CN104672238B - 一种利格列汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利格列汀的制备方法，以原料8‑溴‑7‑（2‑丁炔基）‑3‑甲基黄嘌呤，即化合物a为基础原料，经过取代、脱保护等反应步骤，选择适当的反应物料比值、反应时间及反应条件制备而成的一种高纯度的利格列汀。本发明的有益效果为：提供了一种新的制备利格列汀的方法，该方法能够有效避免反应过程中产生的二聚体杂质，从而获得高纯度的利格列汀，反应原料易得，生产成本低，能够最大程度的满足利格列汀的工业化生产需求。

Description

一种利格列汀的制备方法

技术领域

本发明涉及一种利格列汀的制备方法。

背景技术

利格列汀（linagliptin），其结构如式1所示，是一种选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可以延长体内活性胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的半衰期，发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用，并因此提高血浆胰岛素水平，降低血糖水平，主要用于2型糖尿病患者的血糖控制。

式1

专利WO 04/018468中公开了一种利格列汀及其类似物的制备方法，该方法通过将式2的叔丁氧羰基保护基团去除来制备利格列汀；

式2

实际生产过程中发现，采用该方法生产利格列汀过程中，在脱保护基的步骤中，会生成式3所示的二聚体杂质，此杂质难于通过工艺手段去除，并会随着生产规模的放大而不可控，这主要是由利格列汀的结构及强酸条件的工艺处理方法导致的；

式3

随后，参考2007年10月03日公告的中国专利200580037243.1，公开了一种利用邻苯二甲酸酐保护氨基，在碱性条件脱保护制备利格列汀的新方法，其制备方法如下：

采用该制备方法能够得到纯度较高的利格列汀，并可有效地控制二聚体杂质的生成，但该制备方法中采用的原料(R)-3-邻苯二甲酰亚氨基哌啶具有较高的成本，而且国内暂无大规模生产，因此不利于工业化生产。

综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的利格列汀的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足利格列汀的工业化生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种利格列汀的制备方法，克服了目前现有技术存在的不足。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：化合物a与化合物b在碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，其反应式为

;

步骤二：化合物c以预设温度，在酸性条件下脱保护，反应生成化合物d，化合物d通过成盐及解离分配在水相及有机相中，得到纯化的化合物d，其反应式为

；

步骤三：化合物d与化合物e在碱性条件，以预设温度反应生成利格列汀，其反应式为

；

步骤四：步骤三所得的利格列汀在酸性条件成盐，在碱性条件游离，从而得到最终的利格列汀产品；

步骤五：将步骤四得到的利格列汀粗品进行冷却结晶。

进一步的，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n（b）：n（a）=1.1-2.0。

进一步的，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n（b）：n（a）=1.2-1.5。

进一步的，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n（d）：n（e）=1.1-1.5。

进一步的，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n（d）：n（e）=1.1-1.3。

进一步的，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

进一步的，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

进一步的，步骤一和步骤三所述的碱性条件，其中所指的碱为有机碱类物质或无机碱类物质，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺等中的一种或几种。

进一步的，步骤一和步骤三所述的碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述步骤一中的碱优选碳酸钾，所述步骤三中的碱优选碳酸氢钠。

进一步的，步骤二所述的酸性条件，其中所指的酸包括含有HCl的有机溶剂体系或含有三氟乙酸的有机溶剂体系，所述的含有HCl的有机溶剂体系包括HCl和乙醇混合溶液、HCl和乙酸乙酯混合溶液、HCl和二氧六环混合溶液，所述HCl浓度范围为5%~40%，所述的含有三氟乙酸的有机溶剂体系包括三氟乙酸、三氟乙酸和乙醇混合溶液、三氟乙酸和乙酸乙酯混合溶液、三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液，所述三氟乙酸有机溶剂体系中三氟乙酸与上述其它溶剂的体积比范围为1：5-1：1。

进一步的，所述步骤一和步骤三的预设温度为60℃-130℃，

进一步的，所述步骤一和步骤三的预设温度优选为80℃-120℃，其中所述步骤一的预设温度优选110℃-120℃，所述步骤三的预设温度优选80-90℃。

进一步的，步骤二的预设温度为-10℃-40℃。

进一步的，步骤二的预设温度优选10-30℃。

进一步的，步骤二中的三氟乙酸经过干燥、蒸馏或精馏等方式进行预处理。

进一步的，步骤二中的三氟乙酸的预处理方式优选蒸馏。

进一步的，步骤四所述的酸性成盐条件中的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸，所述有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、D-酒石酸、琥珀酸。

进一步的，步骤四所述的酸性成盐条件中的酸优选甲酸、乙酸、D-酒石酸。

进一步的，步骤四所述的酸性成盐条件中的酸优选乙酸。

本发明的有益效果为：提供了一种新的制备利格列汀的方法，该方法能够有效避免反应过程中产生的二聚体杂质，从而获得高纯度的利格列汀，反应原料易得，生产成本低，能够最大程度的满足利格列汀的工业化生产需求。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是根据本发明实施例1所述的一种利格列汀的制备方法的利格列汀HPLC图谱；

