CN103540625B - 酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用 - Google Patents

酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)‑1‑(3,4‑二甲氧基二环[4.2.0]辛‑1,3,5‑三烯‑7‑基)N‑甲基甲胺的方法以及在合成伊伐布雷定和它与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。

Description

酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定 和其盐中的应用
技术领域
本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法：
(I)
并且涉及其在合成式(II)的伊伐布雷定：
(II),
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、它与药学上可接受的酸的加成盐和它们的水合物中的应用。
背景技术
伊伐布雷定和它的与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的(bradycardic)性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。
该专利说明书描述了由式(I)化合物合成伊伐布雷定盐酸盐。
式(I)化合物是合成伊伐布雷定和其药学上可接受的盐的关键中间体。
现有技术公开了获得式(I)化合物的数种方法。
专利说明书EP0534859描述如下合成式(I)化合物：用BH3在四氢呋喃中还原外消旋的式(III)的腈：
(III)
随后加入盐酸，得到外消旋的式(IV)胺的盐酸盐：
(IV)
使其与氯甲酸乙酯反应，得到式(V)的氨基甲酸酯：
(V)，
用LiAlH4将其还原，得到外消旋的式(VI)的甲基化的胺：
(VI)，
用樟脑磺酸将其拆分，得到式(I)化合物。
该方法的缺点在于从外消旋的式(III)的腈开始，仅以2%至3%的极低的产率得到式(I)化合物。
该极低的产率是由式(VI)的仲胺的拆分步骤的低产率(4-5%)导致的。
专利说明书EP1598333描述了如下获得式(I)化合物：
使用N-乙酰基-L-谷氨酸，将外消旋的式(IV)的伯胺转化为其盐，随后重结晶，然后恢复为碱，得到光学活性的式(VII)的伯胺：
(VII)，
然后采用上面所述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，然后还原)甲基化。
该方法由外消旋的式(IV)的伯胺开始经4步以大约30%的产率得到式(I)的甲胺。
发明内容
本发明的技术问题是从外消旋的式(IV)伯胺开始、以减少的步骤数同时保持良好的总产率来获得式(I)化合物。
更具体来讲，本发明涉及如下的合成式(IX)的氨基甲酸酯的方法：
，
其中R1表示直链或支链的C1-C6烷基、烯丙基或苄基，
在有机溶剂或含水溶剂、有机溶剂混合物、或者有机溶剂和含水溶剂的混合物中，
在每升溶剂或溶剂混合物5至500g/L式(IV)化合物的浓度下，
以10/1至1/100、优选1/1至1/10的E/S比，
在25°C至40°C的温度下，
使用脂肪酶(酶国际分类中的EC3.1.1.3)和相对于式(IV)胺的1至15 摩尔当量的量的其中R1如上文所定义的式R1O-(CO)-OR1的碳酸酯，对映选择性酶促酰化外消旋的式(IV)的胺。
通过本发明的方法得到的式(IX)的氨基甲酸酯优选具有超过85%的对映体纯度，换句话说，超过70%的对映体过量。
在可以用于本发明的酶促酯化方法的脂肪酶中，可以提及但不限于荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶和脂肪酶PS‘Amano’SD(洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia))和IM(固定在硅藻土上的)。
本发明优选的脂肪酶是洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)的脂肪酶和PS‘Amano’IM。
优选的碳酸酯R1O-(CO)-OR1是其中R1表示烯丙基、乙基或苄基基团的那些。
