CN106496199A - 达卡他韦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达卡他韦及其中间体的制备方法。本发明提供了一种达卡他韦中间体I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中或无溶剂条件下，将达卡他韦中间体II与盐酸进行还原反应，得到达卡他韦中间体I即可；所述的盐酸的质量浓度为5％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比。本发明的制备方法反应路线短，总收率高，制得的中间体纯度高，达到99.00％以上，制得的达卡他韦达到原料药标准，纯度大于99.80％，单杂小于0.10％，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及达卡他韦及其中间体的制备方法。
背景技术
达卡他韦III是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，适用为慢性HCV基因型3感染的治疗。达卡他韦由施贵宝公司研发，2014年底获欧盟批准上市，联合其他药物，用于1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。达卡他韦目前在英国和日本上市，其临床治疗效果为平均治愈率达到95％，对1型基因型慢性丙型肝炎成人感染者的治愈率甚至接近100％。
达卡他韦III由达卡他韦中间体I一步合成得到，故达卡他韦中间体I为达卡他韦III的关键中间体。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献CN200780037723和CN101778840B等报道。
根据专利文献CN200780037723报道的方法：用甲醇、氯化氢气体可以得到达卡他韦中间体I，氯化氢气体不易制备并且腐蚀性大，得到的达卡他韦中间体I纯度较低，HPLC纯度只能够达到96.55％，并且导致下一步的产品达卡他韦III的纯度也较低，HPLC纯度仅为98.85％，难以精制到99.5％以上，达不到原料药标准，并且精制损失大；所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单安全、方便、对设备腐蚀性差、环境友好、适应工业化生产的方法来进行达卡他韦中间体I的制备和纯化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中达卡他韦及其中间体的制备方法反应条件苛刻、设备腐蚀严重、操作危险、制得的产品纯度不高、纯化困难、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种达卡他韦及其中间体的制备方法。本发明的制备方法反应路线短，总收率高，制得的中间体纯度高，进一步得到的达卡他韦成品纯度也高、能够达到原料药标准，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。
本发明提供了一种达卡他韦中间体I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中或无溶剂条件下，将达卡他韦中间体II与盐酸进行还原反应，得到达卡他韦中间体I即可；所述的盐酸的质量浓度为5％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类还原反应的常规有机溶剂，本发明中特别优选脂肪族醚类溶剂和/或脂肪族醇类溶剂；所述的脂肪族醚类溶剂优选C1～C6醚溶剂；所述的C1～C6醚溶剂优选二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选二氧六环；所述的脂肪族醇类溶剂优选C1～C4醇溶剂；所述的C1～C4醇溶剂优选甲醇和/或乙醇；进一步优选甲醇。所述的脂肪族醚类溶剂和脂肪族醇类溶剂的混合溶剂优选C1～C6醚溶剂和C1～C4醇溶剂的混合溶剂；所述的C1～C6醚溶剂和C1～C4醇溶剂的混合溶剂优选甲醇与二氧六环的混合溶剂或者甲醇与2-甲基四氢呋喃的混合溶剂。当采用脂肪族醚类溶剂和脂肪族醇类溶剂的混合溶剂时，所述的脂肪族醚类溶剂与所述的脂肪族醇类溶剂的体积比值优选1～10，进一步优选2～8，例如6或1.5。
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体II的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g；进一步优选3mL/g～15mL/g；例如5mL/g、7mL/g或10mL/g。
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸的质量浓度优选8％～37％，例如9％、18％或37％；所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比。
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸含的氯化氢与所述的达卡他韦中间体II的摩尔比值优选1～50，进一步优选10～30，例如15、16或21。
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选0～50℃，进一步优选10℃～35℃，例如15℃～20℃、20℃～25℃或25℃～30℃。
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的达卡他韦中间体II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选3小时～16小时，例如4小时或6小时。
所述的达卡他韦中间体I的制备方法优选采用以下步骤：将盐酸加入到所述的达卡他韦中间体II与有机溶剂形成的溶液中，进行还原反应得到达卡他韦中间体I。所述的加入的方式优选滴加；所述的滴加的速度以反应体系的温度不超过50℃为准。
所述的达卡他韦中间体I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后过滤、洗涤得到达卡他韦中间体I粗品。所述的过滤和洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。
所述的达卡他韦中间体I粗品优选经过重结晶得到纯化后的达卡他韦中间体I。所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的重结晶的温度优选40℃～60℃；进一步优选50℃～55℃。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将达卡他韦中间体I粗品与溶剂形成的混合物，冷却，过滤、洗涤、干燥得到纯化后的达卡他韦中间体I。所述的达卡他韦中间体I粗品与溶剂形成的混合物的温度优选40℃～60℃(优选50℃～55℃)；进一步优选达卡他韦中间体I粗品与溶剂形成的混合物在40℃～60℃(优选50℃～55℃)保持3小时～5小时，例如4小时。冷却后的达卡他韦中间体I粗品与溶剂形成的混合物的温度优选15～20℃。所述的冷却的时间优选30分钟～2小时，例如1小时。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选50℃～55℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选6小时～10小时。
