KR101333620B1 - 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법 - Google Patents

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Abstract

제조후의 품질이 일정하며, 고순도의 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염을 제공한다. 본 발명은 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 결정, 특히 A형 결정, B형 결정 및 C형 결정 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
모르피난 유도체의 결정

Description

모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법{CRYSTALS OF MORPHINAN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 진통 작용, 이뇨 작용 및 지양 작용을 갖고, 진통약, 이뇨약 및 지양약의 유효 성분으로서 유용한 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
다음 식(I)
Figure 112007074176387-pct00001
으로 나타내어지는 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염은 특허문헌1에 기재되어 있다. 이 화합물은 진통약, 이뇨약 및 지양약의 유효 성분으로서 유용한 화합물인 것이 밝혀져 있다. 특허문헌1에는 이 화합물이 그 물리 화학적 성상과 함께 구체적으로 개시되어 있다.
특허문헌1: 일본 특허 제 2525552 호 공보(실시예68)
본 발명자들은 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 물성에 대해서 예의 검토하던 중, 특허문헌1의 실시예68에 따라서 제조한 화합물(I)은 도 4에 나타내는 바와 같이 비정질인 것에 대해서 이 방법과는 다른 여러가지의 방법으로 처리한 결과, 결정 다형, 즉, 후술하는 A형 결정, B형 결정 및 C형 결정이 존재하는 것을 발견했다.
일반적으로, 결정 다형이 존재하는 화합물은 각 결정마다 다른 물성을 나타내는 일이 있다. 특히 의약품의 분야에 있어서는 용해도, 용해 속도, 안정성, 흡수성 등의 점에서 차이가 발생되는 일이 알려져 있다. 그 때문에 동일 화합물을 사용한 경우에 있어서도, 결정형의 차이에 의해 소기의 작용 강도가 얻어지지 않거나, 또한 예측과 다른 작용 강도가 발생되어 불측의 사태를 초래하는 것이 고려된다. 그 때문에 항상 일정한 작용 강도를 기대할 수 있는 동일 품질의 화합물을 제공하는 것이 요구되고 있다.
따라서, 결정 다형이 존재하는 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우, 균일한 품질 및 일정한 작용 강도를 확보하기 위해서 균일한 결정형을 갖는 화합물을 안정되게 제공하는 것이 필요하게 된다.
종래, 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 결정의 존재에 대해서는 전혀 알려져 있지 않고, 특허문헌1에도 결정 또는 결정 다형의 존재에 대한 기재는 없고, 시사도 전혀 되어 있지 않다.
그래서, 본 발명자들은 특허문헌1의 실시예68에 따라서 제조한 비정질 화합물(I)과, 이 방법과는 다른 방법으로 제조한 화합물(I)의 결정을 비교한 결과, 상기 비정질 화합물이 제조후의 품질이 일정하지 않고, 순도는 낮은 것에 대해서 상기의 결정은 이러한 문제를 갖고 있지 않고, 의약품의 유효 성분 또는 의약품의 분석용 표품으로서 우수한 것임을 발견했다.
본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
(1) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 결정.
(2) 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 12.0°, 약 18.9°, 약 19.2°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 상기 (1)에 기재된 화합물의 결정.
(3) 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 7.6°, 약 15.9°, 약 18.5°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 상기 (1)에 기재된 화합물의 결정.
(4) 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 7.2°, 약 17.2°, 약 21.2°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 상기 (1)에 기재된 화합물의 결정.
(5) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난을 양용매 중에서 염산과 반응시킨 후, 빈용매와 혼합해서 교반하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 결정의 제조 방법.
(6) 양용매가 메탄올이며, 빈용매가 2-프로판올인 상기 (5)에 기재된 방법.
(7) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난을 수중에서 염산과 반응시킨 후, 방치하는 것을 특징으로 하는 상기 (3)에 기재된 결정의 제조 방법.
(8) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난을 수중에서 염산과 반응시킨 후, 에탄올을 첨가하고, 이어서 감압하에 용매를 일부 증류 제거한 후, 방치 또는 교반하는 것을 특징으로 하는 상기 (3)에 기재된 결정의 제조 방법.
(9) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염을 에탄올 중에서 재결정하는 것을 특징으로 하는 상기 (4)에 기재된 결정의 제조 방법.
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(12) 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난과 염산의 반응에 의해 얻어진 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염을 에탄올 중에서 재결정하는 것을 특징으로 하는 상기 (4)에 기재된 결정의 제조 방법.
