JP5076498B2 - モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 - Google Patents

モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 Download PDF

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Description

本発明は、鎮痛作用、利尿作用及び止痒作用を有し、鎮痛薬、利尿薬及び止痒薬の有効成分として有用な１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の結晶及びその製造方法に関するものである。
次式（Ｉ）：
Figure 0005076498
で示される１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩は、特許文献１に記載されている。この化合物は、鎮痛薬、利尿薬及び止痒薬の有効成分として有用な化合物であることが明らかにされている。特許文献１には、この化合物がその物理化学的性状とともに具体的に開示されている。
特許第２５２５５５２号公報（実施例６８）
本発明者らは、前記式（Ｉ）で示される化合物の物性について鋭意検討するうち、特許文献１の実施例６８に従って製造した化合物（Ｉ）は図４に示すように非晶質であるのに対し、この方法とは異なる種々の方法で処理したところ、結晶多形、即ち、後述するＡ型結晶、Ｂ型結晶及びＣ型結晶が存在することを見出した。
一般に、結晶多形が存在する化合物は、各結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点で違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招くことが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質及び一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要となる。
従来、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶の存在については全く知られておらず、特許文献１にも結晶又は結晶多形の存在についての記載はないし、示唆も全くされていない。
そこで、本発明者らは、特許文献１の実施例６８に従って製造した非晶質化合物（Ｉ）と、この方法とは異なる方法で製造した化合物（Ｉ）の結晶を比較したところ、前記非晶質化合物が製造後の品質が一定でなく、純度は低いのに対し、前記の結晶はこのような問題を有しておらず、医薬品の有効成分又は医薬品の分析用標品として優れたものであることを見出した。
本発明は以下の発明を包含する。
（１）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の結晶。
（２）粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約１２．０°、約１８．９°、約１９．２°の位置に強度の大きい回折ピークを与える前記（１）に記載の化合物の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約７．６°、約１５．９°、約１８．５°の位置に強度の大きい回折ピークを与える前記（１）に記載の化合物の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約７．２°、約１７．２°、約２１．２°の位置に強度の大きい回折ピークを与える前記（１）に記載の化合物の結晶。
（５）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを良溶媒中で塩酸と反応させた後、貧溶媒と混合して攪拌することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の結晶の製造方法。
（６）良溶媒がメタノールであり、貧溶媒が２−プロパノールである前記（５）に記載の方法。
（７）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを水中で塩酸と反応させた後、放置することを特徴とする前記（１）又は（３）に記載の結晶の製造方法。
（８）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを水中で塩酸と反応させた後、エタノールを加え、次いで減圧下に溶媒を一部留去した後、放置又は攪拌することを特徴とする前記（１）又は（３）に記載の結晶の製造方法。
（９）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、メタノール／２−プロパノール、エタノール／水、水及びエタノールからなる群から選ばれる溶媒中で再結晶することを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１０）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンと塩酸との反応によって得られた１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、メタノール／２−プロパノール中で再結晶することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の結晶の製造方法。
（１１）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンと塩酸との反応によって得られた１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、エタノール／水又は水中で再結晶することを特徴とする前記（１）又は（３）に記載の結晶の製造方法。
（１２）１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンと塩酸との反応によって得られた１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、エタノール中で再結晶することを特徴とする前記（１）又は（４）に記載の結晶の製造方法。
本発明の結晶は製造後の製品のｐＨが一定値を示し、恒常的な品質を目的とする医薬品として最適である。また、最大不純物であるシス体の含有率が極めて低く、高純度である。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物の結晶を提供するものである。
本発明の結晶は、以下に記載した方法で製造することができる。
[第１方法]
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン（以下、場合により「遊離型モルヒナン誘導体」という。）を良溶媒中で塩酸と反応させた後、貧溶媒と混合して攪拌する。
良溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、好ましくはメタノールが挙げられ、貧溶媒としては、例えば２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、好ましくは２−プロパノールが挙げられる。
塩酸との反応に用いる良溶媒の量は、遊離型モルヒナン誘導体１ｇに対して、通常２〜１００ｍＬ、好ましくは８〜１２ｍＬである。
塩酸としては、通常０．１〜１２Ｎ、好ましくは１〜２Ｎを用いる。塩酸の量は、通常０．９〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．１当量である。
良溶媒と貧溶媒の容積比は、通常１〜３：５、好ましくは１．５〜２．５：５である。
貧溶媒と混合し、攪拌した後、結晶の種を加えることが好ましい。ここで用いる結晶の種としては、例えばＡ型結晶又はＣ型結晶が挙げられる。
結晶の種を加えた後、通常１〜３０日、好ましくは１〜５日攪拌する。攪拌は、０〜３０℃で実施する。
良溶媒としてメタノール、貧溶媒として２−プロパノールを用いて、以上の条件下で処理を行うことにより、前記式（Ｉ）で示される化合物のＡ型結晶、即ち、粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約１２．０°、約１８．９°、約１９．２°の位置に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
［第２方法］
遊離型モルヒナン誘導体を水中で塩酸と反応させた後、放置する。
溶媒として用いる水の量は、遊離型モルヒナン誘導体１ｇに対して、通常２〜１００ｍＬ、好ましくは６〜８ｍＬである。