所述的达卡他韦中间体I的HPLC纯度大于99.00％，例如99.68％、99.34％或99.42％。
所述的达卡他韦中间体I的制备方法优选还包括以下步骤：将化合物IV与醋酸铵进行反应，得到所述的化合物II即可；
所述的化合物II的制备方法，可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
所述的化合物II的制备方法，可以在有机溶剂中或无溶剂的条件下进行，当在有机溶剂中进行时，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的质量比值优选1～100，进一步优选2～10，例如5.4。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的醋酸胺与所述的化合物IV的质量比值优选1～5，进一步优选2～3，例如1.7。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度优选85℃～120℃，进一步优选95℃～100℃。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如15小时。
所述的化合物II的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，依次加入冰醋酸、正丁醇和氯化钠水溶液，萃取，有机相除去溶剂得到化合物II粗品。所述的氯化钠水溶液的质量浓度优选10％～15％，例如13％；所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。
化合物II粗品优选经过重结晶、过滤、洗涤、干燥得到纯化后的化合物II。所述的除去溶剂、重结晶、过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的重结晶的温度优选60℃～65℃。所述的洗涤优选采用芳烃类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂；所述的芳烃类溶剂与所述的醇类溶剂的质量比值优选15∶1～5∶1，进一步优选10∶1～10∶3。所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的洗涤的次数优选各1次～3次，例如2次。所述的干燥优选采用真空干燥，所述的真空干燥的温度优选50℃～60℃；所述的真空干燥的压强优选-0.008MPa～-0.1MPa。所述的真空干燥的时间优选10小时～20小时，进一步优选16小时～18小时。
所述的达卡他韦中间体I的制备方法进一步优选还包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯与BOC-L-脯氨酸进行缩合反应，得到所述的化合物IV即可；
所述的化合物IV的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应条件：
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂；所述的腈类溶剂优选乙腈。
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的质量比值优选1～10，进一步优选2～8，例如6.4。
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选N，N-二异丙基乙胺。
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的碱与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.2。
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的BOC-L-脯氨酸与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.2。
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选25℃～30℃。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～5小时，例如3小时。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下步骤：将碱滴加到有机溶剂、4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯和BOC-L-脯氨酸形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物IV即可。所述的滴加的速度优选维持反应体系的温度不超过20℃为准。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、洗涤，除去溶剂，得到化合物IV的粗品。化合物IV的粗品可以不经进一步纯化直接用于制备化合物II的反应。所述的萃取、洗涤，除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选氯化钠水溶液和乙腈。所述的洗涤优选采用水。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的除去溶剂优选减压浓缩的方式。
所述的化合物I的制备方法优选采用以下制备路线：
本发明还提供了一种达卡他韦III的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得达卡他韦中间体I之后，再在有机溶剂中，碱、缩合剂和催化剂存在的条件下，将所述的达卡他韦中间体I与MOC-L-缬氨酸进行缩合反应，然后与盐酸进行成盐反应得到达卡他韦III即可，所述的盐酸的质量浓度优选30％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
