CN103483357B - 一种抗体-美登素偶联物的中间体新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种用于制备抗体-美登素偶联物的中间体新晶体形式，也就是DM1-SMCC化合物的新晶型及其制备方法，填补了技术上的空白，从而提高该化合物的稳定性，可以更好的应用于T-DM1原料药及制剂的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种用于制备抗体-美登素偶联物的中间体新晶体形式，并公开了制备该中间体晶体形式的方法。
背景技术
2013年2月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准罗氏集团旗下基因泰克公司的Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine，又称为T-DM1，)上市销售，该产品是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗(trastuzumab)和小分子微管抑制剂DM1通过一硫醚连接子4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(MCC)连接而成，产生协同抗癌作用，主要用于HER2阳性晚期(转移性)乳腺癌患者的治疗；其结构式如式I所示。
式I
WO2010126551公开了一种通过式II所示的中间体化合物DM1-SMCC制备T-DM1的方法，通过测定可以确定，该文献制备得到的DM1-SMCC为无定形形式，且稳定性较差。本领域技术人员公知，通过制备特定晶型可适当地提高其固体化合物的稳定性，因此在现有技术基础上对DM1-SMCC化合物晶型的进一步研究是十分有意义的。
式II
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足和空白，本发明的发明人提供了一种用于制备抗体-美登素偶联物的中间体新晶体形式，也就是DM1-SMCC化合物的新晶型及其制备方法，从而提高该化合物的稳定性，更好的应用于T-DM1原料药及制剂的制备。
本发明第一方面提供一种晶体形式的中间体化合物DM1-SMCC，该晶体形式在本发明中称之为DM1-SMCC晶型I，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.6±0.2°，9.5±0.2°，11.5±0.2°，14.3±0.2°，17.8±0.2°，19.1±0.2°，21.9±0.2°处有特征峰。
具体地，所述DM1-SMCC晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.6±0.2°，9.5±0.2°，10.2±0.2°，10.5±0.2°，11.5±0.2°，14.3±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.6±0.2°，19.1±0.2°，19.8±0.2°，20.8±0.2°，21.9±0.2°处有特征峰。
更具体地，所述DM1-SMCC晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.2±0.2°，7.6±0.2°，9.5±0.2°，10.2±0.2°，10.5±0.2°，11.5±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，14.3±0.2°，15.1±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.6±0.2°，19.1±0.2°，19.8±0.2°，20.8±0.2°，21.9±0.2°，23.0±0.2°，24.3±0.2°，25.4±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，32.3±0.2°处有特征峰。
在本发明的实施例中，所述DM1-SMCC晶型I具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述DM1-SMCC晶型I，2937±2,1703±2,1578±2,1396±2,1180±2,1083±2cm-1处有特征吸收峰。
优选的，所述DM1-SMCC晶型I，使用KBr压片测定，其红外光谱在2937±2,1738±2,1703±2,1659±2,1578±2,1451±2,1432±2,1396±2,1362±2,1210±2,1180±2,1083±2,1042±2,980±2,951±2,889±2,654±2cm-1处有特征吸收峰。
在实施例中，所述DM1-SMCC晶型I具有图2所示的红外吸收光谱。
通过差示扫描量热分析(DSC)检测显示，DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在204℃-281℃范围内先后出现相邻的吸热峰和放热峰，具体地，所述DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在204℃-226℃范围内出现吸热峰，且在226℃-281℃范围内出现放热峰；
更具体地，所述DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在223±2℃范围内出现吸热峰，且在230±2℃范围内出现放热峰；
在本发明的实施例中，所述DM1-SMCC晶型I具有如图3所示的差示扫描量热分析图谱。
本发明第二方面提供一种制备上述DM1-SMCC晶型I的方法，
该方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，将DM1-SMCC粗品溶于适量极性较大溶剂中，得到粗品溶液；
(2)向该溶液逐滴加入极性较小溶剂，析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌2-3h；
(3)减压抽滤，用前述的较小极性溶剂洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I；
其中，所述惰性气体选自氩气或氮气或其混合气；
所述极性较大溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种；
所述极性较小溶剂选自正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种；优选正己烷、环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
上述制备方法中，DM1-SMCC粗品(g)与较大极性溶剂(ml)、较小极性溶剂(ml)的比例为1：(5-15)：(40-80)，优选1：(8-12)：(45-60)；更优选1：(10-12)：(50-60)。
采用上述制备方法得到的DM1-SMCC晶型I的收率普遍在75％以上，在上述范围内调整参数可使收率提高到85％以上。
