CN101155814B - 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供一种在制备后质量稳定并具有高纯度的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐。提供了包括了其A-型、B-型或C-型晶体的17-环丙基甲基3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体，以及制备它们的方法。

Description

吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体及其制备方法，所述晶体具有止痛、利尿和止痒作用并可用作止痛、利尿和止痒剂的活性成分。
背景技术
由以下结构式(I)表示的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐：
描述在专利文献1中。该化合物被证明是一种可用作止痛、利尿和止痒剂活性成分的化合物。专利文献1具体披露了该化合物及其理化性质。
[专利文献1]：日本专利No.2525552(实施例68)
在对上述结构式(I)所表示的化合物的的物理性质的深入研究中，本发明人发现尽管根据专利文献1中实施例68制备的化合物(I)是如图4中所示的非晶态，但当使用与前述方法不同的方法制备时，化合物(I)具有多晶形，即存在如之后所描述的A-型、B-型或C-型晶体。
通常，一个具有多晶形的化合物有时在不同晶体之间具有不同物理性质。特别是在医药领域，已知在溶解度、溶解速度、稳定性、或吸收度等方面不同。因此，由于晶型的不同，甚至可能使用同样的化合物却没有提供希望的效力或者产生不同于预期的效力，导致不可预料的状况。因为这个原因，需要提供具有稳定质量的化合物，其可以被预期一直具有稳定的效力。
所以，当具有多晶形的化合物用作药物时，必须稳定地提供具有均一晶型的化合物以确保其均一的质量和稳定的效力。
上述结构式(I)所表示的化合物的晶体的存在性在之前是完全未知的，并且专利文献1也没有描述或者暗示其晶体或多晶形的存在。
因此，本发明人比较了依照专利文献1中实施例68制备的化合物(I)的非晶态和用与上述方法不同的方法制备的化合物(I)的晶体。结果，发现非晶态的化合物制备后质量不一致并且纯度低，而晶体不存在这些问题并且可以极好的作为药物的活性成分或者作为用于分析药物的制品。
发明内容
本发明包括以下发明内容：
(1)17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体。
(2)上述第(1)项所述化合物的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约12.0°、约18.9°和约19.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰。
(3)上述第(1)项所述化合物的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约7.6°、约15.9°和约18.5°的2θ角位置具有高强度衍射峰。
(4)上述第(1)项所述化合物的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约7.2°、约17.2°和约21.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰。
(5)制备上述第(1)项或第(2)项所述晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在良好溶剂中反应，然后将反应溶液与不良溶剂混合并搅拌混合物。
(6)如上述第(5)项所述的方法，其中所述良好溶剂是甲醇并且不良溶剂是2-丙醇。
(7)制备上述第(1)项或第(3)项所述晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在水中反应，然后放置反应溶液。
(8)制备上述第(1)项或第(3)项所述晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在水中反应，接着向反应溶液中加入乙醇然后在放置或搅拌残余物之前减压蒸去一部分溶剂。
(9)制备上述第(1)到(4)项任一项所述晶体的方法，包括在选自甲醇/2-丙醇、乙醇/水、水和乙醇的溶剂中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
(10)制备上述第(1)项或第(2)项所述晶体的方法，包括在甲醇/2-丙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
(11)制备上述第(1)项或第(3)项所述晶体的方法，包括在乙醇/水或水中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
(12)制备上述第(1)项或第(4)项所述晶体的方法，包括在乙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
本发明的晶体最适于作为想要在制备后具有恒定的产物pH值并且具有稳定质量的药物。晶体中作为首要杂质的顺式异构体含量极低，并且所述晶体是高纯度的。
发明的最佳实施方式
本发明提供一种前述结构式(I)所表示化合物的晶体。
本发明的晶体可以由以下所述的任意方法而制备。
<第一种方法>
将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃(在下文中，有时，称为“游离吗啡喃衍生物”)与盐酸在良好溶剂中反应，然后将反应溶液与不良溶剂混合并搅拌混合物。