达卡他韦III的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法(例如专利文献CN200780037723描述的方法)，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂；所述的腈类溶剂优选乙腈。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体I的质量比值优选1～10，进一步优选2～8，例如3.9或4.3。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合剂优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.4。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的催化剂优选1-羟基苯并三唑(HOBT)。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的催化剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.5。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选二异丙基乙胺。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的碱与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～5，例如4。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的盐酸与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值优选0.1～1，进一步优选0.2～0.5，例如0.3。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的达卡他韦中间体I消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如15小时。
所述的达卡他韦III的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂、缩合剂、催化剂与MOC-L-缬氨酸形成的混合物中加入所述的达卡他韦中间体I，冷却，加入碱，进行缩合反应；缩合反应结束后，加入氯化钠水溶液，50℃～55℃，搅拌，冷却至20℃～25℃，加入醋酸异丙酯，过滤，洗涤，除去溶剂，残余物加入乙醇，在50℃～55℃与浓盐酸进行反应得到所述的达卡他韦III即可。所述的搅拌的时间优选1小时～5小时，例如1小时。所述的洗涤优选分别用氢氧化钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。所述的氯化钠水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如13％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的氢氧化钠水溶液的摩尔浓度优选0.1mol/L～3mol/L，例如0.5mol/L，所述的摩尔浓度是指氢氧化钠摩尔量与氢氧化钠水溶液总体积的比值。
所述的达卡他韦III优选经过重结晶得到纯化后的达卡他韦III。所述的重结晶采用的溶剂优选甲醇与丙酮的混合溶剂。
本发明中，所述的达卡他韦III的制备方法优选采用以下制备路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应路线短，总收率高，制得的产品纯度高，中间体纯度达到99.0％以上，制得的达卡他韦达到原料药标准，纯度大于99.80％，单杂小于0.10％，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：达卡他韦中间体化合物IV的制备方法
向安装有机械搅拌和温度计的100L反应釜中加入4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯5.00kg、BOC-L-脯氨酸5.98kg和乙腈32.00kg。开启搅拌，反应控制温度到20℃以下，滴加3.59kgN，N-二异丙基乙胺，滴毕，反应控制温度到25℃～30℃搅拌3小时。反应完毕后，抽入预先配置好的质量百分比为10％氯化钠水溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)26.5kg，搅拌后，静置分层。有机相重复用水洗涤两次，静置分层。上层有机相分出后通过减压浓缩得到油状物为达卡他韦中间体IV 8.5Kg，收率100％，HPLC：96.40％。
实施例2：达卡他韦中间体II的制备方法
向达卡他韦中间体IV8.5Kg于甲苯45.5Kg(51升)的溶液中加入醋酸铵14.59kg，升温到95～100℃。搅拌15小时后，降温至20～25℃，依次加入1.75Kg冰醋酸，8.14Kg正丁醇和20.1Kg质量百分比为13％的氯化钠水溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)形成混合溶液，搅拌静置分层。有机相再加入20.1Kg质量百分比为13％的氯化钠水溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，搅拌静置分层。有机相减压旋蒸出30升溶剂，在大于50℃下加入4.74Kg甲醇，升温到60℃～65℃搅拌1小时，冷却到10℃～15℃后，再搅拌2小时，过滤，用4.26Kg甲苯与甲醇的混合溶剂(混合溶剂中甲苯与甲醇的质量比值为10∶3)洗涤，50℃真空干燥16小时，得达卡他韦中间体II 5.00kg，收率63.5％，HPLC：97.46％。
实施例3：达卡他韦中间体I的制备方法
往5升甲醇、30升二氧六环中加入5.00Kg达卡他韦中间体II，快速搅拌下滴加入10L浓盐酸(质量浓度为37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占浓盐酸总质量的百分比)，室温(25℃～30℃)搅拌6小时，反应液过滤，洗涤。将得到的湿品再加入20L甲醇，升温到50～55℃搅拌4小时，冷却到15℃～20℃后，搅拌1小时，过滤，洗涤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥6小时～10小时得3.88Kg达卡他韦中间体I，收率85.0％，HPLC纯度99.68％。
实施例4：达卡他韦中间体I的制备方法
往100mL四氢呋喃中加入10g达卡他韦中间体II，快速搅拌下滴加入质量百分比为18％的盐酸60mL(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比)，室温(20℃～25℃)搅拌6小时，反应液过滤，洗涤。将得到的湿品再加入40mL甲醇，升温到50℃～55℃搅拌4小时，冷却到15℃～20℃后，搅拌1小时，过滤，洗涤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥6小时～10小时得达卡他韦中间体I 7.5g，收率82.2％，HPLC纯度99.34％。
实施例5：达卡他韦中间体I的制备方法
