CN102675314A - 一种阿哌沙班的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗凝血药物阿哌沙班的合成方法，本方法以对硝基苯胺为起始原料与酰氯环合得中间体(1)，中间体(1)经催化进行α位活泼氢氯化得中间体(2)，(2)经催化消去得中间体(3)，(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合反应得中间体(4)，(4)经催化加氢还原得中间体(5)，(5)经环合得中间体(6)，(6)在强碱条件下氨解得到目标化合物。本发明合成方法安全可靠，原料成本低，操作简便，收率高，产品质量高。本方法解决了传统方法用吗啉缩合、消去等多步反应且收率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-「4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基」-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺的一种合成方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-「4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基」-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，结构：
阿哌沙班是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。Eliquis能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。
欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市，现阶段，在美国市场上还看不到新药血管稀释剂阿哌沙班的身影，辉瑞和百时美施贵宝已向FDA提交上市申请，正争取将该有用于预防中风，主要用于有心脏病的患者。在众多凝血因子Xa的抑制剂中阿哌沙班表现出高度得选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大优于雷扎沙班，用于治疗深静脉血栓和肺血栓在内的静脉血栓。
目前，国际文献所有公开的阿哌沙班的制备方法及类似方法仅限于下列文献报道：WO2010/0309083；US2003/0181466；WO2003/049681；J.Med.Chem.2007，50，5339-5356； CN101967145A。
(1)2010年公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线。
该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备中间体2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生(雅普-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得吡唑化合物IV，IV与中间体3经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼(Ullmann)反应条件下缩合生成化合物II，II在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。昂贵的碘化物以及4与δ-戊内酰胺缩合反应时21％的低收率使得这一路线实际使用价值极低。
(2)2003年公开的世界专利WO2003/049681中披露了两条阿哌沙班的合成路线。
该路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下α-活泼氢的二氯化得到化合物5，5 在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6，6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7，7与化合物IV反应得到化合物8，8与2在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂缩合反应得到化合物9，9经过与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到目标产物。
该路线直接使用中间体10在过量吗啉中回流得到化合物3，3在CsCO3和Cu(PPh3)3Br存在下与δ-戊内酰胺反应得到III，III经过[3+2]环合-消除反应策略生成化合物II，II在过量甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用制得目标产物。
综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：均使用价格昂贵的含碘有机化合物，直接使用的中间体均不容易得到，辅助使用的试剂用量大且价格较为昂贵。因此，本方法成功的改变了上述路线的缺陷，采用价格较为低廉，且易购买的对硝基苯胺为原料，整个路线操作简单，产品的收率稳定，纯度高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度高、收率高、成本低、操作简便的阿哌沙班的制备方法。该方法原料来源便捷，产品的质量易于控制。合成路线如下：