塩酸としては、通常０．１〜１２Ｎ、好ましくは１〜２Ｎを用いる。塩酸の量は、通常０．９〜１．５当量、好ましくは０．９５〜１．０５当量である。
塩酸を加えた後、必要に応じて、結晶の種を加えてもよい。ここで用いる結晶の種としては、例えば実施例４のＢ型結晶が挙げられる。
塩酸、及び必要に応じて結晶の種を加えた後、通常１〜１０日間、好ましくは１〜４日間放置する。
以上の条件下で処理を行うことにより、前記式（Ｉ）で示される化合物のＢ型結晶、即ち、粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約７．６°、約１５．９°、約１８．５°の位置に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
［第３方法］
遊離型モルヒナン誘導体を水中で塩酸と反応させた後、エタノールを加え、次いで減圧下に溶媒を一部留去した後、放置又は攪拌する。
溶媒として用いる水の量は、遊離型モルヒナン誘導体１ｇに対して、通常１〜１００ｍＬ、好ましくは２〜４ｍＬである。
塩酸としては、通常０．１〜１２Ｎ、好ましくは１Ｎを用いる。塩酸の量は、通常０．９〜１．５当量、好ましくは０．９５〜１．０５当量である。
水とエタノールの容積比は、通常０．５〜２：１、好ましくは０．７５〜１．２５：１である。
エタノールを加えた後、減圧下に溶媒を一部留去するが、この場合の濃縮の程度は、通常１／２〜１／１０、好ましくは１／３〜１／５である。
次いで、通常１〜３０日間、好ましくは１〜１０日間放置する。
以上の条件下で処理を行うことにより、前記式（Ｉ）で示される化合物のＢ型結晶、即ち、粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約７．６°、約１５．９°、約１８．５°の位置に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
［第４方法］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、メタノール／２−プロパノール、エタノール／水、水及びエタノールからなる群から選ばれる溶媒中で再結晶する。
この方法で用いる１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の製造方法は、特に制限はなく、例えば、遊離型モルヒナン誘導体と塩酸とを反応させる方法が挙げられる。
再結晶溶媒として用いるメタノール／２−プロパノールにおけるメタノールと２−プロパノールの容積比は、通常１〜３：５、好ましくは１．５〜２．５：５である。再結晶溶媒として用いるエタノール／水におけるエタノールと水の容積比は、通常０．５〜２：１、好ましくは０．７５〜１．２５：１である。
再結晶溶媒の量は、前記塩酸塩１ｇに対して、通常１０〜１００ｍＬ、好ましくは３０〜４０ｍＬである。
再結晶溶媒としてメタノール／２−プロパノールを用いることにより、前記のＡ型結晶が得られ、エタノール／水又は水を用いることにより、前記のＢ型結晶が得られる。
また、再結晶溶媒としてエタノールを用いることにより、前記式（Ｉ）で示される化合物のＣ型結晶、即ち、粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約７．２°、約１７．２°、約２１．２°の位置に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
得られた結晶は常法により洗浄、乾燥することによって単離することができる。
本発明のＡ型結晶、Ｂ型結晶及びＣ型結晶は、それぞれ、図１、２及び３に示した粉末Ｘ線回折図と実質的に同一の粉末Ｘ線回折像、図５、６及び７に示した赤外吸収スペクトルと実質的に同一の赤外吸収スペクトルを与える。
各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角２θや全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。更に、赤外吸収スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。従って、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル又は赤外吸収スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものである。
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 特許文献１で開示された１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の非晶性粉末の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＡ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＢ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩のＣ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 特許文献１で開示された１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の非晶性粉末の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００５−１１００９６の明細書及び／又は図面に記載された内容を包含する。
以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
化合物（Ｉ）の非晶性粉末
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．０２ｇを採取し、エタノール２０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加え、濃縮乾燥することで、表題化合物の非晶性粉末を２．３４ｇ得た。
赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図８に示す。粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。
参考例２
化合物（Ｉ）の非晶性粉末
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン３．００ｇを採取し、エタノール３０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を６．２５ｍＬ加え、濃縮乾燥することで、表題化合物の非晶性粉末を３．４５ｇ得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが参考例１で得られた化合物と一致した。
参考例３
化合物（Ｉ）の非晶性粉末
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．０１ｇを採取し、エタノール２０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加え、濃縮乾燥することで、表題化合物の非晶性粉末を２．３１ｇ得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが参考例１で得られた化合物と一致した。
実施例１
化合物（Ｉ）のＡ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．００ｇを採取し、メタノール２０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．４ｍＬ加えてろ過した。そのろ液を、２−プロパノール５０ｍＬに加えて攪拌した。結晶の種として実施例７のＣ型結晶又は実施例２，３のＡ型結晶を加え、５日間攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物のＡ型結晶を１．８２ｇ得た。
赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図５に示す。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
実施例２