往40mL甲醇、60mL 2-甲基四氢呋喃中加入20g达卡他韦中间体II，快速搅拌下滴加入质量百分比为9％的盐酸200mL(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比)，室温(15℃～20℃)搅拌6小时，反应液过滤，洗涤。将得到的湿品再加入80mL甲醇，升温到50℃～55℃搅拌4小时，冷却到15℃～20℃后，搅拌1小时，过滤，洗涤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥6小时～10小时得15.6g达卡他韦中间体I，收率85.4％，HPLC纯度99.42％。
实施例6：达卡他韦III的制备方法
100L搪瓷釜中依次加入13.82Kg乙腈，2.07Kg 1-羟基苯并三唑，2.58Kg MOC-L-缬氨酸，2.82Kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和13.82Kg乙腈，室温搅拌1.5小时。加入3.50Kg达卡他韦中间体I(HPLC纯度99.68％，也可以由实施例3制备)，冷却到0℃，滴加3.17Kg二异丙基乙胺。滴加完毕，升温到20℃～30℃，保持20℃～30℃搅拌15小时。加入18.9Kg质量百分比为13％氯化钠水溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，升温到50℃～55℃，搅拌1小时，冷却到20℃～25℃后，缓慢加入15.58Kg醋酸异丙酯，过滤后有机相用32.4Kg的0.5N氢氧化钠溶液和18.9Kg质量百分比为13％氯化钠水溶液洗涤(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，分出有机相。减压旋蒸除去溶剂，残余物加入13.83Kg乙醇，升温到50℃～55℃，加入0.19Kg质量百分比为37％浓盐酸(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比)，8.70Kg乙醇，50℃～55℃搅拌3小时后，降温到15℃～20℃，再搅拌3小时。过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到达卡他韦粗品。达卡他韦粗品与26.6Kg甲醇，升温到55℃～60℃，加入13.83Kg丙酮，搅拌30分钟，再滴加27.66Kg丙酮，保持55℃～60℃搅拌3小时，在缓慢降温到20℃～25℃左右，搅拌2小时后，过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到3.15Kg达卡他韦III，收率63.2％。HPLC：99.92％，最大单一杂质为0.04％。
实施例7：达卡他韦III的制备方法
依次加入7.0g达卡他韦中间体I(HPLC纯度99.34％，也可以由实施例4制备)，30g乙腈，4.14g 1-羟基苯并三唑，5.16g MOC-L-缬氨酸，5.64g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，冷却到0℃，滴加6.34g二异丙基乙胺。滴加完毕，升温到20℃～30℃，保持20℃～30℃搅拌15小时。加入38g质量百分比为13％氯化钠水溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，升温到50℃～55℃，搅拌1小时，冷却到20℃～25℃后，缓慢加入31g醋酸异丙酯，过滤后有机相用0.5N氢氧化钠溶液和质量百分比为13％氯化钠水溶液洗涤(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，分出有机相。减压旋蒸除去溶剂，残余物加入28g乙醇，升温到50℃～55℃，加入0.4g质量百分比为37％浓盐酸(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占浓盐酸总质量的百分比)，17.4g乙醇，50℃～55℃搅拌3小时后，降温到15℃～20℃，再搅拌3小时。过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到达卡他韦粗品。将达卡他韦全部粗品溶于53.2g甲醇，升温到55℃～60℃，加入27.7g丙酮，搅拌30分钟，再滴加55.3g丙酮，保持55℃～60℃搅拌3小时，在缓慢降温到20℃～25℃左右，搅拌2小时后，过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到达卡他韦III 6.13g，收率61.5％。HPLC：99.87％，最大单一杂质为0.04％。
对比实施例1：达卡他韦中间体I的制备方法
往100mL甲醇中加入10g达卡他韦中间体II，通入氯化氢气体至饱和，室温搅拌16小时，反应液过滤，洗涤。将得到的湿品再加入40mL甲醇，升温到50℃～55℃搅拌4小时，冷却到15℃～20℃后，搅拌1小时，过滤，洗涤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥6小时～10小时得7.3g达卡他韦中间体I，收率80.0％，HPLC纯度96.55％。
对比实施例2：达卡他韦III的制备方法
依次加入7.0g达卡他韦中间体I(HPLC纯度96.55％，由对比实施例1制备)，30g乙腈，4.14g 1-羟基苯并三唑，5.16g MOC-L-缬氨酸，5.64g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，冷却到0℃，滴加6.34g二异丙基乙胺。滴加完毕，升温到20℃～30℃，保持20℃～30℃搅拌15小时。加入38g质量百分比为13％氯化钠溶液(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠溶液总质量的百分比)，升温到50℃～55℃，搅拌1小时，冷却到20℃～25℃后，缓慢加入31g醋酸异丙酯，过滤后有机相用0.5N氢氧化钠溶液和质量百分比为13％氯化钠溶液洗涤(所述的质量百分比是指氯化钠的质量占氯化钠溶液总质量的百分比)，分出有机相。减压旋蒸除去溶剂，残余物加入28g乙醇，升温到50℃～55℃，加入0.4g质量百分比为37％浓盐酸(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占浓盐酸总质量的百分比)，17.4g乙醇，50℃～55℃搅拌3小时后，降温到15℃～20℃，再搅拌3小时。过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到达卡他韦粗品。将达卡他韦全部粗品溶于53.2g甲醇，升温到55℃～60℃，加入27.7g丙酮，搅拌30分钟，再滴加55.3g丙酮，保持55℃～60℃搅拌3小时，在缓慢降温到20℃～25℃左右，搅拌2小时后，过滤，50℃～55℃真空(-0.08MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到达卡他韦III 6.22g，收率62.4％。HPLC：98.85％，最大单一杂质为0.21％。该物料再次精制5次得到达卡他韦III 1.75g，收率28.1％，纯度为99.22％，最大单一杂质为0.19％。无法达到原料药标准。