良好溶剂的例子包括甲醇、乙醇和正丙醇；优选甲醇。不良溶剂的例子包括2-丙醇、2-丁醇和叔丁醇；优选2-丙醇。
用于与盐酸反应的良好溶剂的量基于每1g游离吗啡喃衍生物一般为2到100mL，优选8到12mL。
盐酸一般以0.1到12N的浓度使用，优选1到2N。盐酸的量一般是0.9到1.5当量，优选1.0到1.1当量。
良好溶剂和不良溶剂的体积比一般为1到3∶5，优选1.5到2.5∶5。
在与不良溶剂混合并且搅拌混合物之后，优选加入晶种。这里所使用的晶种的例子包括A-型晶体或C-型晶体。
加入晶种之后，混合物一般搅拌1到30天，优选1到5天。该搅拌是在0到30℃下进行的。
在上述条件下使用甲醇作为良好溶剂以及2-丙醇作为不良溶剂进行处理以提供一种结构式(I)所表示化合物的A-型晶体，即，在其X-射线粉末衍射图中约12.0°、约18.9°和约19.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰的晶体。
<第二种方法>
将游离吗啡喃衍生物与盐酸在水中反应，然后放置反应溶液。
用作溶剂的水的量基于每1g游离吗啡喃衍生物一般为2到100mL，优选6到8mL。
盐酸一般以0.1到12N的浓度使用，优选1到2N。盐酸的量一般是0.9到1.5当量，优选0.95到1.05当量。
在加入盐酸之后，可以任选地加入晶种。这里所使用的晶种的例子包括实施例4中的B-型晶体。
在加入盐酸和任选地加入晶种之后，混合物一般放置1到10天，优选1到4天。
在上述条件下进行处理以提供一种上述结构式(I)所表示化合物的B-型晶体，即，在其X-射线粉末衍射图中约7.6°、约15.9°和约18.5°的2θ角位置具有高强度衍射峰的晶体。
<第三种方法>
将游离吗啡喃衍生物与盐酸在水中反应，接着向反应溶液中加入乙醇然后在放置或搅拌残余物之前减压蒸去一部分溶剂。
用作溶剂的水的量基于每1g游离吗啡喃衍生物一般为1到100mL，优选2到4mL。
盐酸一般以0.1到12N的浓度使用，优选1N。盐酸的量一般是0.9到1.5当量，优选0.95到1.05当量。
水和乙醇的体积比一般为0.5到2∶1，优选0.75到1.25∶1。
在加入乙醇之后，减压蒸馏除去一部分溶剂；这里，浓缩度一般是2到10倍，优选3到5倍。
然后，将残余物一般放置1到30天，优选1到10天。
在上述条件下进行处理以提供上述结构式(I)所表示化合物的B-型晶体，即，在其X-射线粉末衍射图中约7.6°、约15.9°和约18.5°的2θ角位置具有高强度衍射峰的晶体。
<第四种方法>
在选自甲醇/2-丙醇、乙醇/水、水和乙醇的溶剂中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
第四种方法中用于制备17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的方法没有特别的限制；其例子包括涉及将游离吗啡喃衍生物与盐酸反应的方法。
在用作重结晶溶剂的甲醇/2-丙醇中甲醇与2-丙醇的体积比一般为1到3∶5，优选1.5到2.5∶5。在用作重结晶溶剂的乙醇/水中乙醇与水的体积比一般为0.5到2∶1，优选0.75到1.25∶1。
重结晶溶剂的量基于每1g盐酸盐一般为10到100mL，优选30到40mL。
使用甲醇/2-丙醇作为重结晶溶剂提供上述的A-型晶体；使用乙醇/水或水作为重结晶溶剂提供B-型晶体。
使用乙醇作为重结晶溶剂还提供上述结构式(I)所表示化合物的C-型晶体，即，在X-射线粉末衍射图中约7.2°、约17.2°和约21.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰的晶体。
所得晶体可以通过常规方法洗涤和干燥而分离。
如分别在图1、2和3中所示，本发明的A-型、B-型和C-型晶体具有基本相同的X-射线粉末衍射图谱；并且如在图5、6和7中分别所示，具有基本相同的红外吸收光谱。
每个光谱数据不能被严格地解析，因为它会由于其本性而变化。作为例子，由于X-射线粉末衍射光谱数据的本性，衍射角2θ和总体图案在确定晶体的身份中是重要的；而相对强度有时可以根据晶体生长的方向、晶体颗粒的大小和测量条件而变化。另外，对于红外吸收光谱数据来说，总体图案在确定晶体的身份中也是重要的；但图案有时可以根据测量的条件而变化。所以，本发明的晶体包括那些具有与本发明晶体的X-射线粉末衍射光谱或红外衍射光谱数据总体类似图案的晶体。
附图简述
图1是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的A-型晶体的X-射线粉末衍射图；
图2是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的B-型晶体的X-射线粉末衍射图；
图3是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的C-型晶体的X-射线粉末衍射图；
图4是专利文献1中公开的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的非晶态粉末的X-射线粉末衍射图；
图5是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的A-型晶体的红外吸收光谱；
图6是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的B-型晶体的红外吸收光谱；
图7是17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的C-型晶体的红外吸收光谱；
图8是专利文献1中公开的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的非晶态粉末的红外吸收光谱。
