BRPI0608671A2 - cristais de derivado de morfinano e processo para produzir os mesmos - Google Patents
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Abstract
CRISTAIS DE DERIVADO DE MORFINANO E PROCESSO PARA PRODUZIR OS MESMOS. A presente invenção refere-se à disponibilização de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3, 14<225>-diidróxi-4,5<244>-epóxi-6<225>-[N-metiI-trans-3-(3-furiI)-ac rilamido]-morfinano consiste em qualidade depois da produção e tendo alta pureza. São também produzidos um cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3, 14<225>-diidróxi-4,5<244>-epóxi-6<225>-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acr ilamido]-morfinano, incluindo um seu cristal da forma A, forma B ou forma C, e um processo para produzir o mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CRISTAIS DE DERIVADO DE MORFINANO E PROCESSO PARA PRODUZIR OS MESMOS".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um cristal de cloridrato de 17-
ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metíl-trans-3-(3-furil)-acrilamidoj-morfinano que tem uma ação analgésica, diurética e antiprurigi-nosa e é útil como um ingrediente ativo de agentes analgésicos, diuréticos e antipruriginosos, e um processo para produzir o mesmo. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, representado pela seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
está descrito no documento de patente 1. Demonstrou-se que este composto é útil como um ingrediente ativo de agentes analgésicos, diuréticos e antipruriginosos. O documento de patente 1 descreve o composto junto com suas propriedades fisioquímicas (documento de patente 1: patente n2 JP 2525552 (Exemplo 68)).
Durante estudos intensivos sobre as propriedades físicas do composto representado pela fórmula (I) acima, os presentes inventores descobriram que, embora o composto (I) produzido de acordo com o Exemplo 68 no documento de patente 1 seja amorfo, como ilustrado na Figura 4, o composto (I) tem polimorfismo cristalino, isto é, está presente como um cristal da forma A, forma B ou forma C, como descrito posteriormente, quando produzido por um método diferente do método acima.
Genericamente, um composto que tem polimorfismo cristalino tem algumas vezes, propriedades físicas diferentes para cada cristal. Parti-cularmente no campo farmacológico, sabe-se que existem diferenças em termos de solubilidade, velocidade de solubilização, estabilidade, absorvibili-dade, ou similares. Assim sendo, é possível que, mesmo usando o mesmo produto, não se consiga obter sua potência desejada ou se chegue a uma 5 potência diferente daquela prevista, em virtude de uma diferença na forma cristalina, o que causa circunstâncias imprevistas. Por esta razão, há uma necessidade de se obter um composto com qualidade consistente, do qual se possa esperar sempre conseguir uma potência constante.
Assim sendo, quando um composto que tem polimorfismo crista-
lino é usado como um medicamento, é necessário fornecer de maneira estável o composto com uma forma cristalina uniforme, a fim de assegurar a sua qualidade uniforme e potência constante.
A existência de um cristal do composto representado pela fórmula (I) acima era realmente desconhecida anteriormente, e o documento de
patente 1 não descreve ou sugere também a existência de um cristal ou seu polimorfismo cristalino.
Conseqüentemente, os presentes inventores compararam uma forma amorfa do composto (I) preparado de acordo com o Exemplo 68 no documento de patente 1 com um cristal do composto (I) produzido por um
método diferente daquele método acima. Como resultado, descobriu-se que o composto amorfo não é consistente em qualidade depois da produção e tem baixa pureza, enquanto que o cristal não tem estes problemas e é excelente como um ingrediente ativo de medicamentos ou como uma preparação para analisar medicamentos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção engloba os seguintes aspectos inventivos:
(1) um cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano.
(2) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picos 30 altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 12,0o, cerca
de 18,9° e cerca de 19,2° em um seu padrão de difração de raios X de pós.
(3) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picosaltamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,6°, cerca de 15,9° e cerca de 18,5° em um seu padrão de difração de raios X de pós.
(4) o cristal do composto descrito no item (1) acima, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,2°, cerca de 17,2° e cerca de 21,2o em um seu padrão de difração de raios X de pós.
(5) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (2) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico, em um bom solvente, e em seguida, misturar a solução da reação com um solvente deficiente e agitar a mistura.
(6) o processo descrito no item (5) acima, onde o bom solvente é metanol e o solvente deficiente é 2-propanol.
(7) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (3) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, deixando a solução da reação.