本发明第三方面提供另外一种制备DM1-SMCC晶型I的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，向DM1-SMCC粗品中加入有机溶剂I，升温至40-55℃，搅拌至固体溶解；
(2)降至0-5℃，析出固体后，0-5℃下继续搅拌2-4h；
(3)减压抽滤，洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I；
其中，所述惰性气体是氩气或氮气或其混合气；
所述有机溶剂I选自三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种；优选乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、乙醚中的一种或多种；
上述制备方法中，DM1-SMCC粗品与有机溶剂I的质量体积比(g/ml)为1：(5-25)，优选1:(10-25)，更优选1:(15-20)。
采用上述制备方法得到的DM1-SMCC晶型I的收率普遍在70％以上，在上述范围内调整参数可使收率达到94％。
本发明第四方面提供两种制备无定形DM1-SMCC的方法，分别为溶剂浓缩法和冻干法两种；所述无定形DM1-SMCC，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在10±0.2°和19±0.2°处有平滑的衍射峰；在本发明的一个实施例中具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
(1)溶剂浓缩法：在惰性气体保护下，将DM1-SMCC粗品加入有机溶剂II，搅拌至固体溶解；低于20℃减压蒸馏去除有机溶剂，得到白色固体，即为无定形DM1-SMCC；
其中，所述惰性气体是氩气、氮气或其混合气；
所述有机溶剂II选自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇中的一种或多种；优选二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
(2)冻干法：DM1-SMCC化合物于含有DMSO、叔丁醇、乙腈、水一种或数种溶剂的溶液中，在低于-5℃下冷凝成固态后进行冻干，得到白色粉末状固体，即为无定形DM1-SMCC。
之所以上述两个方法中获得的是无定形DM1-SMCC，主要是由于DM1-SMCC固体析出或者凝固速度较快，难以通过有序附着而形成晶体。
本发明中，所述DM1，其化学名称为N2’-脱乙酰-N2’-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素，所述DM1-SMCC是指DM1与MCC的偶联物，具有式II所示的结构；本发明使用的DM1-SMCC粗品参照US20100129314或者WO2010126551制备得到，其他试剂为常规试剂，可以通过购买或者参照现在技术制备得到。
综上所述，本发明提供了一种用于制备抗体-美登素偶联物的中间体，DM1-SMCC化合物的新晶型及其制备方法，填补了技术上的空白，从而提高该化合物的稳定性，可以更好的应用于T-DM1原料药及制剂的制备。
附图说明
图1：实施例1制备的DM1-SMCC晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2：实施例1制备的DM1-SMCC晶型I的红外光谱；
图3：实施例1制备的DM1-SMCC晶型I的差示扫描量热分析图谱；
图4：实施例12制备的无定形DM1-SMCC的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都本领域的常规试剂和常规的操作方法。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行，所示室温是指10-30℃，优选20-25℃，所述的收率为质量百分比。
本发明所用的检测仪器：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLERTGA/DSC1
测试方法：将重3-10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至300℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)红外光谱仪
仪器型号：BrukerTENSOR27
测试方法：称取样品1-2mg，加入200目的KBr粉末200mg，于红外灯下在玛瑙乳钵中研磨均匀，压片(厚度约1mm)后进行红外扫描测定。
制备例1使用的原材料DM1和DM1-SMe参照J.Med.Chem.(2006,49:4392-4408)制备得到，其他试剂为常规试剂，可以通过购买或者参照现在技术制备得到；实施例1-5为溶媒析出法制备DM1-SMCC晶型I，实施例6-11为重结晶法制备DM1-SMCC晶型I。实施例12-13为溶剂浓缩法制备无定形DM1-SMCC，实施例14-15为冻干法制备无定形DM1-SMCC，实验例1为稳定性试验。
制备例1：DM1-SMCC粗品的制备
(1)DM1合成
反应瓶加入200mL无水甲醇和3.7g的DM1-SMe，搅拌溶解后，加入1100mL缓冲溶液(pH＝7.0-7.5)。再加入2.0g的二硫苏糖醇，搅拌至溶解。反应2h。反应结束，向反应液中加入500mL二氯甲烷萃取；分出有机相，加入无水硫酸钠干燥20-30min。过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到白色固体即为DM1，收率87％，MS:[M+H]+m/z＝738.3；[M+Na]+m/z＝760.4。
(2)DM1-SMCC粗品合成
反应瓶加入5.4g的DM1、2.7g的MCC和200mLTHF，加入350mL缓冲溶液(pH＝5.0-6.0)。保温在20-30℃搅拌反应4h。反应结束，向反应瓶中加入300mL二氯甲烷萃取；分出有机相，水相再用200mL二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤；无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干。硅胶柱层析纯化，洗脱剂“二氯甲烷-异丙醇”梯度洗脱(v/v，4:1)得到DM1-SMCC，收率66％，MS：[M+Na]+m/z＝1094.4；[M+Cl]+m/z＝1106.2。
实施例1
在氩气保护下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入10ml二氯甲烷后搅拌至固体溶解；再向该溶液逐滴加入60ml乙醚，逐渐析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼使用少许乙醚洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.81g，收率81％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图1所示，经红外扫描测定，其红外光谱如图2所示，经差示扫描量热分析检测，其DSC/TGA图谱如图3所示。