本说明书包括了在日本专利申请No.2005-110096说明书和/或附图中披露的部分或全部内容，它是本申请的优先权文本。
实施例
本发明基于以下实施例而被更加具体地描述。但是，发明不仅限于这些实施例。
对照实施例1
化合物(I)的非晶态粉末
取2.02g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于20mL乙醇中，接着加入4.2mL1N的盐酸，然后浓缩和干燥混合物从而提供2.34g标题化合物的非晶态粉末。
其红外吸收光谱如图8所示。其X-射线粉末衍射图如图4所示。
对照实施例2
化合物(I)的非晶态粉末
取3.00g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于30mL乙醇中，接着加入6.25mL1N的盐酸，然后浓缩和干燥混合物从而提供3.45g标题化合物的非晶态粉末。该化合物具有与在对照实施例1中获得的化合物相同的红外吸收光谱。
对照实施例3
化合物(I)的非晶态粉末
取2.01g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于20mL乙醇中，接着加入4.2mL1N的盐酸，然后浓缩和干燥混合物从而提供2.31g标题化合物的非晶态粉末。
该化合物具有与在对照实施例1中获得的化合物相同的红外吸收光谱。
实施例1
化合物(I)的A-型晶体
取2.00g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于20mL甲醇中，接着在过滤之前加入4.4mL 1N的盐酸。将滤液加入到50mL的2-丙醇中，然后搅拌。向其中加入实施例7中的C-型晶体或实施例2或3中的A-型晶体作为晶种，搅拌5天然后过滤，接着在室温下干燥晶体。结果，得到1.82g标题化合物的A-型晶体。
其红外吸收光谱如图5所示。其X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
化合物(I)的A-型晶体
取20.65g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于200mL甲醇中，接着在过滤之前加入22.6mL 2N的盐酸。将滤液加入到500mL的2-丙醇中，然后搅拌。向其中加入实施例7中的C-型晶体或实施例1或3中的A-型晶体作为晶种，搅拌过夜然后过滤，接着在室温下干燥晶体。结果，得到16.66g标题化合物的A-型晶体。该化合物具有与实施例1中获得的化合物相同的X-射线衍射图和红外吸收光谱。
实施例3
化合物(I)的A-型晶体
取2.00g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于20mL甲醇中，接着在过滤之前加入4.4mL 1N的盐酸。将滤液加入到50mL的2-丙醇中，然后搅拌。向其中加入实施例7中的C-型晶体或实施例1或2中的A-型晶体作为晶种，搅拌过夜然后过滤，接着在室温下干燥晶体。结果，得到1.21g标题化合物的A-型晶体。该化合物具有与实施例1中获得的化合物相同的红外吸收光谱。
实施例4
化合物(I)的B-型晶体
取10.01g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于79mL水中，接着加入20.8mL1N的盐酸。混合物在暗处放置4天；将所产生的晶体在室温到40℃下减压过滤和干燥。结果，得到6.87g标题化合物的B-型晶体。
其红外吸收光谱如图6所示。其X-射线粉末衍射图如图2所示。
实施例5
化合物(I)的B-型晶体
取2.01g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于14mL水中，接着加入4.2mL 1N的盐酸。向其中加入实施例4或6中的B-型晶体作为晶种，在暗处放置3天；将所产生的晶体在室温到40℃下减压过滤和干燥。结果，得到0.61g标题化合物的B-型晶体。该化合物具有与实施例4中获得的化合物相同的红外吸收光谱。
实施例6
化合物(I)的B-型晶体
取2.01g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于5.8mL水中，接着加入4.2mL 1N的盐酸。向所产生的溶液中加入10mL的乙醇，然后减压浓缩直到溶液重量为6.3g。浓缩液放置于冰箱8天；然后将所产生的晶体在室温下减压过滤和干燥。结果，得到1.67g标题化合物的B-型晶体。该化合物具有与实施例4中获得的化合物相同的X射线粉末衍射图和红外吸收光谱。
实施例7
化合物(I)的C-型晶体
取2.02g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于100mL乙醇中，接着加入4.2mL的1N的盐酸。将所产生的溶液减压浓缩和干燥得到固体。向其中加入200mL乙醇，加热到40到50℃溶解，接着减压浓缩该溶液使其浓缩后重量为17.31g。浓缩液暗处放置12天；将所产生的晶体在室温下过滤和干燥。结果，得到1.92g标题化合物的C-型晶体。
其红外吸收光谱如图7所示。其X-射线粉末衍射图如图3所示。
实施例8
化合物(I)的C-型晶体
取2.00g 17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃，然后将其悬浮于100mL乙醇中，接着加入4.2mL1N的盐酸。将所产生的溶液减压浓缩和干燥得到固体。向其中加入200mL乙醇，加热到40到50℃溶解，接着将该溶液减压浓缩使其浓缩后重量为17.31g。向其中加入实施例7中的C-型晶体作为晶种，暗处放置4天；将所产生的晶体在室温下过滤和干燥。结果，得到1.77g标题化合物的C-型晶体。该化合物具有与实施例7中获得的化合物相同的红外吸收光谱。