在可以用于本发明的酶促酰化反应的有机溶剂中，可以提及但不限于乙酸乙酯、TBME、THF、2-MeTHF、甲苯、1,4-二氧六环、叔戊醇、CPME和乙腈。
优选的溶剂是TBME、THF、2-MeTHF和1,4-二氧六环，它们为本身形式的或与pH=7的缓冲液混合的。
本发明的酶促酰化流程如下所示：
然后从反应混合物中分离式(IX)的氨基甲酸酯，然后使用氢化铝例如氢化铝锂(LiAlH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)将其还原，
得到式(I)的甲基化的胺。
式(I)的甲基化的胺随后与式(X)化合物偶联：
(X)，
其中X表示卤素原子，优选碘原子，或者，其在还原剂存在下，与式(XI)化合物进行还原胺化反应：
(XI)，
其中R2表示选在CHO和CHR3R4的基团，其中R3和R4各自表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，或与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环庚烷环，
得到伊伐布雷定，然后将其转化为与药学上可接受的酸的加成盐。
式(I)化合物还可以以其与药学上可接受的酸的加成盐优选其盐酸盐的形式用于还原胺化反应。在这种情况下，直接以盐酸盐的形式获得伊伐布雷定。
定义
外消旋的化合物理解为55:45至45:55比例的两种对映体的混合物形式的化合物。
两种对映体的混合物形式的胺的对映选择性酰化理解为优先酰化混合物中的对映体中的一种。
在药学上可接受的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可以用于式(I)化合物和式(XI)化合物间的还原胺化反应的还原剂中，可以提及但不限于氢化物供体化合物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基 硼氢化钠，和在催化剂存在下的H2，所述催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑或其化合物，尤其在支持物上的或氧化物形式的。
优选的用于式(I)化合物和式(XI)化合物间的还原胺化反应的还原剂是钯碳催化的H2。
下文中的实施例阐明本发明。
缩写
CPME 环戊基甲基醚
DEA 二乙胺
E 对映选择性系数
E/S 以g/g表示的酶/底物比
ee 对映体过量
eq 摩尔当量
HPLC 高效液相色谱法
Red-Al 双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
NMR 核磁共振(波谱学)
TBME 叔丁基甲基醚
THF 四氢呋喃
2-Me HF 2-甲基四氢呋喃
rpm 每分钟转数
具体实施方式
实施例1:{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}氨基甲酸乙酯
将5mg的1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺和12.6mg(10eq)的碳酸二乙酯溶解在2-MeTHF中。
然后将5mg的洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)的脂肪酶II(PS-CII Amano)加入到混合物(E/S比1/1)中。将反应混合物维持在30°C下、在250rpm旋转搅拌24小时至96小时。
在能够测定所述氨基甲酸酯以及胺的对映体过量的条件下通过手性相HPLC监测反应：
手性相条件：IC250*4.6柱
50%无水乙醇+0.1%DEA+50%庚烷+0.1%DEA
1ml/min,25°C,288nm
实施例2:{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}氨基甲酸乙酯
将0.5g的1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺溶解在50mL的2-MeTHF中，然后加入碳酸二乙酯(1.5mL,12eq)。将0.5g(E/S比1/1)洋葱假单胞菌的脂肪酶II(PS-CII Amano)加入到混合物中，将其在30°C、220rpm搅拌下维持48小时。