实施例2
在氩气保护下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入15ml二氯甲烷后搅拌至固体溶解；再向该溶液逐滴加入80ml正己烷，逐渐析出白色固体，保持温度5-15℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼使用少许正己烷洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.85g，收率85％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例3
在氩气保护下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入5ml丙酮后搅拌至固体溶解；再向该溶液逐滴加入50ml正己烷，逐渐析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌2.5h；减压抽滤，滤饼使用少许正己烷洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.81g，收率81％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例4
在氩气保护下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入8ml四氢呋喃后搅拌至固体溶解；再向该溶液逐滴加入40ml环己烷，逐渐析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼使用少许正己烷洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.75g，收率75％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例5
在氮气保护下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入8ml的乙酸乙酯后搅拌至固体溶解；再向该溶液逐滴加入40ml正己烷，逐渐析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌3h；减压抽滤，滤饼使用少许正己烷洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.79g，收率79％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例6
在氩气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入5ml二氯甲烷和20ml甲基叔丁基醚形成混悬液，氩气保护下升温至45℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至0-5℃，逐渐析出固体，保持温度0-5℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.70g，收率70％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例7
在氩气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入5ml丙酮和10ml乙醚形成混悬液，氩气保护下升温至40℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至0-5℃，逐渐析出固体，保持温度0-5℃继续搅拌4h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.68g，收率68％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例8
在氮气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入5ml丙酮和15ml环己烷形成混悬液，氩气保护下升温至50℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至5℃，逐渐析出固体，保持温度5℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.75g，收率75％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例9
在氩气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入5ml乙酸乙酯和20ml正己烷形成混悬液，氩气保护下升温至50℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至0℃，逐渐析出固体，保持温度5℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.86g，收率86％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例10
在氩气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入6ml乙酸乙酯形成混悬液，氩气保护下升温至55℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至5℃，逐渐析出固体，保持温度5℃继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.74g，收率74％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例11
在氮气保护10-20℃下100ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品1.0g，加入6ml四氢呋喃和12ml甲基叔丁基醚形成混悬液，氩气保护下升温至40℃，搅拌至固体溶解；再控制温度逐渐降至5℃，逐渐析出固体，保持温度5℃继续搅拌3h；减压抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，得到颗粒状固体，即为DM1-SMCC晶型I(0.73g，收率73％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图1一致。
实施例12
在氩气保护下25ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品0.8g，加入15ml乙酸乙酯，搅拌至固体溶解；低于20℃减压蒸馏快速去除有机溶剂，得到白色固体，即为无定形DM1-SMCC(0.75g，收率94％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图4所示。
实施例13