(발명의 효과)
본 발명의 결정은 제조후의 제품의 pH가 일정값을 나타내고, 항상적인 품질을 목적으로 하는 의약품으로서 최적이다. 또한, 최대 불순물인 시스체의 함유율이 매우 낮고, 고순도이다.
도 1은 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 2는 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 3은 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 C형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4는 특허문헌1에서 개시된 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α -에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 비결정성 분말의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 5는 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 A형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 6은 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 B형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 C형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 특허문헌1에서 개시된 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 비결정성 분말의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
본 발명은 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명의 결정은 이하에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
[제 1 방법]
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난(이하, 경우에 따라 「유리형 모르피난 유도체」 라고 한다.)을 양용매 중에서 염산과 반응시킨 후, 빈용매와 혼합해서 교반한다.
양용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있고, 빈용매로서는 예를 들면 2-프로판올, 2-부탄올, t-부탄올, 바람직하게는 2-프로판올을 들 수 있다.
염산과의 반응에 사용하는 양용매의 양은 유리형 모르피난 유도체 1g에 대해서 통상 2~100mL, 바람직하게는 8~12mL이다.
염산으로서는 통상 0.1~12N, 바람직하게는 1~2N을 사용한다. 염산의 양은 통상 0.9~1.5당량, 바람직하게는 1.0~1.1당량이다.
양용매와 빈용매의 용적비는 통상 1~3:5, 바람직하게는 1.5~2.5:5이다.
빈용매와 혼합해서 교반한 후, 결정의 종을 첨가하는 것이 바람직하다. 여기에서 사용하는 결정의 종으로서는 예를 들면, A형 결정 또는 C형 결정을 들 수 있다.
결정의 종을 첨가한 후, 통상 1~30일, 바람직하게는 1~5일 교반한다. 교반은 0~30℃에서 실시한다.
양용매로서 메탄올, 빈용매로서 2-프로판올을 이용해서 이상의 조건하에서 처리를 행함으로써, 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 A형 결정, 즉, 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 12.0°, 약 18.9°, 약 19.2°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 결정이 얻어진다.
[제 2 방법]
유리형 모르피난 유도체를 수중에서 염산과 반응시킨 후, 방치한다.
용매로서 사용하는 물의 양은 유리형 모르피난 유도체 1g에 대해서 통상 2~100mL, 바람직하게는 6~8mL이다.
염산으로서는 통상 0.1~12N, 바람직하게는 1~2N을 사용한다. 염산의 양은 통상 0.9~1.5당량, 바람직하게는 0.95~1.05당량이다.
염산을 첨가한 후, 필요에 따라 결정의 종을 첨가해도 좋다. 여기에서 사용하는 결정의 종으로서는 예를 들면, 실시예4의 B형 결정을 들 수 있다.
염산 및 필요에 따라 결정의 종을 첨가한 후, 통상 1~10일간, 바람직하게는 1~4일간 방치한다.
이상의 조건하에서 처리를 행함으로써, 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 B형 결정, 즉 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 7.6°, 약 15.9°, 약 18.5°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 결정이 얻어진다.
[제 3 방법]
유리형 모르피난 유도체를 수중에서 염산과 반응시킨 후, 에탄올을 첨가하고, 이어서 감압하에 용매를 일부 증류 제거한 후, 방치 또는 교반한다.
용매로서 사용하는 물의 양은 유리형 모르피난 유도체 1g에 대해서 통상 1~100mL, 바람직하게는 2~4mL이다.
염산으로서는 통상 0.1~12N, 바람직하게는 1N을 사용한다. 염산의 양은 통상 0.9~1.5당량, 바람직하게는 0.95~1.05당량이다.
물과 에탄올의 용적비는 통상 0.5~2:1, 바람직하게는 0.75~1.25:1이다.
에탄올을 첨가한 후, 감압하에 용매를 일부 증류 제거하지만, 이 경우의 농 축의 정도는 통상 1/2~1/10, 바람직하게는 1/3~1/5이다.
이어서, 통상 1~30일간, 바람직하게는 1~10일간 방치한다.
이상의 조건하에서 처리를 행함으로써, 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 B형 결정, 즉 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 7.6°, 약 15.9°, 약 18.5°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 결정이 얻어진다.
[제 4 방법]
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염을 메탄올/2-프로판올, 에탄올/물, 물 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 중에서 재결정한다.
이 방법에서 이용하는 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 제조 방법은 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 유리형 모르피난 유도체와 염산을 반응시키는 방법을 들 수 있다.