对比实施例3：达卡他韦中间体I的制备方法
往5mL甲醇、30mL二氧六环中加入5.00g达卡他韦中间体II，快速搅拌下滴加入10mL质量浓度为4％盐酸(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占浓盐酸总质量的百分比)，室温搅拌6小时，反应不完全，TLC监测原料大约反应30％，将反应时间延长至24小时，原料没有进一步反应。
Claims (13)
1.一种达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中或无溶剂条件下，将达卡他韦中间体II与盐酸进行还原反应，得到达卡他韦中间体I即可；所述的盐酸的质量浓度为5％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
2.如权利要求1所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醚类溶剂和/或脂肪族醇类溶剂；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体II的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸的质量浓度为8％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸含的氯化氢与所述的达卡他韦中间体II的摩尔比值为1～50；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度为0～50℃；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法采用以下步骤：将盐酸加入到所述的达卡他韦中间体II与有机溶剂形成的溶液中，进行还原反应得到达卡他韦中间体I；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后过滤、洗涤得到达卡他韦中间体I粗品。
3.如权利要求2所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的脂肪族醚类溶剂为C1～C6醚溶剂；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的脂肪族醇类溶剂为C1～C4醇溶剂；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体II的体积质量比值为3mL/g～15mL/g；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸的质量浓度为9％、18％或37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸含的氯化氢与所述的达卡他韦中间体II的摩尔比值为10～30；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度为10℃～35℃；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的时间为3小时～16小时；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I粗品经过重结晶得到纯化后的达卡他韦中间体I。
4.如权利要求3所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的C1～C6醚溶剂为二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的C1～C4醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体II的体积质量比值为5mL/g、7mL/g或10mL/g；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的盐酸含的氯化氢与所述的达卡他韦中间体II的摩尔比值为15、16或21；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度为15℃～20℃、20℃～25℃或25℃～30℃；
和/或，
在所述的达卡他韦中间体I的制备方法中，所述的还原反应的时间为4小时或6小时；
和/或，
所述的达卡他韦中间体I的制备方法采用的步骤中，所述的滴加的速度以反应体系的温度不超过50℃为准；
和/或，
所述的重结晶的溶剂为醇类溶剂；
和/或，
所述的重结晶的温度为40℃～60℃。
5.如权利要求1所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：所述的达卡他韦中间体I的制备方法还包括以下步骤：将化合物IV与醋酸铵进行反应，得到所述的化合物II即可；
6.如权利要求5所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的化合物II的制备方法，在有机溶剂中或无溶剂的条件下进行；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的醋酸胺与所述的化合物IV的质量比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度为85℃～120℃
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
所述的化合物II的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，依次加入冰醋酸、正丁醇和氯化钠水溶液，萃取，有机相除去溶剂得到化合物II粗品。
7.如权利要求6所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物II的制备方法中，当在有机溶剂中进行时，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，当在有机溶剂中进行时，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的质量比值为1～100；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的醋酸胺与所述的化合物IV的质量比值为2～3；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度为95℃～100℃；
和/或，
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的时间为10小时～20小时；
和/或，
化合物II粗品经过重结晶、过滤、洗涤、干燥得到纯化后的化合物II。