48小时后，将反应混合物过滤以除去酶，然后蒸发。在SiO2柱上，用环己烷/乙酸乙酯95/5然后80/20并且最后用50/50洗脱(以回收更加极性的胺)分离后，获得构型S的氨基甲酸酯。
于是相对于起始胺以32.5%(相对于预期量的氨基甲酸酯为65%)的产率、90%的对映体纯度，获得构型S的氨基甲酸乙酯(224mg)。
在能够测定所述氨基甲酸酯以及胺的对映体过量的条件下通过手性相HPLC监测反应：
手性相条件：IC250*4.6柱
50%无水乙醇+0.1%DEA+50%庚烷+0.1%DEA
1ml/min,25°C,288nm
实施例3:{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}氨基甲酸烯丙酯
将0.87g的1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺溶解在100mL2-MeTHF中，然后加入碳酸二烯丙酯(1.5mL,～2eq)。将0.5g(E/S比1/1)的洋葱假单胞菌的脂肪酶II(PS-CII Amano)加入到混合物中，将其在30°C、220rpm搅拌下维持42小时。
将反应混合物过滤以除去酶，然后蒸发。在SiO2柱上，用环己烷/乙酸乙酯95/5然后80/20并且最后用50/50洗脱(以回收更加极性的胺)分离后，获得氨基甲酸烯丙酯。
于是相对于起始胺以35%(相对于预期量氨基甲酸酯为70%)的产率、88%的对映体纯度，获得构型S的氨基甲酸烯丙酯(440mg)。
根据下面所述的方法，通过反相HPLC分析反应混合物，并且通过手 性相HPLC监测氨基甲酸酯和胺的对映选择性(ee)：
反相条件:LUNA HST50*3柱C18(2)2.5μm
历经8min0%至100%B0.8ml/min40°C
A(1000水+25ACN+1TFA)
B(1000ACN+25水+1TFA)
手性相条件：IC250*4.6柱
50%异丙醇+0.1%EA+50%庚烷+0.1%EA
1ml/min,30°C,288nm
实施例4:{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}氨基甲酸苄酯
将0.5g的1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺溶解在50mL的2-MeTHF中，然后加入碳酸二苄酯(4.5g,7eq)。将0.5g(E/S比1/1)的洋葱假单胞菌的脂肪酶II(PS-C II Amano)加入到混合物中，将其在30°C、220rpm搅拌下维持。
24小时后，将反应混合物过滤以除去酶，然后蒸发。在SiO2柱上，用环己烷/乙酸乙酯95/5然后80/20并且最后用50/50洗脱(以回收更加极性的胺)分离后，获得构型S的氨基甲酸酯。
于是相对于起始胺以30%(相对于预期量氨基甲酸酯为60%)的产率、95%的对映体纯度，获得构型S的氨基甲酸苄酯(0.26g)。
根据下面所述的方法，通过反相HPLC分析反应混合物，并且通过手性相HPLC监测氨基甲酸酯和胺的对映选择性(ee)：
反相条件:LUNA HST50*3柱C18(2)2.5μm
历经8min0%至100%B0.8ml/min40°C
A(1000水+25ACN+1TFA)
B(1000ACN+25水+1TFA)
手性相条件：IC250*4.6柱
50%异丙醇+0.1%DEA+50%庚烷+0.1%DEA
1ml/min,25°C,288nm
实施例5:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]N-甲基甲胺
在氮气下，将氢化铝锂(1.41kg)和四氢呋喃(32.5l)装载到反应器中，并且在20°C下倒入{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}氨基甲酸乙酯(5kg)的四氢呋喃(50l)溶液。加热回流1小时，然后冷却到15°C以下的温度，并将反应混合物用水(1l)、5N氢氧化钠水溶液(1l)、然后水(1l)水解。滤出得到的固体。干燥有机相。以油状物形式回收标题产物，产率93%。
1H NMR(DMSO-d6,ppm/TMS)=2.60(m;3H);2.85(m;1H);3.15(m;1H);3.25(dd;1H);3.30(m;1H);3.62(m;1H);3.70(s;6H);6.82(s;1H);6.89(s;1H);8.48(sl;1H).