检测实施例1
通过使用高效液相色谱(HPLC)测定对照实施例3中得到的非晶态粉末和实施例2、5和8中得到的晶体的纯度。
柱：YMC-Pack ODS-AM-303
流动相：溶液A：50mmol/L-磷酸二氢钠水溶液，溶液B：50mmol/L-磷酸二氢钠水溶液/乙腈＝60/40(v/v)
流动相中溶液B的组成：0到30min.：0→50％，30到75min.：50→100％，75到90min.：100％，90到120min.：0％。
流速：1mL/min
柱温：40℃
UV：210nm
如表1中所示，本发明17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体因为其极低的顺式异构体(17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-顺式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃)含量而具有高浓度，该顺式异构体作为首要杂质包含于化合物中。
[表1]
包含于化合物中的顺式异构体的含量
 化合物   顺式异构体含量
 游离态   0.12％
 化合物   顺式异构体含量
 盐酸盐(对照实施例3中得到的非晶态粉末)   0.13％
 盐酸盐(实施例2中得到的A-型晶体)   0.05％
 盐酸盐(实施例5中得到的B-型晶体)   0.03％
 盐酸盐(实施例8中得到的C-型晶体)   0.09％
检测实施例2
对照实施例1到3中得到的非晶态粉末和实施例1到3中得到的A-型晶体各取100mg，向其中加入10mL去碳酸水以溶解，然后测定pH值。结果如表2所示。
[表2]
制备后的pH再现性
Figure G2006800109718D00111
虽然17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的非晶态粉末在制备后没有pH值的再现性，但是本发明的A-型晶体具有稳定的pH值，这对于获得稳定的质量是非常有用的。
所有在本申请中引用的出版物、专利和专利申请在这里全文引入参考。
工业实用性
本发明应用于医药领域。

Claims (13)

1.17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约12.0°、约18.9°和约19.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰，并且具有如图1所示的X射线粉末衍射图。
2.17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约7.6°、约15.9°和约18.5°的2θ角位置具有高强度衍射峰，并且具有如图2所示的X射线粉末衍射图。
3.17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐的晶体，在其X-射线粉末衍射图中约7.2°、约17.2°和约21.2°的2θ角位置具有高强度衍射峰，并且具有如图3所示的X射线粉末衍射图。
4.制备如权利要求1所述的晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在良好溶剂中反应，接着将反应溶液与不良溶剂混合并搅拌混合物，其中所述良好溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇，所述不良溶剂选自2-丙醇、2-丁醇和叔丁醇。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述良好溶剂是甲醇并且所述不良溶剂是2-丙醇。
6.制备如权利要求2所述的晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在水中反应，接着放置反应溶液。
7.制备如权利要求2所述的晶体的方法，包括将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸在水中反应，接着向反应溶液中加入乙醇，然后减压蒸去一部分溶剂，之后放置或搅拌残余物。
8.制备如权利要求1所述的晶体的方法，包括在甲醇/2-丙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
9.制备如权利要求2所述的晶体的方法，包括在乙醇/水或水中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
10.制备如权利要求3所述的晶体的方法，包括在乙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
11.制备如权利要求1所述的晶体的方法，包括在甲醇/2-丙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
12.制备如权利要求2所述的晶体的方法，包括在乙醇/水或水中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃与盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
13.制备如权利要求3所述的晶体的方法，包括在乙醇中将17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃和盐酸反应得到的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐重结晶。
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