(8) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (3) acima, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, adicionar etanol à solução da reação, e depois remover uma parte do solvente por destilação sob pressão reduzida, antes de deixar ou agitar o resíduo.
(9) um processo para produzir o cristal descrito em qualquer um dos itens (1) a (4) acima, compreendendo recristalizar o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-f uril)-acrilamido]-morfinano em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol/2-propanol, etanol/água, água e etanol.
(10) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou (2) acima, compreendendo recristalizar, em metanol/2-propanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.(11) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou
(3) acima, compreendendo recristalizar, em etanol/água ou água, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-f uril)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a- epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
(12) um processo para produzir o cristal descrito no item (1) ou
(4) acima, compreendendo recristalizar, em etanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a- epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
O cristal da presente invenção é ótimo como um medicamento intencionado para ter um valor de pH constante do produto depois da produção e ter qualidade consistente. O cristal tem também um teor extremamente baixo do isômero eis como a principal impureza, e tem alta pureza.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A INVENÇÃO
A presente invenção fornece um cristal do composto representado pela fórmula (I) acima.
O cristal da presente invenção pode ser produzido por qualquer um dos processos descritos abaixo.
Primeiro Processo
O 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano (aqui doravante, em alguns casos, referido como "derivado de morfinano livre") é reagido com ácido clorídrico em um bom solvente, e em seguida, mistura-se a solução da reação com um sol- vente deficiente e agita-se a mistura.
Os exemplos do bom solvente incluem metanol, etanol e n-propanol; o preferido é metanol. Os exemplos do solvente deficiente incluem 2-propanol, 2-butanol e t-butanol; o preferido é 2-propanol.
A quantidade do bom solvente, usada para a reação com ácido clorídrico, é tipicamente 2 a 100 ml_, de preferência 8 a 12 ml_, baseado em 1 g do derivado de morfinano livre.
O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de0,1 a 12 N, de preferência 1 a 2 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipicamente 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 1,0 a 1,1 equivalente.
A razão volumétrica do bom solvente para o solvente deficiente é tipicamente entre 1 a 3:5, de preferência entre 1,5 a 2,5:5. 5 Depois de misturar com o solvente deficiente e agitar a mistura,
de preferência, um cristal-semente é adicionado. Os exemplos do cristal-semente aqui usado incluem um cristal de forma A ou um cristal de forma O
Depois de adicionar o cristal-semente, a mistura é tipicamente agitada por 1 a 30 dias, de preferência 1 a 5 dias. A agitação é realizada em 10 uma temperatura entre 0 e 30 °C.
O tratamento é conduzido usando metanol como o bom solvente e 2-propanol como o solvente deficiente, sob as condições acima, para produzir um cristal da forma A do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posi-15 ções de de cerca de 12,0°, cerca de 18,9° e cerca de 19,2° em um seu padrão de difração de raios X de pós. Segundo Processo
O derivado de morfinano livre é reagido com ácido clorídrico em água, e em seguida, deixando a solução da reação. 20 A quantidade de água usada como solvente é tipicamente 2 a
100 ml, preferivelmente 6 a 8 ml baseada em 1g de derivado de morfinano livre.
O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de 0,1 a 12 N, de preferência 1 a 2 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipica-25 mente 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 0,95 a 1,05 equivalente.
Depois de adicionar o ácido clorídrico, um cristal-semente pode ser opcionalmente adicionado. Os exemplos de cristal-semente neste caso incluem um cristal de forma B do Exemplo 4.
Depois de adicionar o ácido clorídrico e, opcionalmente, o cristal- semente, a mistura é deixada tipicamente por 1 a 10 dias, de preferência 1 a 4 dias.
O tratamento é realizado sob as condições acima para produzirum cristal de forma B do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,6°, cerca de 15,9° e cerca de 18,5° em um seu padrão de difração de raios X de pós. 5 Terceiro Processo
O derivado de morfinano livre é reagido com ácido clorídrico em água, e em seguida, adiciona-se etanol à solução da reação, e depois remove-se por destilação uma parte do solvente sob pressão reduzida, antes de deixar ou agitar o resíduo. 10 A quantidade da água usada como solvente é tipicamente 1 a
100 ml_, de preferência 2 a 4 mL, baseado em 1 g do derivado de morfinano livre.
O ácido clorídrico é usado tipicamente em uma concentração de 0,1 a 12 N, de preferência 1 N. A quantidade de ácido clorídrico é tipicamen-15 te 0,9 a 1,5 equivalente, de preferência 0,95 a 1,05 equivalente.