图2是根据现有利格列汀的制备方法得到的利格列汀在酸性条件下降解所得的二聚体的HPLC图谱。

具体实施方式

对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

根据本发明实施例，提供了一种利格列汀的制备方法。

实施例1：

步骤一：将化合物a 10.0g、化合物b 8.0g、碳酸钾7.0g依次加入100mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至120℃反应，TLC监测，反应完全后，降温至20℃，将反应液倾入500mL纯化水中，析出固体，过滤，45℃鼓风干燥，得到化合物c ，其质量为11.5g；

步骤二：

将5.0g化合物c加入25mL二氯甲烷中，加入15mL经蒸馏预处理的三氟乙酸，20℃时反应，TLC监测，反应完全后，向反应液中依次加入100mL二氯甲烷及200mL水，室温搅拌1h，分液，水层用50mL 二氯甲烷洗涤一次，分液，在水层中再次加入100mL二氯甲烷，用质量百分数为20%的氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，100mL水洗涤有机层一次，将有机层蒸干，得到化合物d，其质量为3g；上述三氟乙酸的蒸馏方法如下：将100mL市售分析纯三氟乙酸加入250mL三口瓶中，升温至回流状态，并收集72℃的馏分作为试验用三氟乙酸；

步骤三：

将1g化合物e、1.8g化合物d及0.7g碳酸氢钠加入10mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至90℃反应，TLC监测，反应完全后，降温至20℃，将反应液倾入50mL水中，析出固体，过滤，所得固体加入20mL二氯甲烷及20mL水中，搅拌1h，分液，有机层蒸干，得到利格列汀，其质量为1.8g；

步骤四：将1.5g利格列汀加入10mL二氯甲烷中，加入10mL水，再加入1g冰醋酸，搅拌1h，分液，水层用10mL二氯甲烷洗涤一次，分液，水层中再加入10mL二氯甲烷，用20% 氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，蒸干有机层，得到利格列汀，其质量为1.1g；

步骤五：利格列汀重结晶：将5g利格列汀加入到20mL无水乙醇中，升温至回流，固体全溶，热过滤，滤液自然冷却至20-30℃，此过程中固体析出，加入20mL甲基叔丁基醚，继续降温至0℃左右，搅拌1h，过滤，45℃干燥，得利格列汀产品，产品纯度>99.5%，最大单杂<0.1%。

实施例2：

步骤一：将化合物a 2.0g、化合物b 2.0g、碳酸钾1.4g依次加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至110℃左右反应，TLC监测，反应完全后，降温至30℃，将反应液倾入100mL纯化水中，析出固体，过滤，45℃鼓风干燥，得到化合物c ，其质量为2.1g；

步骤二：

将5.0g化合物c加入25mL二氯甲烷中，加入15mL经蒸馏预处理的三氟乙酸/二氯甲烷溶液，10℃时反应，TLC监测，反应完全后，向反应液中依次加入100mL二氯甲烷及200mL水，室温搅拌1h，分液，水层用50mL 二氯甲烷洗涤一次，分液，在水层中再次加入100mL二氯甲烷，用质量百分数为20%的氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，100mL水洗涤有机层一次，将有机层蒸干，得到化合物d，其质量为3g；上述三氟乙酸的蒸馏方法如下：将100mL市售分析纯三氟乙酸加入250mL三口瓶中，升温至回流状态，并收集71℃的馏分作为试验用三氟乙酸；

步骤三：

将1g化合物e、2.0g化合物d及0.7g碳酸氢钠加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至80℃反应，TLC监测，反应完全后，降温至30℃，将反应液倾入50mL水中，析出固体，过滤，所得固体加入20mL二氯甲烷及20mL水中，搅拌1h，分液，有机层蒸干，得到利格列汀，其质量为1.9g；

步骤四：将1.5g利格列汀加入10mL二氯甲烷中，加入10mL水，再加入1g冰醋酸，搅拌1h，分液，水层用10mL二氯甲烷洗涤一次，分液，水层中再加入10mL二氯甲烷，用20% 氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，蒸干有机层，得到利格列汀，其质量为1.1g；。

步骤五：利格列汀重结晶：将5g利格列汀加入到20mL无水乙醇中，升温至回流，固体全溶，热过滤，滤液自然冷却至20-30℃，此过程中固体析出，加入20mL甲基叔丁基醚，继续降温至0℃左右，搅拌1h，过滤，45℃干燥，得利格列汀产品，产品纯度>99.5%，最大单杂<0.1%。

实施例三：

步骤一：将化合物a 2.0g、化合物b 2.7g、碳酸钾1.4g依次加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至115℃左右反应，TLC监测，反应完全后，降温至25℃，将反应液倾入100mL纯化水中，析出固体，过滤，45℃鼓风干燥，得到化合物c ，其质量为1.8g；