该方法具体操作分为以下几个步骤：
1.将对硝基苯胺与5-溴戊酰氯化合物反应，在四丁基溴化铵和碳酸钾作用下，在氯苯中反应5-8小时。水洗反应液，有机层干燥浓缩得残留物，用乙酸乙酯重结晶得化合物(1)。
2.化合物(1)溶于氯苯，在五氯化磷作用下升温反应4-6小时。降至室温，水洗，干燥，浓缩得化合物(2)。
3.化合物(2)溶于DMF，在氯化锂与碳酸锂作用下反应4-6小时。加水，析出固体产物(3)，水层二氯甲烷萃取，浓缩，得产物(3)。
4.化合物(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在甲苯中在加热条件下，在三乙胺作用下反应2-3小时。降温，水洗，合并水层用，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得化合物(4)。
5.化合物(4)在氮气保护加热条件下，在Pd/C催化加氢还原作用下，在95％乙醇中反应2-4小时。降至室温，过滤，滤液浓缩得化合物(5)。
6.化合物(5)溶于二氯甲烷，在氢氧化钠作用下与5-溴戊酰氯反应3-5小时。水洗，有 机层干燥，浓缩得化合物(6)。
7.化合物(6)溶于DMF与甲酰胺反应，在甲醇钠作用下反应3-5小时。加水，析出固体得化合物I。
8.作为优选，步骤1中使用氯苯作为反应溶剂。
9.作为优选，步骤1中使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂。
10.作为优选，步骤1中使用碳酸钾作为缚酸剂。
11.作为优选，步骤1中对硝基苯胺和酰氯的摩尔比为：1∶1.5。
12.作为优选，步骤1中使用乙酸乙酯作为化合物(1)的析晶溶剂。
13.作为优选，步骤2中使用的溶剂为氯苯。
14.作为优选，步骤2中化合物(1)和五氯化磷反应的摩尔比为：1∶3.5。
15.作为优选，步骤2中的反应温度为50±2℃
16.作为优选，步骤3中使用DMF作溶剂。
17.作为优选，步骤3中碳酸锂的加入方式为分批多次慢慢加入。
18.作为优选，步骤3中的反应温度为105±2℃。
19.作为优选，步骤3中化合物(3)的提取溶剂为二氯甲烷。
20.作为优选，步骤4中的反应溶剂为甲苯。
21.作为优选，步骤4中使用的缚酸剂为三乙胺。
22.作为优选，步骤4中中间体(3)和(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯反应时的摩尔比为1.0∶1.2。
23.作为优选，步骤4中的反应温度94±2℃。
24.作为优选，步骤4中化合物(4)的提取溶剂包括为二氯甲烷。
25.作为优选，步骤4中化合物(4)的提取次数为3次。
26.作为优选，步骤5中使用的溶剂为95％乙醇。
27.作为优选，步骤5中使用的加氢催化剂为Pd/C。
28.作为优选，步骤5中Pd/C含量为10％。
29.作为优选，步骤5中氢化反应压力为0.3MPa。
30.作为优选，步骤5中氢化反应温度为50±2℃。
31.作为优选，步骤6中使用的溶剂为二氯甲烷。
32.作为优选，步骤6中使用的碱为氢氧化钠。
33.作为优选，步骤6中使用的酰氯为5-溴戊酰氯。
34.作为优选，步骤6中化合物(5)与酰氯的摩尔比为1∶1.2。
35.作为优选，步骤6中化合物(6)的提取溶剂为二氯甲烷。
36.作为优选，步骤6中的反应温度为0-10℃。
37.作为优选，步骤6中化合物(6)的重结晶溶剂为乙酸乙酯。
38.作为优选，步骤7中应选DMF为反应溶剂。
39.作为优选，步骤7中选用的胺为甲酰胺。
40.作为优选，步骤7中化合物(6)与胺的摩尔比为1∶10。
41.作为优选，步骤7中反应温度为0-5℃。
具体实施例
实施例只是本发明的一种较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出要求所记载的技术方案的前提下还有其他的变体及改型。
实施例1：化合物(1)的合成
向反瓶中加入40g(0.29mol)碳酸钾，30ml水，57.2g(0.4mol)对硝基苯胺，136ml四氢呋喃，136ml氯苯，2.0g四丁基溴化铵，室温搅拌下滴加89.5g(0.44mol)5-溴戊酰氯。滴毕，室温搅拌30分钟，加26.4g(0.8mol)氢氧化钾，液相监控至完全。加40ml水洗，40ml饱和食盐水洗，将所得有机层干燥，抽滤，真空旋干，向残留物中加100ml乙酸乙酯，室温搅拌析晶2h，抽滤，40℃真空干燥4h，得约76g粗品。摩尔收率：90％。
化合物(2)的合成
向反应瓶中加入19.2g(0.087mol)中间体(1)，100ml氯苯和63.4g(0.305mol)五氯化磷，将反应体系升温至内温53℃，搅拌反应1.5小时，至五氯化磷完全溶解，液相监控反应进程，至中间体(1)反应完全，将反应液降至室温。冰浴冷却条件下慢慢滴加30ml水，滴毕，搅拌反应30分钟。分层，收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取2×100ml，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩至干得39.7g黄色固体。收率：75％
化合物(3)的合成
向反应瓶中加入19.55g(0.0675mol)中间体(2)，2.94g(0.07mol)氯化锂和200mlN，N-二甲 基甲酰胺，升温至105℃反应20分钟慢慢加入5.4g(0.073mol)碳酸锂，在四十分钟左右加完。反应体系在105℃反应4小时，液相监控，至中间体2反应完全。将反应液降至室温，有沉淀析出，再加入150ml水，有大量固体析出，抽滤，固体用30ml异丙醇洗，抽干，得到为白色固体，水层用二氯甲烷萃取2×100ml，合并有几层，无水硫酸钠干燥，真空旋干得白色固体，与上述固体合并得化合物(3)约17.5g。收率：90％。
