CN107501114A - 一种手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法，属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种工艺简单，成本低，经济型好的手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：1)氨解：将取代的手性α‑氨基甲酸酯盐酸盐加入到浓氨水中，室温下搅拌4‑12h，其中，每1mmol取代的手性α‑氨基甲酸酯盐酸盐对应2‑8mL浓氨水。2)反应结束后蒸馏去除反应之后的氨水，即得到粗产品手性α‑氨基酰胺。3)将步骤(2)得到的粗产品手性α‑氨基酰胺采用添加溶剂过滤的方式或者通过含有氨水作为流动相柱层析提纯的方式，得到产品手性α‑氨基酰胺。本发明与现有技术相比不需要采用大量氨气进行氨解，工艺及后处理简单，成本低，反应时间短。

Description

一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化工、精细化工及农药领域，特别涉及到一种通过氨水和便宜的手性α-氨基酸甲酯盐酸盐进行氨解反应制备高附加值的手性α-氨基酰胺类化合物的后处理方法，是一种新型的手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
手性α-氨基酰胺类化合物是一类具有广泛应用的化合物，是合成手性药物的中间体，比如用于制备血管舒缓激肤B1受体拮抗剂3-甲酰胺基-5-苯乙酰胺基吡唑类化合物(JMed Chem,2007,50(21):5161-5167.)；Newron制药公司研发的抗帕金森病药沙芬酰胺(JMed Chem,2007,50(20):4909-4916.)。此外，还是许多生物活性的化合物(J.Am.Chem.Soc.2009,131,11458)和手性配体的骨架(Chem.Eur.J.2010,16,5036)。
手性α-氨基酰胺类化合物的制备方法一般是手性氨基甲酸酯盐酸盐直接进行氨解反应制备，反应中用到氨气或者是氨水，氨气或者氨水会和原料中的盐酸生成无机盐氯化铵；由于产物手性α-氨基酰胺类化合物中同时含有氨基、酰胺基团，所以产物的水溶性好，很难用萃取的方式分开。现有用萃取方式把产物手性氨基酰胺和氯化铵分开的方法，包括用有机溶剂乙酸乙酯或者是二氯甲烷进行萃取，要用到大量的有机溶剂，萃取之后得到的粗产品重结晶得到产物，总体产率不到60％(Chinese Journal of Pharmaceuticals2009,40(5))，手性α-氨基酰胺类化合物和氯化铵都是易溶于水的化合物，用有机溶剂进行萃取的后处理方式不仅需要大量的有机溶剂(1g产物需要1-2L的有机溶剂)，造成了极大的浪费；并且纯度不高，依旧需要另外的方式(包括重结晶、柱层析)进行提纯。除此之外，对于一些含有亲水性基团的手性α-氨基酰胺类化合物比如L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐等，即使通过有机溶剂萃取的方式，也提取不到产物，因此适用范围差。
还有方式利用化合物特殊的性质，氨解之后，得到沉淀，沉淀过滤、水洗、重结晶得到产物，产率在70％。此方法只对特定的化合物有效，比如说L-苯甘氨酰胺，对于其他的手性氨基酰胺，反应之后是溶于氨水中的，不会生成沉淀，因此其他的手性α-氨基酰胺不适用。(Beilstein J.Org.Chem.2010,6,960–965.)
还有一种应用广泛的方法就是0℃甲醇溶液中通入氮气反应1h,反应液保持-2℃反应15h,然后再7℃下保持9h,之后反应液用乙醇和苯重结晶。此方法需要用到氮气、需要在零摄氏度下进行反应，操作较为苛刻，另外反应时间长，需要用到有毒的溶剂苯进行重结晶，产率不高。(Molecular Diversity(2005)9:321–331)。
因此，开发一种在后处理过程中产物损失少、产率高，操作简单、对反应条件要求低，不用大量的有机溶剂进行萃取、底物的适用性好，适合大规模生产的方法显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种在后处理过程中产物损失少、产率高，操作简单、对反应条件要求低，不用大量的有机溶剂进行萃取、底物的适用性好，适合大规模生产的的合成方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐加入到浓氨水中，室温下搅拌4-12h，其中，每1mmol取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐对应2-8mL浓氨水。
所述的取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐包括D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-苏氨酸甲酯盐酸盐。步骤(1)中反应的底物适用性较广，对于上述化合物都都能得到较好的产率。
所述的浓氨水的质量分数为25％-28％。
(2)反应结束后蒸馏去除反应之后的氨水，即得到粗产品手性α-氨基酰胺。反应结束之后，反应试剂氨水直接旋蒸。