实施例6:(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]N-甲基甲胺盐酸盐
将(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]N-甲基甲胺(5kg)、乙酸乙酯(40l)和乙醇(10l)装载到反应器中。在20°C下搅拌30分钟，然后通过反应器底阀或浸没管加入氯化氢气体(1.012kg)。将得到的混悬液在15-20°C搅拌1小时，然后过滤或在抽吸下排去。将沉淀物用乙酸乙酯/乙醇的4/1混合物(2x5l)洗涤，然后干燥，以92%产率得到标题产物。
实施例7:伊伐布雷定盐酸盐
将5.5kg的3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、27.5l的乙醇和550g的钯碳装载到高压釜中。
用氮气冲洗，然后用氢气冲洗，加热至55°C，然后在该温度、5巴压力下氢化，直至理论量的氢气被吸收。
然后恢复至环境温度，然后将高压釜卸压。
然后加入4kg的(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]N-甲基甲胺盐酸盐、11l的乙醇、5.5l的水和1kg的钯碳。
用氮气冲洗，然后用氢气冲洗，加热至85°C，然后在该温度、30巴压力下氢化，直至理论量的氢气被吸收。
然后返回至环境温度，冲洗高压釜，然后过滤反应混合物；蒸馏掉溶剂，然后通过从甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中结晶分离得到伊伐布雷定盐酸盐。
从而，以85%的产率得到伊伐布雷定盐酸盐并且化学纯度大于99%。
实施例8:用于酶促酰化1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺的脂肪酶的筛选
将外消旋的1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺(5mg;c=10g/L)和式R1O-(CO)-OR1的碳酸酯(10eq)溶解在0.5mL的TBME中。
然后将5mg(c=10g/L)被研究的脂肪酶加入到介质(E/S比=1/1)中。将反应混合物在30°C、250rpm下维持旋转搅拌24小时。
根据下述方法通过手性相HPLC分析反应混合物以便检查对映选择性：
IC20μm柱,250*4.6乙腈/丙-2-醇/DEA90/10/0.1%;1.3ml/min;30°C,288nm
结果总结在下面表格中：
IXa:R1=烯丙基
IXb:R1=苄基
IXc:R1=乙基
a对映体过量ee(en%)=%对映体E2-%对映体E1/%对映体E2+%对映体E1(对映体E2为占优势的对映体)
b对映选择性系数E=ln[(1-c)(1-ee(S)]/ln[(1-c)(1+ee(S)]；c=转化的程度=ee(胺)/[ee(氨基甲酸酯)+ee(胺)]。

Claims (10)

1.如下所述的合成式(IX)化合物的方法：
其中R1表示直链或支链的C1-C6烷基、烯丙基或苄基，
在有机溶剂或含水溶剂、有机溶剂混合物、或者有机溶剂和含水溶剂的混合物中，
在每升溶剂或溶剂混合物5至500g/L式(IV)化合物的浓度下，
以10/1至1/100的E/S比，在25℃至40℃的温度下，
使用为酶国际分类中的EC 3.1.1.3的脂肪酶和相对于式(IV)胺的1至15摩尔当量的量的其中R1如上面所定义的式R1O-(CO)-OR1的碳酸酯，对映选择性酶促氨基甲酸酯化外消旋的式(IV)的胺：
其中所述溶剂选自TBME、THF、2-MeTHF和1,4-二氧六环，它们为本身形式的或与pH＝7的缓冲液混合的。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶选自荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶以及脂肪酶PS‘Amano’SD和脂肪酶PS‘Amano’IM。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶是洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)脂肪酶或脂肪酶PS‘Amano’IM。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比是1/1至1/10。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法,其中R1是乙基、烯丙基或苄基基团。
6.如下所述的合成式(I)化合物的方法：
根据权利要求1-5中任意一项所述的方法酶促氨基甲酸酯化外消旋的式(IV)的胺，得到式(IX)的氨基甲酸酯：
其中R1表示直链或支链的C1-C6烷基、烯丙基或苄基基团，
然后使用选自LiAlH4和Red-Al的还原剂将其还原，
得到式(I)化合物。
7.合成伊伐布雷定或其盐的方法，其中根据权利要求6所述的方法合成式(I)化合物，
式(I)化合物随后与式(X)化合物偶联：
其中X表示卤素原子，
或者，式(I)化合物在还原剂存在下与式(XI)化合物进行还原胺化反应：
其中R2表示选自CHO和CHR3R4的基团，
其中R3和R4各自表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，或与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环庚烷环，
得到伊伐布雷定，然后将其转化为无水形式或水合物形式的与药学上可接受的酸的加成盐。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中X是碘原子。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其中还原胺化反应中使用的式(I)化合物是其盐酸盐形式的，得到盐酸盐形式的伊伐布雷定。
10.根据权利要求7或权利要求9所述的合成方法，其中所述的与式(XI)化合物的还原胺化反应在钯碳催化的H2存在下进行。
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