化合物(4)的合成
向反应瓶中加入4.0g(0.0158mol)中间体(3)，4.87g(0.0190mol)(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，甲苯80ml，搅拌升温至内温96℃，向反应瓶中慢慢滴加4.6ml(0.033mol)三乙胺，在20分钟内滴加完毕。反应体系在96℃左右搅拌反应2小时，降至室温，加入35ml水充分搅拌，静置分层，分出甲苯层，水层用二氯甲烷萃取3×50ml，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，40℃真空旋干得5.0g浅棕色固体。收率：72％。
化合物(5)的合成
向高压氢化反应釜中加入4.33g(0.00992mol)中间体(4)，120ml95％乙醇，0.43gPd/C，反应液在氮气下保护置换15min，加氢气，加压到0.1MPa，调试四次至压力到0.3MPa，升温至52℃反应30分钟，压力降至0.2MPa调至0.3MPa反应1小时，液相监控有只反应了5％，停止反应，过滤Pd/C催化剂，滤液重新加0.43gPd/C催化剂，重新再充氢气至0.3MPa，在52℃条件下搅拌反应2小时，液相监控至中间体4完全转化。降压，将反应体系降至室温，过滤，滤液真空条件下旋干得化合物5约4.1g。收率：95％。
化合物(6)的合成
在氮气保护条件下向反应瓶中加入3.3g(0.00812mol)中间体(5)，0.8g氢氧化钠，100ml二氯甲烷。在室温条件下慢慢滴加1.64g(0.01mol)5-溴戊酰氯，滴毕，再加0.8g氢氧化钠于室温搅拌反应，至液相监控中间体(5)反应完全。加入80ml水充分搅拌，静置分层，分取有几层，水层二氯甲烷萃取3×50ml，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤后真空旋干得油状物，加乙酸乙酯重结晶，得6.1g白色固体。收率：49％
化合物I的合成
9.77g(0.02mol)中间体(6)中加入100mlN，N-二甲基甲酰胺溶解，在室温下慢加9.01g(0.2mol)甲酰胺。加毕，降温至0-5℃，滴加8.64g(0.02mol)甲醇钠于10ml甲醇组成的溶液。加毕，在0-5℃反应30分钟升至室温反应3小时至TLC完全。反应液慢加20ml水，充分搅拌至沉淀物析出，抽滤，滤饼水洗50ml×2次，甲基叔丁基醚洗50ml×2，45℃下真空干燥12小时得6.53g。收率：71％
所得化合物经核磁、质谱等确认，系1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺，具体数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.94(m，4H)，2.53-2.55(m，2H)，3.37(t，J＝7.0，2H)，3.58-3.59(m，2H)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H)，5.47(brs，1H)，6.84(brs，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝9.2Hz，2H)；
IR(KBr)υ3454，3307，3259，3180，3060，3010，2949，2864，2223，2074，1675，1616，1510，1459，1409，1298，1262，1217，1155，1104，1017，989cm-1；
MS(m/z)：460.5(m+1)
MP：235-240℃。
Claims (8)
1.一种合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺(I)的方法。
该方法包括以下步骤：
将对硝基苯胺与酰氯进行反应，在相转移催化剂和缚酸剂的共同作用下，反应5-8小时得化合物(1)。
化合物(1)在加热条件下，在五氯化磷作用下氯化得化合物(2)。
化合物(2)在加热条件下，在催化剂作用下，发生消去反应得化合物(3)。
化合物(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在加热条件下，在三乙胺作用下，反应2-3小时得化合物(4)。
化合物(4)在加热条件下，经过催化加氢还原反应得化合物(5)。
化合物(5)在氮气保护室温条件下与酰氯反应，在强碱的作用下，反应3-5小时得化合物(6)。
化合物(6)在低温条件下与酰胺反应，在甲醇钠溶液作用下得化合物(I)。
2.根据权利1所述的方法，对硝基苯胺与酰氯环合时：
a.可以选用的溶剂包括：苯，甲苯，二甲苯，氯苯等，优选氯苯。
b.可以选用的缚酸剂包括：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等，优选碳酸钾。
c.可以选用的相转移催化剂有：四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等，优选四丁基溴化铵。
d.可以选用的酰氯包括：5-氯戊酰氯，5-溴戊酰氯等，优选5-溴戊酰氯。
e.酰氯的加入方式包括：滴入和一次性加入等。
f.对硝基苯胺和酰氯的摩尔比为：1∶1～1∶2，优选1∶1.5。