在氮气保护下25ml反应瓶中，加入DM1-SMCC粗品0.8g，加入8ml二氯甲烷，搅拌至固体溶解；低于20℃减压蒸馏快速去除有机溶剂，得到白色固体，即为无定形DM1-SMCC(0.74g，收率93％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱与图4基本一致。
实施例14
DM1-SMCC化合物溶于叔丁醇-水混合溶剂中，在低于-20℃下冷凝成固态后进行冻干，30-36h后得到白色粉末状固体，即为无定形DM1-SMCC(纯化收率92％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图4一致。
实施例15
DM1-SMCC化合物溶于DMSO溶剂中，在低于-5℃下冷凝成固态后进行冻干，30-40h后得到白色粉末状固体，即为无定形DM1-SMCC(纯化收率94％)；将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱基本与图4一致。
实验例1
取DM1-SMCC晶型I和无定形样品各1份(分别为实施例1、实施例12制备而得)，分别放置在30℃的条件下，考察在10d、20d、30d、60d的稳定性，结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
表1.DM1-SMCC晶型I和无定形样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的DM1-SMCC晶型I和无定形的稳定性良好，且DM1-SMCC晶型I相对于无定形具有更好的稳定性。
Claims (17)
1.一种抗体-美登素偶联物的中间体DM1-SMCC的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.2±0.2°，7.6±0.2°，9.5±0.2°，10.2±0.2°，10.5±0.2°，11.5±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，14.3±0.2°，15.1±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.6±0.2°，19.1±0.2°，19.8±0.2°，20.8±0.2°，21.9±0.2°，23.0±0.2°，24.3±0.2°，25.4±0.2°，28.2±0.2°，28.7±0.2°，32.3±0.2°处有特征峰；其中，所述中间体DM1-SMCC具有式II所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在204℃-281℃范围内先后出现相邻的吸热峰和放热峰。
3.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在204℃-226℃范围内出现吸热峰，且在226℃-281℃范围内出现放热峰。
4.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I的DSC图谱在223±2℃范围内出现吸热峰，且在230±2℃范围内出现放热峰。
5.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I具有如图3所示的差示扫描量热分析图谱。
6.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I的红线吸收光谱在2937±2,1703±2,1578±2,1396±2,1180±2,1083±2cm-1处有特征吸收峰。
7.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I的红线吸收光谱在2937±2,1738±2,1703±2,1659±2,1578±2,1451±2,1432±2,1396±2,1362±2,1210±2,1180±2,1083±2,1042±2,980±2,951±2,889±2,654±2cm-1处有特征吸收峰。
8.根据权利要求1所述的DM1-SMCC晶型I，其特征在于，所述DM1-SMCC晶型I具有图2所示的红外吸收光谱。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述DM1-SMCC晶型I的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，将DM1-SMCC粗品溶于适量极性较大溶剂中，得到粗品溶液；
(2)向该溶液逐滴加入极性较小溶剂，析出白色固体，保持温度10-20℃继续搅拌2-3h；
(3)减压抽滤，用上述较小极性溶剂洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I；
所述极性较大溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃；
所述极性较小溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述惰性气体选自氩气或氮气。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品(g)与较大极性溶剂(ml)、较小极性溶剂(ml)的比例为1：5-15：40-80。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品(g)与较大极性溶剂(ml)、较小极性溶剂(ml)的比例为1：8-12：45-60。
13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品(g)与较大极性溶剂(ml)、较小极性溶剂(ml)的比例为1：10-12：50-60。
14.一种制备权利要求1-8任一项所述DM1-SMCC晶型I的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，向DM1-SMCC粗品中加入有机溶剂I，升温至40-55℃，搅拌至固体溶解；
(2)降至0-5℃，析出固体后，0-5℃下继续搅拌2-4h；
(3)减压抽滤，洗涤，得到白色固体，即为DM1-SMCC晶型I；
其中，所述有机溶剂I选自二氯甲烷-甲基叔丁基醚混合溶液、丙酮-乙醚混合溶液、丙酮-环己烷混合溶液、乙酸乙酯-正己烷混合溶液、乙酸乙酯、四氢呋喃-甲基叔丁基醚混合溶液。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品与有机溶剂I的质量体积比g/ml为1：5-25。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品与有机溶剂I的质量体积比g/ml为1:10-25。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，DM1-SMCC粗品与有机溶剂I的质量体积比g/ml为1:15-20。
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