CN106188036A

CN106188036A - 纯化化合物的方法

Info

Publication number: CN106188036A
Application number: CN201510222238.3A
Authority: CN
Inventors: 胡名龙; 吴豪豪; 崔健; 钱丽娜
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Sino Us Huashitong Biomedical Technology Wuhan Co ltd
Priority date: 2015-05-04
Filing date: 2015-05-04
Publication date: 2016-12-07
Anticipated expiration: 2035-05-04
Also published as: CN106188036B

Abstract

本发明提供了一种纯化式1所示化合物的方法，该方法包括将碱和醇的混合溶液与式1所示化合物进行接触。利用该方法能够高效地纯化式1所示的化合物。

Description

纯化化合物的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及纯化式1所示化合物的方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban，式I所示化合物)属于氨基苯并噁唑类化合物，是一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，因此该药物在晚期血栓的治疗上仍然有较好疗效。安全性上同肝素和华法林比较，阿哌沙班总出血率明显较低。

阿哌沙班在预防包括卒中在内的栓塞事件方面优于阿司匹林；与华法林相比，该药可使卒中或全身性栓塞降低21％，死亡率降低11％，主要出血率降低31％。阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服简便有利于提高患者依从性，而且不会增加出血的危险。阿哌沙班在改善总死亡率和安全性方面优于其他同类产品。

鉴于原研厂家采用物料甲酰胺、甲醇钠和原甲酸三甲酯进行相应的氨解反应，但其中使用的物料种类较多，且用到了高度易燃的原甲酸三甲酯，在安全生产上存在极大隐患，因此国内绝大多数企业都换用了廉价的氨或氨水作为原料进行相应的氨解反应。然而在实际的生产过程中利用氨或氨水进行氨解反应都会产生一个共同的如式2所示的杂质，特别是使用氨水进行反应得到的阿哌沙班粗品中，该杂质占有量可高达10％以上，给后续纯化工作带来极大压力。

现有技术中后续纯化通常直接采用单一的有机溶剂进行重结晶，但该方法存在缺陷：溶剂用量极大，例如以甲醇作溶剂，甲醇回流状态下，甲醇的用量很大，需要使用约50倍所述式1所示化合物重量的溶剂量；再比如以乙腈作溶剂，乙腈回流状态下，乙腈的用量约60倍所述式1所示化合物重量的溶剂量；从而极大的增加了生产成本，降低了设备生产效率。

因此，目前纯化式1所示化合物的方法，仍有待改进。

发明内容

现有技术中除去式2杂质的方法主要是通过使用非水溶性的有机溶剂，溶解阿哌沙班粗品后再用无机碱/水溶液进行洗涤，再将有机相浓缩得到相应的纯品。有机溶剂主要选自二氯甲烷，无机碱主要选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾等。

现有纯化方法存在如下缺点：

1、阿哌沙班粗品在非水溶性的有机溶剂中溶解度很小，溶剂用量需要超过每克阿哌沙班使用30ml的溶剂，即大于30倍体积的用量，使用量极大，不利于生产操作；

2、纯化过程中采用无机碱作为洗涤液，容易使终产品的炽灼残渣不合格，影响终产品的质量；

3、由于采用洗涤步骤，操作次数多，劳动力大，给操作人员增加了安全风险；

4、步骤中需要将有机相浓缩去除，极大的影响了生产效率；

5、此方法主要用于单一地去除式2所示杂质，对其它的杂质几乎没有去除效果；

6、会产生大量的洗涤废碱液，造成一定的环保压力，增加环保成本；

7、该方法收率和终产品纯度低，也不利于工业化大生产。

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种纯化式1所示化合物的方法。

根据本发明的实施例，纯化式1所示化合物的方法包括将碱/醇溶液与式1所示化合物进行接触，

根据本发明的实施例，本发明采用的操作步骤少，纯化工艺简洁，效果明显，所用溶剂量少，生产效率高，成本低，且所得终产品收率、纯度高，副产物极少，工业三废容易处理，安全环保。有利于式1所示化合物纯品的工业化生产。根据本发明实施例的方法，纯化式1所示化合物的总收率可以达到80％以上，产品纯度可以达到99.90％-99.97％。相比之下，现有技术中仅能够达到的收率约为70％，纯度也仅为98～99％之间。