A razão volumétrica da água para o etanol é tipicamente entre 0,5 e 2:1, de preferência entre 0,75 e 1,25:1.
Depois de adicionar o etanol, uma parte do solvente é removida por destilação sob pressão reduzida; neste caso, o grau de concentração é 20 tipicamente 2 a 10 vezes, de preferência 3 a 5 vezes.
Depois, o resíduo é tipicamente deixado por 1 a 30 dias, de preferência 1 a 10 dias.
O tratamento é realizado sob as condições acima para produzir um cristal de forma B do composto representado pela fórmula (I) acima, isto "25 é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,6°, cerca de 15,9° e cerca de 18,5° em um seu padrão de difração de raios X de pós. Quarto Processo
O cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-30 [N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano é recristalizado em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol/2-propanol, etanol/água, água e etanol.O processo para produzir o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3J4p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano usado no quarto processo não é particularmente limitado; seus exemplos incluem um processo que envolve reagir o derivado de morfinano livre com 5 ácido clorídrico.
A razão volumétrica de metanol para 2-propanol na mistura me-tanol/2-propanol usada como solvente de recristalização é tipicamente entre 1 e 3:5, de preferência entre 1,5 e 2,5:5. A razão volumétrica de etanol para água na mistura de etanol/água usada como solvente de recristalização é 10 tipicamente entre 0,5 e 2:1, de preferência entre 0,75 e 1,25:1.
A quantidade do solvente de recristalização é tipicamente 10 a 100 ml_, de preferência 30 a 40 ml_, baseado em 1 g do cloridrato.
O uso de metanol/2-propanol como solvente de recristalização produz o cristal de forma A acima; o uso de etanol/água ou água produz o 15 cristal da forma B.
O uso de etanol como solvente de recristalização produz também um cristal de forma C do composto representado pela fórmula (I) acima, isto é, um cristal que tem picos altamente intensos de difração nas posições de 29 de cerca de 7,2°, cerca de 17,2° e cerca de 21,2° em um seu padrão 20 de difração de raios X de pós.
Os cristais resultantes podem ser isolados lavando e secando por um método usual.
Os cristais da forma A, forma B e forma C da presente invenção têm padrões de difração de raios X de pós substancialmente iguais àqueles 25 ilustrados nas Figuras 1, 2 e 3, respectivamente, e espectros de absorção no infravermelho substancialmente iguais àqueles representados nas Figuras 5, 6 e 7, respectivamente.
Cada dado espectral não deve ser interpretado estritamente, pois ele pode variar por causa da sua natureza. A título exemplificativo, por 30 causa da natureza dos dados de espectro de difração de raios X de pós, o ângulo de difração 20 e o padrão global são importantes para qualificar a identidade dos cristais; a intensidade relativa pode, algumas vezes, variardependendo da direção do crescimento do cristal, o tamanho das partículas cristalinas e as condições de medição. Além disso, o padrão global é importante para qualificar a identidade dos cristais também quanto aos dados de espectros de absorção no infravermelho; o padrão pode variar um pouco dependendo das condições de medição. Assim sendo, o cristal da presente invenção inclui aquele que tem um padrão totalmente similar àquele dos dados de espectro de difração de raios X de pó ou do espectro de absorção no infravermelho do cristal da presente invenção. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma A do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
A Figura 2 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma B do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
A Figura 3 é um padrão de difração de raios X do pó de um cristal da forma C do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
A Figura 4 é um padrão de difração de raios X de pó do pó a-morfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano descrito no documento de patente 1;
A Figura 5 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma A do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
A Figura 6 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma B do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano;
A Figura 7 é um espectro de absorção no infravermelho de um cristal da forma C do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano; e
A Figura 8 é um espectro de absorção no infravermelho do póamorfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano descrito no documento de patente 1.
Esta relatório descritivo inclui parte ou a totalidade do conteúdo descrito no relatório descritivo e/ou nos desenhos do pedido de patente japonês nfi 2005-110096, que é um documento de prioridade do presente pedido de patente. Exemplos
A presente invenção será descrita mais especificamente abaixo, baseado nos exemplos. Entretanto, a não se pretende que a invenção esteja limitada por esses exemplos. Exemplo Referencial 1 Pó Amorfo do Composto (I)
Pegou-se 2,02 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi- 6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 20 ml_ de etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 2,34 g de um pó amorfo do composto do título.
