CN105272982B - 利格列汀新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀的新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。

Description

利格列汀新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀新晶型，以及该新晶型的制备方法。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)，化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有如式I所示的化学结构，由勃林格殷格翰研发并于2011年5月2日获FDA批准，用于结合饮食和运动改善II型糖尿病人对血糖水平的控制。利拉利汀通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)而改善患者的血糖控制。与其他DPP-4抑制剂相比，具有优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白的优势。
现有文献报道的利格列汀药用形式为结晶形式的利格列汀；其中，①化合物专利WO2004/018468制备得到的利格列汀为在环境温度下可以相互转化的晶型A和晶型B，并以混晶的形式存在，且两种晶型彼此转换的温度为25±15℃，因此晶型A、B不稳定；②晶型专利WO2007128721公开了利格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法，晶型C加热至30-100℃得到晶型D，而晶型C在制备过程最后一步70℃烘干得到，存在晶型转化的问题；而晶型E通过晶型D熔融制备，不能适应规模化生产。
发明内容
本发明第一方面提供一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，17.4±0.2°，22.1±0.2°，25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰；
优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰；
更优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，25.6±0.2°，27.3±0.2°，28.5±0.2°，29.5±0.2°，30.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°，36.2±0.2°处有衍射峰；
在本发明的一个优选实施方案中，所述利格列汀新晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，其DSC图谱分别在40～135℃、152～198℃范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值分别出现在105.9±2℃、175.5±2℃处；在本发明的一个优选实施例中，所述利格列汀新晶型具有如图2所示的DSC图谱。
本发明第一方面所述利拉利汀新晶型经热重分析(TGA)可知，其在34～135℃范围内出现重量损失，重量损失的质量分数为9.6±2％；在本发明的一个实施例中，所述新晶型具有如图2所示的TGA图谱。
本发明第一方面所述利格列汀新晶型经红外吸收(IR)分析，其具有如图3所示的红外吸收光谱。
本发明第二方面提供一种制备第一方面所述利格列汀新晶型的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物II)加入二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，室温搅拌反应1.0～2.0h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分离出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物即为利拉利汀粗品；
(2)向步骤(1)所得油状物中加入有机溶剂I，加热回流溶解，加入水，55～70℃保温搅拌至析出晶体，然后加入反溶剂，降至室温，过滤，干燥，得到利格列汀新晶型；
其中，步骤(1)中，化合物II与二氯甲烷的质量体积比为1：8～15，优选1：10，单位Kg/L。化合物II与三氟乙酸的质量比为1:3～5，优选1：4。
步骤(2)中，所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、或二者的混合溶剂。化合物II与有机溶剂I的质量体积比为1：5～15，优选1：8～10，单位Kg/L；化合物II与水的质量体积比为1：0.2～1.0，单位：Kg/L。所述反溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚之一或其任意混合溶剂；化合物II与所述反溶剂的质量体积比为1：10～40，优选1：20～25，单位：Kg/L。
需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。
本发明所述的利格列汀新晶型解决了现有技术存在的缺陷，并具有以下有益效果：(1)晶型稳定；(2)易于工业化制备、操作简单，具有良好的可控性；(3)HPLC纯度高达99％以上，具有良好的稳定性。
附图说明
图1实施例1所得利格列汀新晶型I的X-RPD图谱；
图2实施例1所得利格列汀新晶型I的DSC-TGA图谱；
图3实施例1所得利格列汀新晶型I的红外吸收光谱图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述；除特殊说明外，本发明所述“室温”具有本领域的公知含义，具体是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明所用仪器和方法：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)红外分光光度计
仪器型号：Bruker TENSOR 27
测试方法：制备溴化钾空白片和样品压片(取1～2mg的样品在玛瑙研钵中研磨成细粉末与干燥的溴化钾(AR级)粉末(约100mg，粒度200目)混合均匀，装入模具内，在压片机上压制成片)，将溴化钾样品片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，采集参比背景光谱；将样品压片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，将得到的图谱进行处理。
(4)卡氏水分测定仪
仪器型号：ZDJ-400
测试方法：取供试品约40mg，精密称定，照中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法(费休氏法)A进行操作。
实施例1 利格列汀新晶型的制备
(1)将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物II)6.1Kg加入62L二氯甲烷中，然后加入24.3kg三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；
(2)向步骤(1)所得油状物中加入31.57L甲醇，加热回流溶解，加入1.33L纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体，加入252L甲基叔丁基醚，搅拌降温至10～20℃，过滤，干燥，得到3.85kg白色结晶固体，收率60.2％，HPLC纯度为99.94％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图2所示，其红外吸收光谱如图3所示。
实施例2 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入48mL二氯甲烷中，加入18g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入90ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化水，55℃保温搅拌至析出晶体，加入60ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至25～30℃，过滤，干燥，得到白色结晶固体3.45g，收率55.2％，纯度99.78％，水分10.1％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例3 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入90mL二氯甲烷中，加入30g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入90ml甲醇，加热回流溶解，加入3mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体，加入240ml乙酸异丙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.72g，收率59.4％，纯度99.74％，水分10.2％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例4 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入48ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体，加入120ml异丙醚，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.81g，收率60.9％，纯度99.88％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例5 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入60ml乙醇，加热回流溶解，加入3mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体，加入150ml乙腈，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.68g，收率58.9％，纯度99.90％，水分10.2％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例6 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入30ml乙醇，加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，回流搅拌至析出晶体，加入240ml乙酸乙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得到白色结晶固体3.50g，收率55.9％，纯度99.92％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例7 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入45ml乙醇和45ml甲醇，加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体，加入240ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.78g，收率60.5％，纯度99.89％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例8 利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入30ml乙醇加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，70℃保温搅拌至析出晶体，加入120ml甲基叔丁基醚和120ml乙酸异丙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.66g，收率58.5％，纯度99.87％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
稳定性试验
取实施例1制备得到的利格列汀新晶型样品放置在35℃的条件下，考察在放置1个月、2个月、3个月的稳定性，试验结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1 利拉利汀新晶型的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的利格列汀新晶型经过3个月稳定性试验，样品的纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的利格列汀新晶型稳定，且具有良好的化学稳定性。