g.可以选用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠等。
h.可以选用的重结晶溶剂包括：乙酸乙酯，二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，二氧六环，乙醚，石油醚等，优选乙酸乙酯。
i.机械搅拌。
j.加热，水浴控温，室温反应25-30℃。
3.根据权利1所述的方法，化合物(1)的α位活泼氢在氯化时：
a.所选反应溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯等，优选氯苯。
b.五氯化磷的加入方式包括：一次加入和分多次加入等。
c.化合物(1)和五氯化磷反应的摩尔比为：1∶1.1～1∶5.0，优选1∶3.5。
d.反应温度为：46-55℃，优选50+2℃。
e.反应时间：1.5-3.0小时。
f.除水干燥剂包括：无水硫酸钠，无水硫酸镁等。
g.控温方式：恒温水浴。
h.搅拌方式：机械搅拌。
4.根据权利1所述的方法，进行化合物(2)的消去反应时：
a.所选反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)，优选DMF。
b.碳酸锂的加入方式：分批多次加入。
c.碳酸锂的加入时间：40min左右。
d.反应温度：102-108℃，优选105+2℃。
e.反应时间：3.5-5.0小时。
f.化合物(3)的提取溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯等。
g.除水干燥剂包括：无水硫酸钠，无水硫酸镁等。
h.控温方式：恒温油浴。
i.搅拌方式：机械搅拌。
5.根据权利1所述的方法，化合物(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯[3+2]发生环合反应时：
a.可以选用的溶剂包括：苯，甲苯，二甲苯，氯苯等，优选甲苯。
b.可以选用的缚酸剂包括：三乙胺，无水吡啶，无水碳酸钠，无水碳酸钾等，优选三乙胺。
c.中间体(3)和(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯反应时的摩尔比为：1∶1～1∶1.5，优选1∶1.2。
d.三乙胺的加入方式包括：滴入和一次性加入等，优选缓慢滴入。
e.反应温度：90-99℃，优选94±2℃。
f.反应时间：2-3小时。
g.化合物(4)的提取溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。
h.化合物(4)提取次数：3-5次。
i.机械搅拌。
j.加热方式：油浴控温。
6.根据权利1所述的方法，在对化合物(4)进行还原时：
a.所选反应溶剂包括：甲醇，95％乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，二甲苯，氯苯，N-甲基吡咯烷酮，1，4-二氧六环等。
b.加氢催化剂包括：Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2/C，Raney-Ni等，优选Pd/C。
c.Pd/C含量：5％-15％，优选10％。
d.氢化反应压力：0.1MPa-0.5MPa，优选0.3MPa。
e.可选用酸性催化剂包括：三氟乙酸，浓硫酸，浓盐酸，氢溴酸等。
f.氢化反应温度：40-60℃，优选50±2℃。
g.氢化反应时间：3.0-4.0小时。
7.根据权利1所述的方法，化合物(5)与酰氯进行环合反应时：
a.可以选用的溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。
b.可以选用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠等。
c.可以选用的酰氯包括：5-氯戊酰氯，5-溴戊酰氯等，优选5-溴戊酰氯。
d.化合物(5)与酰氯的摩尔比：1.0∶1.1～1.0∶1.5，优选1.0∶1.2。
e.酰氯的加入方式包括：滴入和一次性加入等。
f.化合物(6)的提取溶剂包括：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。
g.化合物(6)提取次数：3-5次。
h.除水干燥剂包括：无水硫酸钠，无水硫酸镁等。
i.可以选用的重结晶溶剂包括：乙酸乙酯，二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，二氧六环，乙醚，石油醚等，优选乙酸乙酯。
j.机械搅拌。
k.加热：低温槽控温，反应温度0-30℃，优选0-10℃。
8.根据权利1所述的方法，在化合物(6)进行氨解时：
a.所选反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)，优选DMF。
b.可选用的胺包括：甲酰胺，氨水等，优选甲酰胺。
c.化合物(6)与胺的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶10.0，优选1.0∶10.0。
d.反应温度：0-20℃，优选0-5℃。
e.反应时间：3.5-5.0小时。
f.淋洗溶剂包括：乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，石油醚等。
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