化合物（Ｉ）のＡ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２０．６５ｇを採取し、メタノール２００ｍＬに懸濁させ、２Ｎ塩酸を２２．６ｍＬ加えてろ過した。そのろ液を、２−プロパノール５００ｍＬに加えて攪拌した。結晶の種として実施例７のＣ型結晶又は実施例１，３のＡ型結晶を加え、一晩攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物のＡ型結晶を１６．６６ｇ得た。本化合物は、粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルが実施例１で得られた化合物と一致した。
実施例３
化合物（Ｉ）のＡ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．００ｇを採取し、メタノール２０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．４ｍＬ加えてろ過した。そのろ液を、２−プロパノール５０ｍＬに加えて攪拌した。結晶の種として実施例７のＣ型結晶又は実施例１，２のＡ型結晶を加え、一晩攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物のＡ型結晶を１．２１ｇ得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが実施例１で得られた化合物と一致した。
実施例４
化合物（Ｉ）のＢ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン１０．０１ｇを採取し、水７９ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を２０．８ｍＬ加えた。暗所で４日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温〜４０℃で減圧乾燥した。その結果、表題化合物のＢ型結晶を６．８７ｇ得た。
赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図６に示す。粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
実施例５
化合物（Ｉ）のＢ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．０１ｇを採取し、水１４ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加えた。結晶の種として実施例４，６のＢ型結晶を加え、暗所で３日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温〜４０℃で減圧乾燥した。その結果、表題化合物のＢ型結晶を０．６１ｇ得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが実施例４で得られた化合物と一致した。
実施例６
化合物（Ｉ）のＢ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．０１ｇを採取し、水５．８ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加えた。得られた溶液にエタノール１０ｍＬを加えた後、溶液の重量が６．３ｇになるまで減圧濃縮した。冷蔵庫で８日間放置後、得られた結晶をろ過し、室温で減圧乾燥した。その結果、表題化合物のＢ型結晶を１．６７ｇ得た。本化合物は、粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルが実施例４で得られた化合物と一致した。
実施例７
化合物（Ｉ）のＣ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．０２ｇを採取し、エタノール１００ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、乾燥して固形物を得た。エタノール２００ｍＬを加え、４０〜５０℃に加温して溶かした後、減圧濃縮し、濃縮後の重量が１７．３１ｇになるようにした。暗所で１２日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物のＣ型結晶を１．９２ｇ得た。
赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図７に示す。粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
実施例８
化合物（Ｉ）のＣ型結晶
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン２．００ｇを採取し、エタノール１００ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸を４．２ｍＬ加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、乾燥して固形物を得た。エタノール２００ｍＬを加え、４０〜５０℃に加温して溶かした後、減圧濃縮し、濃縮後の重量が１７．３１ｇになるようにした。結晶の種として実施例７のＣ型結晶を加え、暗所で４日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物のＣ型結晶を１．７７ｇ得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが実施例７で得られた化合物と一致した。
試験例１
参考例３で得られた非晶性粉末、実施例２，５，８で得られた結晶の純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ−３０３
移動相：Ａ液 ５０ｍｍｏｌ／Ｌ−リン酸二水素ナトリウム水溶液
Ｂ液 ５０ｍｍｏｌ／Ｌ−リン酸二水素ナトリウム水溶液／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）
移動相のＢ液組成：０〜３０分：０→５０％、３０〜７５分：５０→１００％、７５〜９０分：１００％、９０〜１２０分：０％
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
ＵＶ：２１０ｎｍ
本発明の１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の結晶は表１に示すように、化合物中に含まれる最大不純物であるシス体（１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−シス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン）の含有率が極めて低く、高純度である。
Figure 0005076498
試験例２
参考例１〜３で得られた非晶性粉末、実施例１〜３で得られたＡ型結晶１００ｍｇをとり、脱炭酸水１０ｍＬを加えた溶解させた後、ｐＨを測定した。結果を表２に示す。
Figure 0005076498
製造後のｐＨにおいて、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の非晶性粉末は再現性がないのに対し、本発明のＡ型結晶は一定の値を示し、恒常的な品質を得る上で極めて有用である。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
本発明は医薬品の分野で利用される。

Claims (4)

  1. 粉末Ｘ線回折像において回折角２θが約１２．０°、約１８．９°、約１９．２°の位置に強度の大きい回折ピークを与える１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の結晶。
  2. １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンをメタノール中で塩酸と反応させた後、２−プロパノールと混合して攪拌することを特徴とする請求項１記載の結晶の製造方法。
  3. １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、メタノール／２−プロパノール中で再結晶することを特徴とする請求項１記載の結晶の製造方法。
  4. １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンと塩酸との反応によって得られた１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を、メタノール／２−プロパノール中で再結晶することを特徴とする請求項１記載の結晶の製造方法。
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