CN103172567B - 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐和水合物的方法。伊伐布雷定如式(I)所示。

Description

合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法
技术领域
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，及其可药用酸加成盐以及其水合物的方法。
背景技术
伊伐布雷定，及其可药用酸加成盐，更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其可药用酸加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。遗憾的是，该专利说明书中描述的伊伐布雷定合成路线导致所希望的产物仅1%产率。
另一种伊伐布雷定的合成路线基于还原氨化反应，在欧洲专利说明书EP1589005中描述。
还原氨化是制备胺类的有利途径。由于该方法不需要分离所形成的中间体亚胺，因此在还原剂存在下的醛和胺之间的该偶联反应被广泛用于合成在药物和农药领域以及材料科学中有价值的化合物。
通常用于进行还原氨化的流程方案是：
·使用化学计量量的氢化物供体，例如硼氢化物(NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，
·或催化氢化。
使用氢化物供体产生了大量废物，并且试剂本身是有毒的。
在催化氢化的情况下，还原剂是分子氢的事实肯定是具有环境价值的。专利说明书EP1589005描述的合成采用该第二种途径。
专利说明书EP1589005描述了从式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：
将式(II)化合物在氢和钯催化剂存在下通过催化氢化反应得到式(III)化合物：
后者不经分离，在氢和钯催化剂存在下与式(IV)化合物反应：
得到盐酸盐形式的式(I)的伊伐布雷定。
该合成途径的缺点是使用了钯催化剂。
钯与铑、钌或铱类似，都是类似地用于催化还原氨化反应的金属，它是一种贵金属，其可用性受限并且价格昂贵，而且也具有毒性，从而限制了其可接受性。
本申请描述了一种伊伐布雷定的合成途径，其能够免去使用硼氢化物或贵金属。
发明内容
本申请涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
其特征在于将式(V)的化合物
在三乙胺和甲酸存在下，在没有溶剂的条件下或在醇溶剂中，
与式(VI)的化合物进行还原氨化反应：
使用甲酸作为还原剂(Leuckart-Wallach反应)有时需要非常高的温度，可能达到180°C，常观察到N-甲酰基型化合物的继发形成。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应所用的甲酸的量为相对于每当量的醛超过1当量，更优选相对于每当量的醛为2-50当量。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应所用的三乙胺的量为相对于每当量的醛超过1当量，更优选相对于每当量的醛为2-50当量。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应的温度优选为15-100°C，更优选30-100°C。
在可用于进行式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应的醇溶剂中，可以非限制性地提及的有乙醇、异丙醇或三氟乙醇。
具体实施方式
下文的实施例举例说明了本发明。
柱色谱纯化流程在70-230目硅胶上进行。
1HNMR波谱在400MHz记录。
化学位移表示为ppm(内标：TMS)。
以下缩写用于描述峰：单峰(s)，二重峰(d)，双二重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)。
实施例1：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在洁净和干燥的Schlenk管中，将0.25mmol的3-(7,8-二甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)丙醛、0.25mmol的[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺和1mL(7.4mmol)三乙胺在环境温度在氩气氛下搅拌1小时。
将113μL(3mmol)的甲酸小心加入，并将混合物在85°C加热18小时。冷却到环境温度后，将反应混合物用5mL3M氢氧化钠水溶液稀释。水相用5mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发。
粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯(95/5))，得到所需产物。
产率=62%
1HNMR(CDCl3):δ=6.67和6.64(2s,2H);6.55和6.50(2s,2H);3.79和3.78(2s,12H);3.76(s,2H);3.67(m,2H);3.45(m,3H);3.17(dd,1H);2.99(m,2H);2.65(m,2H);2.50(dd,1H);2.37(t,2H);2.26(s,3H);1.72(q,2H)。

Claims (4)

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
其特征在于将式(V)的化合物
在相对于每当量的醛为超过1当量的量的甲酸和相对于每当量的醛为超过1当量的量的三乙胺存在下，在15-100℃的温度下，在没有溶剂的条件下，
与式(VI)的胺进行还原胺化反应：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述还原胺化反应所用的甲酸的量为相对于每当量的醛为2-50当量。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的合成方法，其特征在于所述还原胺化反应所用的三乙胺的量为相对于每当量的醛为2-50当量。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的合成方法，其特征在于所述还原胺化反应的温度为30-100℃。
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