O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 8. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 4. Exemplo Referencial 2 Pó Amorfo do Composto (I)
Pegou-se 3,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então coloca- dos em suspensão em 30 mL de etanol, e em seguida, foram adicionados 6,25 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 3,45 g de um pó amorfo do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo Referencial 1. Exemplo Referencial 3
Pó Amorfo do Composto (I)
Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-mom'nano, que foram então colocados em suspensão em 20 mL de etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N, antes de concentrar e secar a mistura, para produzir 2,31 g de um pó amorfo do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo Referencial 1. Exemplo 1
Cristal da Forma A do Composto (I)
Pegou-se 2,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 20 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 4,4 mL de ácido clorídrico 1 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 50 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 2 ou o cristal da forma A do Exemplo 2 ou 3 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado por 5 dias e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, foi obtido 1,82 g de um cristal da forma A do composto do título.
O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 5. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 1. Exemplo 2
Cristal da Forma A do Composto (I)
Pegou-se 20,65 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 200 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 22,6 mL de ácido clorídrico 2 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 500 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 1 ou 3 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado durante a noite inteira e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, foram obtidos 16,66 g de um cristal da forma A do composto do título. Este composto tinha um padrão de difração de raiosX de pó e um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aqueles do composto obtido no Exemplo 1. Exemplo 3
Cristal da Forma A do Composto (I)
Pegou-se 2,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 200 mL de metanol, e em seguida, foram adicionados 4,4 mL de ácido clorídrico 1 N, antes da filtração. O filtrado foi adicionado a 50 mL de 2-propanol, e este material foi então agitado. O cristal da forma C do Exemplo 7 ou o cristal da forma A do Exemplo 1 ou 2 foi adicionado como um cristal-semente a este material, que foi agitado durante a noite inteira e depois filtrado, e em seguida, o cristal foi secado à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,21 g de um cristal da forma A do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele do composto obtido no Exemplo 1. Exemplo 4
Cristal da Forma B do Composto (I)
Pegou-se 10,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 79 mL de água, e em seguida, foram adicionados 20,8 mL de ácido clorídrico 1 N. A mistura foi deixada no escuro por 4 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzida em uma temperatura entre a temperatura ambiente a 40°C. Como resultado, foram obtidos 6,87 g de um cristal da forma B do composto do título.
O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado na Figura 6. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 2. Exemplo 5
Cristal da Forma B do Composto (I)
Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 14 mL de água, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. O cristal da forma B do Exemplo 4 ou 6 foi adi-cionado como um cristal-semente a este material, que foi então deixado no escuro por 3 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzida em uma temperatura entre a temperatura ambiente e 40°C. Como resultado, obteve-se 0,61 g de um cristal da forma B do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele obtido no Exemplo 4. Exemplo 6
Cristal da Forma B do Composto (I)
Pegou-se 2,01 g do 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 5,8 mL de água, e em seguida, foram adicionados 4,2 ml_ de ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados 10 mL de etanol à solução resultante, que foi então concentrada até que o peso da solução fosse de 6,3 g. O concentrado foi deixado em um refrigerador por 8 dias; o cristal resultante foi então filtrado e secado sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,67 g de um cristal da forma B do composto do título. Este composto tinha um padrão de difração de raios X de pó e um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aqueles obtidos no Exemplo 4. Exemplo 7
Cristal da Forma C do Composto (I)
Pegou-se 2,02 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 100 etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 mL de ácido clorídrico 1 N. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada para produzir um sólido. A este sólido adicionou-se 200 mL de etanol, que foi dissolvido aquecendo até 40 a 50 °C, e em seguida, concentrou-se a solução até que seu peso fosse de 17,31 g depois da concentração. O concentrado foi deixado no escuro por 12 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado à temperatura ambiente. Como resultado, obteve-se 1,92 g de um cristal da forma C do composto do título.