재결정 용매로서 이용하는 메탄올/2-프로판올에 있어서의 메탄올과 2-프로판올의 용적비는 통상 1~3:5, 바람직하게는 1.5~2.5:5이다. 재결정 용매로서 이용하는 에탄올/물에 있어서의 에탄올과 물의 용적비는 통상 0.5~2:1, 바람직하게는 0.75~1.25:1이다.
재결정 용매의 양은 상기 염산염 1g에 대해서 통상 10~100mL, 바람직하게는 30~40mL이다.
재결정 용매로서 메탄올/2-프로판올을 사용함으로써, 상기의 A형 결정이 얻 어지고, 에탄올/물 또는 물을 사용함으로써, 상기의 B형 결정이 얻어진다.
또한, 재결정 용매로서 에탄올을 사용함으로써, 상기 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 C형 결정, 즉, 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 약 7.2°, 약 17.2°, 약 21.2°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 결정이 얻어진다.
얻어진 결정은 상법에 의해 세정, 건조시킴으로써 단리할 수 있다.
본 발명의 A형 결정, B형 결정 및 C형 결정은 각각 도 1, 2 및 3에 나타낸 분말 X선 회절도와 실질적으로 동일한 분말 X선 회절상, 도 5, 6 및 7에 나타낸 적외 흡수 스펙트럼과 실질적으로 동일한 적외 흡수 스펙트럼을 부여한다.
각 스펙트럼 데이터는 그 성질상 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 이해될 만한 것은 아니다. 예를 들면, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터의 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각 2θ나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있다. 또한, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정 분말 X선 회절 스펙트럼 또는 적외 흡수 스펙트럼의 데이터와 패턴이 전체적으로 유사한 것은 본 발명의 결정에 포함되는 것이다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 2005-110096의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함한다.
이하, 실시예에 기초해서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예1
화합물(I)의 비결정성 분말
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.02g을 채취해서 에탄올 20mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가해서 농축 건조시킴으로써 표제 화합물의 비결정성 분말을 2.34g 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼의 스펙트럼도를 도 8에 나타낸다. 분말 X선 회절 패턴을 도 4에 나타낸다.
참고예2
화합물(I)의 비결정성 분말
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 3.00g을 채취해서 에탄올 30mL에 현탁시키고, 1N 염산을 6.25mL 첨가해서 농축 건조시킴으로써 표제 화합물의 비결정성 분말을 3.45g 얻었다. 본 화합물은 적외선 흡수 스펙트럼이 참고예1에서 얻어진 화합물과 일치했다.
참고예3
화합물(I)의 비결정성 분말
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.01g을 채취해서 에탄올 20mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가해서 농축 건조시킴으로써 표제 화합물의 비결정성 분말을 2.31g 얻었다. 본 화합물은 적외선 흡수 스펙트럼이 참고예1에서 얻어진 화합물과 일치했다.
실시예1
화합물(I)의 A형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.00g을 채취해서 메탄올 20mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.4mL 첨가해서 여과했다. 그 여액(濾液)을 2-프로판올 50mL에 첨가해서 교반했다. 결정의 종으로서 실시예7의 C형 결정 또는 실시예2, 3의 A형 결정을 첨가해서 5일간 교반 여과하고, 결정을 실온에서 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 A형 결정을 1.82g 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼의 스펙트럼도를 도 5에 나타낸다. 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다.
실시예2
화합물(I)의 A형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 20.65g을 채취해서 메탄올 200mL에 현탁시키고, 2N 염산을 22.6mL 첨가해서 여과했다. 그 여액을 2-프로판올 500mL에 첨가해서 교반했다. 결정의 종으로서 실시예7의 C형 결정 또는 실시예1, 3의 A형 결정을 첨가해서 하룻밤 교반한 후 여과하고, 결정을 실온에서 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 A형 결정을 16.66g 얻었다. 본 화합물은 분말 X선 회절 패턴 및 적외선 흡 수 스펙트럼이 실시예1에서 얻어진 화합물과 일치했다.
실시예3
화합물(I)의 A형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.00g을 채취해서 메탄올 20mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.4mL 첨가해서 여과했다. 그 여액을 2-프로판올 50mL에 첨가해서 교반했다. 결정의 종으로서 실시예7의 C형 결정 또는 실시예1, 2의 A형 결정을 첨가해서 하룻밤 교반한 후 여과하고, 결정을 실온에서 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 A형 결정을 1.21g 얻었다. 본 화합물은 적외선 흡수 스펙트럼이 실시예1에서 얻어진 화합물과 일치했다.
실시예4
화합물(I)의 B형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 10.01g을 채취해서 물 79mL에 현탁시키고, 1N 염산을 20.8mL 첨가했다. 암소에서 4일간 방치해서 얻어진 결정을 여과하고, 결정을 실온~40℃에서 감압 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 B형 결정을 6.87g 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼의 스펙트럼도를 도 6에 나타낸다. 분말 X선 회절 패턴을 도 2에 나타낸다.