本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－2的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

下面详细描述本发明具体实施例的纯化式1所示化合物的方法。

根据本发明的实施例，所述纯化方法进一步包括：

(1)将所述式1所示化合物与所述碱和醇的混合溶液接触，加热至溶清；

(2)加水，降温，搅拌；

(3)降温析晶，过滤，得式1所示化合物纯品。

由此可以制得高纯度的式1所示化合物。

根据本发明的具体实施例，所述步骤(2)降温至40～50摄氏度，由此可以保证产品均匀析晶，得到高纯度的产品。

根据本发明的具体实施例，所述步骤(3)降温至0～10摄氏度，由此可以保证产品充分析晶，提高收率。

根据本发明的具体实施例，步骤(2)中搅拌时间优选为2小时。

根据本发明的实施例，所述混合溶液中碱为选自氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺中的至少一种，由此可以有效的增加式1所示化合物在溶剂中的溶剂度。

根据本发明的具体实施例，所述碱优选为氨。由此可以减少成本。

根据本发明的实施例，所述混合溶液中醇为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、丁醇、丙醇中的至少一种。由此可以增加溶剂与水的互溶性，提高产品的产量。

根据本发明的具体实施例，所述混合溶液中醇优选为乙二醇。由此可以制备较高纯度的式1所示化合物。

根据本发明的实施例，所述混合溶液中碱的浓度为1质量％～20质量％。由此可以有效的溶解式1所示化合物。

根据本发明的实施例，所述混合溶液中碱的浓度为5质量％～10质量％。由此可以较好的溶解式1所示化合物。

根据本发明的实施例，所述混合溶液与所述式1所示化合物的体积/质量比为6ml/g～20ml/g。由此可以充分保证式1所示化合物在升温过程中溶清。

根据本发明的实施例，所述混合溶液与所述式1所示化合物的体积/质量比8ml/g～12ml/g。由此可以充分保证式1所示化合物在升温过程中溶清。

根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法可以高效制备式1所示化合物纯品；

2、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法的操作工艺简洁，步骤少，易控制，提高生产效率，成本低，且安全环保，有利于工业化大批量生产；

3、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法产品收率、纯度大大提高，杂质极少，有利于该产品的工业化生产；

4、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法通过高效去除式2杂质，解决现有技术难题，推动技术进步；

5、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法解决了现有技术中采用非水溶性的有机溶剂这一生产环节所带来的消耗过大，且简化了工艺步骤，又避免了无机碱造成的炽灼残渣不合格，保证经济、安全、高效的工业化生产。

6、根据本发明实施例的纯化式1所示化合物的方法提供了非常高纯度的目标产品，为其生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施例1，所得阿哌沙班纯品的HPLC图谱；

图2显示了根据本发明的实施例2，所得阿哌沙班纯品的HPLC图谱；

图3显示了根据本发明的实施例3，所得阿哌沙班纯品的HPLC图谱；

图4显示了根据本发明的实施例1，所得阿哌沙班纯品的¹H-NMR图谱。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

一般方法

阿哌沙班粗品制备方法：

将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮和[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，在的三乙胺为缚酸剂的条件下缩合，再经盐酸脱保护基，得到的中间体，在乙二醇中高温条件下用氨进行氨解反应制得阿哌沙班粗品，纯度为95.4％。

分析测试：

仪器：Agilent1260

色谱柱：Waters XBridge Shield RP18(4.6×150mm3.5μm)

流动相A：0.01mol/L醋酸铵溶液-乙腈(90:10)

流动相B：0.01mol/L醋酸铵溶液-乙腈(5:95)

梯度表：

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	86	14
2	86	14
			19	60	40
27	10	90
			32	10	90
32.01	86	14
			36	86	14