(3)将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺采用添加溶剂过滤的方式或者通过含有氨水作为流动相柱层析提纯的方式，得到产品手性α-氨基酰胺。
所述的添加溶剂过滤的方式具体包括两种实施方式：实施方式1：将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺加入有机溶剂中，1mmol粗产品手性α-氨基酰加入10-30mL有机溶剂，超声10-30分钟，80-100℃回流1-5h,趁热过滤，滤液旋干，烘干得到纯品手性α-氨基酰胺，有机溶剂回收利用，滤饼烘干为氯化铵，回收。实施方式2：将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺加溶剂溶解(1mmol粗产品手性α-氨基酰加入10-30mL溶剂)，直接用漏斗过滤，在漏斗上面添加一层(2-5cm)硅胶。说述的溶剂为无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯。
所述的通过含有氨水作为流动相柱层析提纯的方式：将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺直接柱层析，柱层析所用的流动相添加1％-5％的氨水。
所述的手性α-氨基酰胺与反应原料取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐对应，包括D-苯丙氨酰胺、D-苯丙氨酰胺、L-丙氨酰胺、L-缬氨酰胺、L-亮氨酰胺、L-色氨酰胺、L-丝氨酰胺、L-酪氨酰胺、L-赖氨酰胺、L-苏氨酰胺、L-脯氨酰胺。
本发明的合成产物可由液相色谱/飞行时间质谱联用仪和NMR进行定性分析，产率为分离产率，通过手性液相色谱仪确定构型。反应式如下：
与传统的合成方法相比，本发明具有如下优点：
1)反应的底物适用性广：对于D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-苏氨酸甲酯盐酸盐都能够高产率的发生反应，克服了以前方法只针对个别底物的难题；
2)在室温下直接用浓氨水反应，操作简单，适合大规模生产；
3)克服了现有方法后处理用到大量有机溶剂进行萃取的方法，改变了后处理的过程，通过添加有机溶剂过滤的方式或者通过含有氨水作为流动相柱层析提纯的方式得到产物。
4)产物的纯度高，不需要另外的提纯，并且得到的产物并非是市售的手性α-氨基酰胺盐酸盐的形式，产物是未和盐酸盐结合的手性α-氨基酰胺。
5)得到了一些现有方法很难得到的含有亲水基团的手性α-氨基酰胺类化合物比如L-色氨酰胺、L-酪氨酰胺、L-赖氨酰胺、L-脯氨酰胺。
6)产率高，现有的方法产率在75％以下，此方法产率在85％以上，个别产率在95％以上。
附图说明
图1是实施例1中“D-苯甘氨酰胺”的1H核磁谱图。
图2是实施例2中“D-苯丙氨酰胺”的1H核磁谱图。
图3是实施例3中“L-丙氨酰胺”的1H核磁谱图。
图4是实施例4中“L-缬氨酰胺”的1H核磁谱图。
图5是实施例5中“L-亮氨酰胺”的1H核磁谱图。
图6是实施例6中“L-色氨酰胺”的1H核磁谱图。
图7是实施例7中“L-丝氨酰胺”的1H核磁谱图。
图8是实施例8中“L-酪氨酰胺”的1H核磁谱图。
图9是实施例9中“L-赖氨酰胺”的1H核磁谱图。
图10是实施例10中“L-苏氨酰胺”的1H核磁谱图。
图11是实施例11中“L-脯氨酰胺”的1H核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：D-苯甘氨酰胺的合成
50mL反应容器中加入D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(2.01g,10mmol)，浓氨水(20mL),室温下搅拌12h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，然后加100mL无水乙醇超声10分钟，100℃回流1h,趁热过滤，滤液旋干，无水乙醇回收利用，得到固体为D-苯甘氨酰胺，产率为90％。滤饼烘干为氯化铵，回收。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(s,1H),4.28(s,1H),2.40(s,2H).
实施例2：D-苯丙氨酰胺的合成
50mL反应容器中加入D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.15g,10mmol)，浓氨水(20mL),室温下搅拌12h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，然后加300mL无水乙醇超声30分钟，80℃回流3h,趁热过滤，滤液旋干，无水乙醇回收利用，得到固体为D-苯丙氨酰胺，产率为86％。滤饼烘干为氯化铵，回收。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(tt,J＝15.1,7.2Hz,6H),6.92(s,1H),3.31(s,1H),2.89(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),2.57(dd,J＝13.3,8.4Hz,1H),1.56(s,2H).