실시예5
화합물(I)의 B형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.01g을 채취해서 물 14mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가했다. 결정의 종으로서 실시예4, 6의 B형 결정을 첨가하고, 암소에서 3일간 방치해서 얻어진 결정을 여과하고, 결정을 실온~40℃에서 감압 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 B형 결정을 0.61g 얻었다. 본 화합물은 적외선 흡수 스펙트럼이 실시예4에서 얻어진 화합물과 일치했다.
실시예6
화합물(I)의 B형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.01g을 채취해서 물 5.8mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가했다. 얻어진 용액에 에탄올 10mL를 첨가한 후, 용액의 중량이 6.3g이 될 때까지 감압 농축했다. 냉장고에서 8일간 방치한 후, 얻어진 결정을 여과하고, 실온에서 감압 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 B형 결정을 1.67g 얻었다. 본 화합물은 분말 X선 회절 패턴 및 적외선 흡수 스펙트럼이 실시예4에서 얻어진 화합물과 일치했다.
실시예7
화합물(I)의 C형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.02g을 채취해서 에탄올 100mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가했다. 얻어진 용액을 감압 농축하고, 건조시켜 고형물을 얻었다. 에탄올 200mL를 첨가하고, 40~50℃로 가온해서 녹인 후, 감압 농축하고, 농축후의 중량이 17.31g으로 되도록 했다. 암소에서 12일간 방치해서 얻어진 결정을 여과하고, 결정을 실온에서 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 C형 결정을 1.92g 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼의 스펙트럼도를 도 7에 나타낸다. 분말 X선 회절 패턴을 도 3에 나타낸다.
실시예8
화합물(I)의 C형 결정
17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 2.00g을 채취해서 에탄올 100mL에 현탁시키고, 1N 염산을 4.2mL 첨가했다. 얻어진 용액을 감압 농축하고, 건조시켜 고형물을 얻었다. 에탄올 200mL를 첨가하고, 40~50℃로 가온해서 녹인 후, 감압 농축하고, 농축후의 중량이 17.31g으로 되도록 했다. 결정의 종으로서 실시예7의 C형 결정을 첨가하고, 암소에서 4일간 방치해서 얻어진 결정을 여과하고, 결정을 실온에서 건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물의 C형 결정을 1.77g 얻었다. 본 화합물은 적외선 흡수 스펙트럼이 실시예7에서 얻어진 화합물과 일치했다.
시험예1
참고예3에서 얻어진 비결정성 분말, 실시예2, 5, 8에서 얻어진 결정의 순도를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용해서 측정했다.
칼럼: YMC-Pack ODS-AM-303
이동상: A액 50mmol/L-인산 2수소나트륨 수용액
B액 50mmol/L-인산 2수소나트륨 수용액/아세토니트릴=60/40(v/v)
이동상의 B액 조성: 0~30분:0→50%, 30~75분:50→100%, 75~90분:100%, 90~120분:0%
유속: 1mL/분
칼럼 온도: 40℃
UV: 210nm
본 발명의 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 결정은 표 1에 나타내는 바와 같이, 화합물 중에 함유되는 최대 불순물인 시스체(17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-시스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난)의 함유율이 매우 낮고, 고순도이다.
Figure 112007074176387-pct00002
시험예2
참고예1~3에서 얻어진 비결정성 분말, 실시예1~3에서 얻어진 A형 결정 100mg을 채취해서 탈탄산수 10mL를 첨가해서 용해시킨 후, pH를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112007074176387-pct00003
제조후의 pH에 있어서, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 비결정성 분말은 재현성이 없는 것에 대해서 본 발명의 A형 결정은 일정한 값을 나타내고, 항상적인 품질을 얻는다는 점에서 매우 유용하다.
본 명세서 중에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서 중에 도입하는 것으로 한다.
본 발명은 의약품의 분야에서 이용된다.

Claims (12)

  1. 분말 X선 회절상에 있어서 회절각 2θ가 12.0°, 18.9°, 19.2°의 위치에 강도가 큰 회절 피크를 부여하는 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난·염산염의 결정.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 기재된 결정의 제조 방법으로서:
    17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난을 양용매 중에서 염산과 반응시킨 후, 빈용매와 혼합해서 교반하는 것을 특징으로 하는 결정의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 양용매가 메탄올이며, 빈용매가 2-프로판올인 것을 특징으로 하는 결정의 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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