柱温：40℃

检测波长：280nm

流速：1.5ml/min

进样量：10μL

运行时间：36.00min

实施例1

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和80ml含10％氨的乙二醇溶液，加热至90℃溶清，然后加入80ml水降温40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.9g，收率89％，HPLC纯度达99.97％。

光谱数据：

EI-MS(m/z)：460.2；

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃，ppm)，δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(br，1H)，5.59(br，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.61～3.60(m，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝5.6Hz，2H)，1.94～1.96(m，4H)。

实施例2

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和160ml含5％三乙胺的乙二醇溶液，加热至溶清，然后加入100ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.5g，收率85％，HPLC纯度达99.96％。

实施例3

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和100ml含20％氨的甲醇溶液，加热至溶清，然后加入40ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.6g，收率86％，HPLC纯度达99.95％。

实施例4

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和60ml含15％甲胺的丙二醇溶液，加热至溶清，然后加入60ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.1g，收率81％，HPLC纯度达99.90％。

实施例5

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和80ml含10％乙胺的乙醇溶液，加热至溶清，然后加入120ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.3g，收率83％，HPLC纯度达99.91％。

实施例6

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和120ml含10％三甲胺的异丙醇溶液，加热至溶清，然后加入80ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.4g，收率84％，HPLC纯度达99.94％。

实施例7

取一个250ml单口瓶，加入10g阿哌沙班粗品和200ml含10％二甲胺的异丙醇溶液，加热至溶清，然后加入120ml水降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体8.0g，收率80％，，HPLC纯度达99.92％。

实施例8

在50L的反应釜中，加入2kg阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和16L含10％氨的乙二醇溶液，加热至90℃溶清，然后加入16L水降温，在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体1.8kg，收率90％，HPLC纯度达99.97％。

对比实施例1

取一个1L反应瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和加200ml甲醇溶液，加热至回流，未溶清，逐渐补加甲醇，一共加入600ml甲醇后，才发现体系澄清，然后降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后过滤干燥，得到类白色固体6.4g，收率64％，HPLC纯度达98.90％。

对比实施例2

控制温度25～35℃条件下用二氯甲烷溶解10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)，一共加入350ml二氯甲烷才溶解底物，然后用分别用100ml饱和碳酸氢钠对二氯甲烷相洗2次，为确保无机盐去除干净，再分别用100ml水对二氯甲烷相洗2次，将二氯甲烷相浓缩至60ml，体系较稠，抽滤干燥，得到类白色固体7.2g，收率72％，HPLC纯度达98.62％。

对比实施例3

取一个250ml反应瓶，加入10g阿哌沙班粗品(纯度为95.4％)和100ml 10％氨的乙二醇溶液，加热至90℃溶清，然后降温在40～50℃搅拌2小时，降温到0～10℃。然后抽滤，体系黏稠固液分离困难，最终结块不利于物料转移和干燥，得到类白色固体5.5g，收率55％，HPLC纯度达98.73％。

纯化方法对比：

由上表可知本发明发现的方法相比其它的方法有着极明显的优势。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种纯化式1所示化合物的方法，其特征在于，将碱和醇的混合溶液与式1所示化合物进行接触，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：

(2)加水，降温，搅拌；

(3)降温析晶，过滤，得式1所示化合物纯品，

任选的，所述步骤(2)降温至40～50摄氏度；

任选的，所述步骤(3)降温至0～10摄氏度。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中碱为选自氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺中的至少一种，优选为氨。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中醇为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、丁醇、丙醇中的至少一种，优选为乙二醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中碱的浓度为1质量％～20质量％。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中碱的浓度为5质量％～10质量％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液与所述式1所示化合物的体积/质量比为6ml/g～20ml/g。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合溶液与所述式1所示化合物的体积/质量比8ml/g～12ml/g。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中加水的量与所述式1所示化合物的体积/质量比为0.1ml/g～40ml/g。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中加水的量与所述式1所示化合物的体积/质量比4ml/g～10ml/g。