实施例3：L-丙氨酰胺的合成
50ml反应容器中加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(698mg,5mmol),浓氨水(10mL),室温下搅拌10h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，得到的粗产品手性α-氨基酰胺加50mL无水甲醇溶解，直接用漏斗过滤，在漏斗上面添加一层2cm硅胶,到L-丙氨酰胺，产率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.96(s,1H),7.44(s,1H),3.75(q,J＝7.0Hz,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例4：L-缬氨酰胺的合成
50ml反应容器中加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(635mg,5mmol),浓氨水(10mL),室温下搅拌10h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，得到的粗产品手性α-氨基酰胺加150mL乙酸乙酯溶解，直接用漏斗过滤，在漏斗上面添加一层5cm硅胶,得到L-缬氨酰胺，产率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.14(s,1H),4.83(s,2H),3.15(d,J＝5.1Hz,1H),2.01–1.89(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例5：L-亮氨酰胺的合成
操作同实施例3，由L-亮氨酸甲酯盐酸盐反应得到L-亮氨酰胺，产率87％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),6.98(s,1H),3.55(s,2H),3.21(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),1.70(dp,J＝13.4,6.9Hz,1H),1.41(ddd,J＝13.6,8.1,5.7Hz,1H),1.28(ddd,J＝14.0,8.6,6.0Hz,1H),0.87(dd,J＝11.5,6.6Hz,6H).
实施例6：L-色氨酰胺的合成
50ml反应容器中加入L-色氨酸甲酯盐酸盐(1.27g,5mmol),浓氨水(40mL),室温下搅拌4h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：甲醇：氨水＝300：10:3)得到L-色氨酰胺，产率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(dd,J＝13.4,5.5Hz,2H),3.42(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),3.07(dd,J＝14.2,4.6Hz,1H),2.73(dd,J＝14.2,8.3Hz,1H),1.72(d,J＝36.4Hz,2H).
实施例7：L-丝氨酰胺的合成
50ml反应容器中加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.6g,5mmol)，浓氨水(25mL),室温下搅拌5h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，甲醇：氨水＝100:1)得到L-丝氨酰胺，产率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.38(s,1H),3.80–3.54(m,3H).
实施例8：L-酪氨酰胺的合成
50ml反应容器中加入L-酪氨酸甲酯盐酸盐(1.16g,5mmol),浓氨水(40mL),室温下搅拌4h。旋转蒸发氨水，旋干之后，用无水乙醇(20mL×2)带水，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：甲醇：氨水＝300：10:15)得到L-酪氨酰胺，产率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.46(s,1H),7.09(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),4.52(s,2H),3.44(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),2.85(dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),2.60(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H).
实施例9：L-赖氨酰胺的合成
操作同实施例7，由L-赖氨酸甲酯盐酸盐反应得到L-赖氨酰胺，产率87％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.10(m,1H),4.04(d,J＝11.1Hz,1H),3.16(td,J＝13.4,11.5,4.6Hz,1H),3.10–2.98(m,1H),1.99(d,J＝13.0Hz,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,1H),1.78–1.66(m,1H),1.59(q,J＝13.1Hz,1H),1.46(q,J＝12.4,11.9Hz,1H),1.17(q,J＝12.2Hz,1H).
实施例10：L-苏氨酰胺的合成
操作同实施例7，由L-苏氨酸甲酯盐酸盐反应得到L-苏氨酰胺，产率85％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.93(s,1H),7.53(s,1H),5.54(d,J＝5.1Hz,1H),3.92(q,J＝5.9Hz,1H),3.52(d,J＝5.9Hz,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例11：L-脯氨酰胺的合成
操作同实施例3，由L-脯氨酸甲酯盐酸盐反应得到L-脯氨酰胺，产率90％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),6.95(s,1H),3.42(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),2.80(t,J＝6.5Hz,3H),1.92(dq,J＝13.3,6.9,5.4Hz,1H),1.60(tq,J＝14.3,7.5,7.1Hz,3H)。

Claims (4)

1.一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于如下步骤：
(1)将取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐加入到浓氨水中，室温下搅拌4-12h，其中，每1mmol取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐对应2-8mL浓氨水；所述的取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐包括D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-苏氨酸甲酯盐酸盐；
(2)反应结束后蒸馏去除反应之后的氨水，即得到粗产品手性α-氨基酰胺；反应结束之后，旋蒸去除氨水；
(3)将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺提纯后得到产品手性α-氨基酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的浓氨水的质量分数为25％-28％。
3.根据权利要求1或2所述的一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的提纯方法包括添加溶剂过滤法或通过含有氨水作为流动相柱层析法两种：
所述的添加溶剂过滤法具体为：将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺加入有机溶剂中，每1mmol粗产品手性α-氨基酰加入10-30mL有机溶剂，超声10-30分钟，80-100℃回流1-5h,趁热过滤，滤液旋干，烘干得到纯品手性α-氨基酰胺；或将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺加入有机溶剂中，每1mmol粗产品手性α-氨基酰加入10-30mL有机溶剂，直接用漏斗过滤，在漏斗上面添加一层2-5cm的硅胶；
所述的通过含有氨水作为流动相柱层析法具体为：将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺直接柱层析，柱层析所用的流动相添加1％-5％的氨水。
4.根据权利要求3所述的一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇、乙酸乙酯。
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