O seu espectro de absorção no infravermelho está ilustrado naFigura 7. O seu padrão de difração de raios de pó está ilustrado na Figura 3. Exemplo 8
Cristal da Forma C do Composto (I)
Pegou-se 2,00 g do 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano, que foram então colocados em suspensão em 100 etanol, e em seguida, foram adicionados 4,2 ml_ de ácido clorídrico 1 N. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada para produzir um sólido. A este sólido adicionou-se 200 ml_ de etanol, que foi dissolvido aquecendo até 40 a 50 °C, e em seguida, concentrou-se a solução até que seu peso fosse de 17,31 g depois da concentração. O cristal da forma C do Exemplo 7 foi adicionado como um cris-tal-semente a este material, que foi deixado no escuro por 4 dias; o cristal resultante foi filtrado e secado à temperatura ambiente. Como resultado, ob-teve-se 1,77 g de um cristal da forma C do composto do título. Este composto tinha um espectro de absorção no infravermelho em concordância com aquele obtido no Exemplo 7. Exemplo de Teste 1
O pó amorfo obtido no Exemplo Referencial 3 e os cristais obtidos nos Exemplos 2, 5 e 8 foram testados quanto à pureza, usando croma-tografia líquida de alto desempenho (HPLC).
Coluna: YMC-Pack ODS-AM-303
Fase móvel: solução A: solução aquosa de diidrogenofosfato de sódio a 50 mmol/L; solução B: solução aquosa de diidrogeno fosfato de sódio a 50 mmol/L com acetonitrila = 60/40 (v/v)
Composição da solução B na fase móvel: 0 a 30 min: 0 -> 50%, 30 a 75 min: 50 -> 100%, 75 a 90 min: 100%, 90 a 120 min: 0%
Taxa de vazão: 1 mL/min
Temperatura da coluna: 40°C
UV: 210 nm
Como indicado na Tabela 1, os cristais de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano da presente invenção tiveram alta pureza em virtudedos seus teores extremamente baixos do isômero eis (17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-cis-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano), como a principal impureza contida no composto. Tabela 1
Teor de Isômero Cis Contido no Composto
<table>table see original document page 15</column></row><table>Exemplo de Teste 2
Pegou-se 100 mg de cada um dos pós amorfos obtidos nos E-xemplos Referenciais 1 a 3 e os cristais da forma A obtidos nos Exemplos 1 a 3, aos quais foram adicionados 10 mL de água descarbonatada para dissolução, e em seguida, mediu-se o pH. Os resultados estão indicados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 15</column></row><table>
O pó amorfo do cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-
4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano não teve nenhuma reprodutibilidade no pH depois da produção, enquanto que o cristal da forma A da presente invenção teve um valor de pH constante, que é muito útil para conseguir qualidade consistente.
Pretende-se que todas publicações, patentes e pedidos de pa-tentes citados neste pedido de patente sejam aqui incorporados como referência em sua totalidade. Aplicabilidade Industrial
A presente invenção é utilizada no campo medicinal.
Claims (12)
1. Cristal de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano.
2. Cristal do composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 12,0°, cerca de 18,9° e cerca de 19,2° em um padrão de dif ração de raios X de pós do mesmo.
3. Cristal do composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,6o, cerca de 15,9° e cerca de 18,5° em um seu padrão de difração de raios X de pós dos mesmos.
4. Cristal do composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo picos altamente intensos de difração nas posições de 20 de cerca de 7,2°, cerca de 17,2° e cerca de 21,2° em um padrão de difração de raios X de pós do mesmo.
5. Processo para produzir o cristal como definido na reivindicação 1 ou 2, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-moríinano com ácido clorídrico, em um bom solvente, e em seguida, misturar a solução da reação com um solvente deficiente e agitar a mistura.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, em que o bom solvente é metanol e o solvente deficiente é 2-propanol.
7. Processo para produzir o cristal como definido na reivindicação 1 ou 3, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14|3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, deixando a solução da reação.
8. Processo para produzir o cristal como definido na reivindicação 1 ou 3, compreendendo reagir 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-63-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico em água, e em seguida, adicionar etanol à solução da reação, e depois remover uma parte do solvente por destilação sob pressão reduzida, antes de deixar ou agitar o resíduo.
9. Processo para produzir o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo recristalizar o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano em um solvente selecionado no grupo que consiste em metanol/2-propanol, etanol/água, água e etanol.
10. Processo para produzir o cristal como definido na reivindicação 1 ou 2, compreendendo recristalizar, em metanol/2-propanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14(3-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-f uril)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a- epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
11. Processo para produzir o cristal como definido na reivindicação 1 ou 3, compreendendo recristalizar, em etanol/água ou água, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6(3-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi- 4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
12. Processo para produzir o cristal de acordo com a reivindicação 1 ou 4, compreendendo recristalizar, em etanol, o cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano obtido reagindo 17-ciclopropilmetil-3,14p-diidróxi-4,5a-epóxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)-acrilamido]-morfinano com ácido clorídrico.
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