8.如权利要求1所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的达卡他韦中间体I的制备方法进一步还包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯与BOC-L-脯氨酸缩合反应，得到所述的化合物IV即可；
9.如权利要求8所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的质量比值为1～10；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的碱为有机碱；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的碱与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的BOC-L-脯氨酸与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的BOC-L-脯氨酸与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物IV的制备方法采用以下步骤：将碱滴加到有机溶剂、4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯和BOC-L-脯氨酸形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物IV即可；
和/或，
所述的化合物IV的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、洗涤，除去溶剂，得到化合物IV的粗品。
10.如权利要求9所述的达卡他韦中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的质量比值为2～8；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的有机碱为N，N-二异丙基乙胺；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的碱与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值为2～4；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的BOC-L-脯氨酸与所述的4，4′-二(2-溴乙酰基)联苯的摩尔比值为2～4；
和/或，
在所述的达卡他韦IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度为25℃～30℃；
和/或，
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的缩合反应的时间为2小时～5小时；
和/或，
所述的化合物IV的制备方法采用的步骤中，所述的滴加的速度为维持反应体系的温度不超过20℃；
和/或，
化合物IV的粗品不经进一步纯化直接用于制备化合物II的反应。
11.一种达卡他韦III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～10任一项所述的方法制得达卡他韦中间体I之后，再在有机溶剂中，碱、缩合剂和催化剂存在的条件下，将所述的达卡他韦中间体I与MOC-L-缬氨酸进行缩合反应，然后与盐酸进行成盐反应得到达卡他韦III即可，所述的盐酸的质量浓度30％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比；
12.如权利要求11所述的达卡他韦III的制备方法，其特征在于：
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体I的质量比值为1～10；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的催化剂为1-羟基苯并三唑；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的催化剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的碱为有机碱；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的碱与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的盐酸与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为0.1～1；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～40℃；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的达卡他韦III的制备方法采用以下步骤：向有机溶剂、缩合剂、催化剂与MOC-L-缬氨酸形成的混合物中加入所述的达卡他韦中间体I，冷却，加入碱，进行缩合反应；缩合反应结束后，加入氯化钠水溶液，50℃～55℃，搅拌，冷却至20℃～25℃，加入醋酸异丙酯，过滤，洗涤，除去溶剂，残余物加入乙醇，50℃～55℃与浓盐酸进行反应得到所述的达卡他韦III即可。
13.如权利要求12所述的达卡他韦III的制备方法，其特征在于：
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的达卡他韦中间体I的质量比值为2～8；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为2～4；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的催化剂与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为2～4；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的有机碱为二异丙基乙胺；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的碱与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为2～5；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的盐酸与所述的达卡他韦中间体I的摩尔比值为0.2～0.5；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为20℃～30℃；
和/或，
在所述的达卡他韦III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为10小时～20小时。
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