Claims (17)

1.一种利格列汀的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，17.4±0.2°，22.1±0.2°，25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°，19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，25.6±0.2°，27.3±0.2°，28.5±0.2°，29.5±0.2°，30.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°，36.2±0.2°处有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析(DSC)图谱分别在40～135℃、152～198℃范围内出现吸热峰。
6.根据权利要求5所述的晶型，其特征在于：所述晶型的DSC图谱的吸热峰的峰值分别出现在105.9±2℃、175.5±2℃处。
7.根据权利要求5所述的晶型，其特征在于：所述晶型具有如图2所示的DSC图谱。
8.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型的热重分析(TGA)图谱在34～135℃范围内出现重量损失，重量损失的质量分数为9.6±2％。
9.根据权利要求8所述的晶型，其特征在于：所述晶型具有如图2所示的TGA图谱。
10.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有如图3所示的红外吸收光谱。
11.一种制备权利要求1-4任一项所述晶型的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物II)加入二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，室温搅拌反应1.0～2.0h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分离出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物即为利拉利汀粗品；
(2)向步骤(1)所得油状物中加入有机溶剂I，加热回流溶解，加入水，55～70℃保温搅拌至析出晶体，然后加入反溶剂，降至室温，过滤，干燥，得到利格列汀晶型；
步骤(2)中所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、或二者的混合溶剂；化合物II与有机溶剂I的质量体积比为1：5～15，单位：Kg/L；化合物II与水的质量体积比为1：0.2～1.0，单位：Kg/L；所述反溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚之一或其任意混合溶剂；化合物II与所述反溶剂的质量体积比为1：10～40，单位：Kg/L。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物II与二氯甲烷的质量体积比为1：8～15，单位Kg/L。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤(1)中化合物II与二氯甲烷的质量体积比为1：10，单位Kg/L。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物II与三氟乙酸的质量比为1：3～5。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物II与三氟乙酸的质量比为1：4。
16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述化合物II与有机溶剂I的质量体积比为1：8～10，单位：Kg/L。
17.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，化合物II与所述反溶剂的质量体积比为1：20～25，单位：Kg/L。
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