步骤二：

将5.0g化合物c加入25mL二氯甲烷中，加入15mL经蒸馏预处理的三氟乙酸/二氯甲烷溶液，30℃时反应，TLC监测，反应完全后，向反应液中依次加入100mL二氯甲烷及200mL水，室温搅拌1h，分液，水层用50mL 二氯甲烷洗涤一次，分液，在水层中再次加入100mL二氯甲烷，用质量百分数为20%的氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，100mL水洗涤有机层一次，将有机层蒸干，得到化合物d，其质量为3g；上述三氟乙酸的蒸馏方法如下：将100mL市售分析纯三氟乙酸加入250mL三口瓶中，升温至回流状态，并收集72℃的馏分作为试验用三氟乙酸；

步骤三：

将1g化合物e、2.46g化合物d及0.7g碳酸氢钠加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至85℃反应，TLC监测，反应完全后，降温至30℃，将反应液倾入50mL水中，析出固体，过滤，所得固体加入20mL二氯甲烷及20mL水中，搅拌1h，分液，有机层蒸干，得到利格列汀，其质量为1.6g；

步骤四：将1.5g利格列汀加入10mL二氯甲烷中，加入10mL水，再加入1g冰醋酸，搅拌1h，分液，水层用10mL二氯甲烷洗涤一次，分液，水层中再加入10mL二氯甲烷，用20% 氢氧化钠溶液调节pH至10-11，分液，蒸干有机层，得到利格列汀，其质量为1.1g；

步骤五：利格列汀重结晶：将5g利格列汀加入到20mL无水乙醇中，升温至回流，固体全溶，热过滤，滤液自然冷却至20-30℃，此过程中固体析出，加入20mL甲基叔丁基醚，继续降温至0℃左右，搅拌1h，过滤，45℃干燥，得利格列汀产品，产品纯度>99.5%，最大单杂<0.1%。

如图1所示，根据实施例一所述方法制备得到利格列汀样品，其保留时间RT为3.250min，峰值结果如表1所示。

表1.峰值结果

	保留时间	面积	高度	%面积
					1	3.250	5891031	891945	99.86
2	5.356	2348	230	0.04
					3	6.866	1271	152	0.02
4	7.705	1018	134	0.02
					5	9.149	3426	307	0.06

如图2所示，该利格列汀二聚体的制样步骤如下：

将0.5g利格列汀加入5mL的1mol/L盐酸中，20-25℃搅拌10h，加入10mL二氯甲烷进行萃取，蒸干二氯甲烷，样品即为含有二聚体杂质的利格列汀，其相对保留时间RRT=0.47，（利格列汀的保留时间RT为4.022min；利格列汀二聚体的保留时间RT为1.896min），峰值结果如表2所示。

表2.峰值结果

	保留时间	面积	高度	%面积
					1	1.896	229030	26076	4.84
2	4.022	4482557	423338	94.71
					3	6.282	6868	537	0.15
4	9.378	8894	722	0.19
					5	11.802	5632	412	0.12

其质谱及核磁数据如下：

MS: [M+H]⁺= 945.5;

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, D₂O-ex):

δ 6.716-7.860(m,8H), 4.334-5.372(m,8H), 3.315-3.680(m,12H), 2.742-2.984(m,6H), 1.229-1.881(m,18H)

因此，基于上述数据结果可得到，采用本发明制备方法制备的利格列汀能够有效避免反应过程中产生的二聚体杂质，是一种能够获得高纯度利格列汀的新的制备方法。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：化合物a与化合物b在碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，其反应式为

步骤二：化合物c以预设温度，在酸性条件下脱保护，反应生成化合物d，化合物d通过成盐及解离分配在水相及有机相中，得到纯化的化合物d，其反应式为

步骤三：化合物d与化合物e在碱性条件，以预设温度反应生成利格列汀，其反应式为

步骤四：步骤三所得的利格列汀在酸性条件成盐，在碱性条件游离，从而得到利格列汀粗品；

步骤五：将步骤四得到的利格列汀粗品进行冷却结晶。

2.根据权利要求1所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一中化合物a与化合物b的投料摩尔比为n(b)∶n(a)＝1.1-2.0。

3.根据权利要求2所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤三中化合物e与化合物d的投料摩尔比为n(d)∶n(e)＝1.1-1.5。

4.根据权利要求3所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一和步骤三的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤三所述的碱性条件，其中所指的碱为有机碱类物质或无机碱类物质，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二所述的酸性条件，其中所指的酸包括含有HCl的有机溶剂体系或含有三氟乙酸的有机溶剂体系，所述的含有HCl的有机溶剂体系包括HCl和乙醇混合溶液、HCl和乙酸乙酯混合溶液、HCl和二氧六环混合溶液，所述HCl浓度范围为5％～40％，所述的含有三氟乙酸的有机溶剂体系包括三氟乙酸、三氟乙酸和乙醇混合溶液、三氟乙酸和乙酸乙酯混合溶液、三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液，所述三氟乙酸有机溶剂体系中三氟乙酸与上述其它溶剂的体积比范围为1∶5-1∶1。

7.根据权利要求6所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤一和步骤三的预设温度为60℃-130℃。

8.根据权利要求7述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二的预设温度为-10℃-40℃。

9.根据权利要求8述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤二中的三氟乙酸经过干燥、蒸馏或精馏方式进行预处理。

10.根据权利要求9所述的利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤四所述的酸性条件成盐中的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸，所述有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、D-酒石酸、琥珀酸。