稀释为稀盐酸，上述有机相通过此稀盐酸洗涤一次，溶液颜色由墨绿色变为黄色，水相pH≤8，洗涤后有机相通过0.5Kg的4A分子筛干燥，直至溶液水分含量KF不高于200ppm，过滤，用0.966Kg的DCM洗涤分子筛，洗液合并至滤液中，得到APM02溶液待用。
将上述获得的APM02溶液搅拌下，降至20℃以下，在氮气保护下分批加入五氯化磷，产生气泡，尾气用依次水、氢氧化钠吸收，加完后加热至30～40℃回流，反应3小时，TLC或者HPLC显示反应完全。
将反应液冷却至-5～5℃，滴加3.620Kg水，放出大量HCl，在氮气流下进行尾气吸收，维持内温不超过30℃，加完后在10～30℃下继续搅拌2小时，静置分层，分离有机相，水层用1.932Kg二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用苏打溶液洗至pH为7，接着将溶液常压蒸馏脱溶，加入3.81Kg吗啉继续脱溶至内温升至110℃，反应2小时。然后降温至80℃，滴加3.91Kg水，继续降温至20～30℃，在20～30℃下搅拌2小时后过滤，滤饼用2.0Kg水洗涤，抽干，滤饼在50～60℃下真空干燥12小时，得到APM04，此时测得APM04的收率为62％，其对应的反应原理路线如图1所示。
将1Kg的APM04、7.9Kg的甲醇加入至反应瓶中搅拌，加热至45℃，将2.0Kg的九水硫化钠、10Kg的水加入至另一反应瓶中，搅拌，溶解，将硫化钠溶液滴加到APM04反应液中，1.5小时滴完，继续反应2小时，TLC或者HPLC监控反应完全，蒸馏回收甲醇，析出固体，然后进行过滤，滤饼用水洗涤，在60℃下真空干燥得到APM05，此时得APM05的收率为90％，其对应的反应原理路线如图2所示。
将1.0kg的APM05、14.3Kg的二氯甲烷、四丁基溴化铵加入至反应瓶中，搅拌，0.17Kg氢氧化钠溶于1Kg水中，然后加入到反应混合物中，搅拌降温至-5℃，滴加0.671Kg的5-氯戊酰氯，保持内温不高于5℃，滴加完成后继续反应1小时，接着使用6.0eq.的氢氧化钠和1Kg的水配置成溶液加入到反应混合物中，混合物加热至20～30℃反应3小时，反应完成后分液，水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层用水、稀盐酸洗涤至中性，蒸馏脱溶，得粗品1.28Kg，然后加入乙醇，继续蒸馏，降温结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，烘干得到0.74Kg的APM07，纯度为99％，收率为88％，其对应的反应原理路线如图3所示。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括以下制备过程：
(1)依次将对硝基苯胺、有机溶剂、无机弱碱加入至水中，再加入有机盐相转移催化剂，保持在冷却状况下，向反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯溶液，滴毕反应液继续搅拌反应，直至TLC显示对硝基苯胺斑点消失或者HPLC反应完全得到APM01反应液；
(2)继续向APM01反应液中加入强碱，进行分子内环化反应，在室温下搅拌反应直至TLC中间态斑点消失或者HPLC显示反应完全得到APM02反应液；(3)APM02反应液经过萃取，有机相经稀酸调节pH至不超过8，有机相经过干燥除水后得到APM02有机溶液；
(4)向APM02有机溶液中缓慢加入五氯化磷，加毕升温至回流反应，直至APM02的斑点消失或者HPLC显示反应完全得到APM03反应液；
(5)将APM03反应液降温至冰点温度后滴加冰水淬灭反应，回温分出有机层，调节pH至中性，旋蒸除去溶剂后所得化合物APM03溶解于吗啉溶液中，回流反应直至中间态斑点消失或者HPLC显示反应完全，反应液冷却后滴加水，室温结晶得到黄色固体产物APM04；
(6)将化合物APM04溶解于水溶性有机溶剂中，滴加硫化钠水溶液，搅拌溶解反应直至TLC显示原料APM04斑点消失或者HPLC监控反应完全，旋蒸除去部分溶剂，固体洗出过滤得到淡黄色固体APM05；
(7)依次将化合物APM05、相转移催化剂加入到有机溶剂中，加入强碱的水溶液，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯，滴毕反应液继续搅拌反应，直至TLC显示APM05的斑点消失或者HPLC监控反应完全，继续在反应液中加入强碱的水溶液，升温反应直至中间态斑点消失，萃取分层，水洗，酸洗至中性后旋蒸除去溶剂，在醇体系中结晶分离得到白色固体APM07。
2.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(1)中所述的无机弱碱为碱金属的碳酸盐类，优选为碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(1)和步骤(7)中所述的相转移催化剂选用季铵盐类，优选为四丁基溴化铵。
4.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述对硝基苯胺、无机弱碱和5-氯戊酰氯的摩尔比为1:0.6:1.1～1:2.5:1.6。
5.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(2)和步骤(7)中所述的强碱为无机碱试剂，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(2)中所述的对硝基苯胺和强碱的摩尔比为1:1～1:6，优选为1:1.5～1:3.5。
7.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(6)中的水溶性有机溶剂为小分子脂肪醇、四氢呋喃、DMF中的至少一种，优选为甲醇。
8.根据权利要求7所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(6)中所述APM04化合物和硫化钠的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3。
9.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(1)和(7)中所述的有机溶剂为非质子极性有机溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的一种适于工业化生产的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤(7)中所述的APM05、相转移催化剂和5-氯戊酰氯的摩尔比为1:1:1～1:4:2，优选为1:2:1.2～1:3.5:1.9，所述的APM05和强碱的摩尔比为1:0.8～1:6，优选为1:1～1:3.5。
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