ES2547897T3 - Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales - Google Patents

Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales Download PDF

Info

Publication number
ES2547897T3
ES2547897T3 ES13176588.5T ES13176588T ES2547897T3 ES 2547897 T3 ES2547897 T3 ES 2547897T3 ES 13176588 T ES13176588 T ES 13176588T ES 2547897 T3 ES2547897 T3 ES 2547897T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
dimethoxybicyclo
trien
octa
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13176588.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Sandrine Pedragosa Moreau
François Lefoulon
Francisco Moris Varas
Javier Gonzalez Sabin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2547897T3 publication Critical patent/ES2547897T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10Nitrogen as only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14Hydrolases (3)
    • C12N9/16Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/008Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12YENZYMES
    • C12Y301/00Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (IX):**Fórmula** donde R1representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alilo o bencilo, por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV):**Fórmula** con ayuda de una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas): con un carbonato de fórmula R1O-(CO)-OR1donde R1 tiene el significado anteriormente definido, en una cantidad que presenta de 1 a 15 equivalentes molares con respecto a la amina de fórmula (IV), en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánicos y acuosos, a una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes, en una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
E13176588
21-09-2015
El medio de reacción se analiza mediante HPLC en fase inversa y la enantioselectividad (ee) del carbamato y de la amina se controla mediante HPLCV en fase quiral según los métodos descritos más abajo:
Condiciones de fase inversa: columna Phenomenex® LUNA HST 50*3 C18(2)
5 2,5 µm 0% a 100% de B en 8 min 0,8 ml.min 40ºC A (1000 agua + 25 ACN + 1 ATFA) B (1000 ACN + 25 agua + 1 ATFA)
Condiciones de fase quiral: columna Chiralpak® IC 250*4.6
10 50% isopropanol + 0,1% DEA + 50% heptano + 0,1% DEA 1ml.min 25ºC 288 nm
Tiempo (h)
Conversión (%) Ee (carbamato) (%) Ee amina (%) E
24
58 90 87 12
Ejemplo 5: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metil15 metanoamina
En un reactor se cargan, bajo nitrógeno, hidruro de litio y aluminio (1,41 kg), y tetrahidrofurano (32,5 l), y después se añade gota a gota a 20ºC una solución de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamato de etilo(5 kg) en tetrahidrofurano (50 l). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y
20 después se enfría a una temperatura inferior a 15ºC para hidrolizar la mezcla de reacción con agua (1 l), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (1 l) y después agua (1 l). Luego se filtra el sólido obtenido. La fase orgánica se seca. Se recupera el producto indicado en el título en forma de un aceite con un rendimiento de un 93%.
25 1H RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,60 (m; 3H); 2,85 (m; 1H); 3,15 (m; 1H); 3,25 (dd; 1H); 3,30 (m; 1H); 3,62 (m; 1H); 3,70 (s; 6H); 6,82 (s; 1H); 6,89 (s; 1H); 8,48 (sl; 1H).
Ejemplo 6: clorhidratode (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]N-metil-metanoamina
30 En un reactor se carga (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina (5 kg), acetato de etilo (40 l) y etanol (10 l). La carga se agita a
E13176588
21-09-2015
20ºC durante 30 minutos, después se añade a través de la válvula del fondo de reactor o a través de un tubo de inmersión ácido clorhídrico gaseoso (1,012 kg). La suspensión obtenida se agita a 15-20ºC durante 1 hora y después se filtra o centrifuga. El precipitado se lava con una mezcla de acetato de etilo/etanol 4/1 (2 x 5 l) y después se seca para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento de un 92%.
Ejemplo 7: Clorhidrato deivabradina
En un autoclave se cargan 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona, 27,5 l de etanol y 550 g de paladio sobre carbono.
La mezcla se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, se calienta a 55ºC y luego se hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 5 bar hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
A continuación se lleva de vuelta a temperatura ambiente y después se descomprime el autoclave.
A continuación se añaden 4 kg de clorhidrato de (7S)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina, 11 l de etanol, 5,5 l de agua y 1 kg de paladio sobre carbono.
La mezcla se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, se calienta a 85ºC y luego se hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 30 bar hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
A continuación se lleva de vuelta a temperatura ambiente y se purga el autoclave. Luego se filtra la mezcla de reacción, se destilan los disolventes y se aísla el clorhidrato de ivabradina mediante cristalización en una mezcla de tolueno/1metil-2-pirrolidinona.
De este modo se obtiene el clorhidrato de ivabradina con un rendimiento de un 85% y una pureza química superior a un 99%.
Ejemplo 8:Selección de lipasas para la acilación enzimática de 1-(3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metanoamina
La 1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metanoamina racémica (5 mg; c = 10 g/l) y el carbamato de fórmula R1O-(CO)-OR1 (10 eq) se solubilizan en 0,5 ml de TBME.
E13176588
21-09-2015
Después se añaden 5 mg (c = 10 g/l) de la lipasa a estudiar al medio (relación E/S=1/1). El medio de reacción se mantiene a 30ºC, bajo agitación rotatoria a 250 rpm, durante 24 horas.
Los medios de reacción se analizan mediante HPLC en fase quiral para el control de la enantioselectividad según el método:
columna Chiralpak® IC 20 um, 250*4.6 Acetonitrilo/propan-2-ol/DEA 90/10/0,1%; 1,3 ml.min; 30ºC 288 nm
Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Lipasa
Carbonato Producto Conversión c (%) ee (%) Amina (R) ee (%) Carbamato (S) E
Pseudomonas cepacia lipasa II Pseudomonas fluorescens Lipasa PS 'Amano' SD Lipasa PS 'Amano' IM
imagen10 IXa 59 14 4 52 >99,9 12,3 3,9 91,6 69,8 73,8 83,2 83,5 40 7 11 36
Pseudomonas cepacia lipasa II Pseudomonas fluorescens Lipasa PS 'Amano' IM
imagen11 IXb 57 5 33 97,0 3,9 44,4 73,4 78,2 89,0 26 8 27
Pseudomonas cepacia lipasa II Pseudomonas fluorescens Lipasa PS 'Amano' IM
imagen12 IXc 16 3 12 17,7 2,2 11,2 89,6 66,1 84,6 22 5 13
IXa: R1 = alilo IXb: R1 = bencilo IXc: R1 = etilo
E13176588
21-09-2015
Lipasa
Carbonato Producto Conversión c (%) ee (%) Amina (R) ee (%) Carbamato (S) E
aExceso enantiomérico ee (en %) = % enantiómero E2 -% enantiómero E1 / % enantiómero E2 + % enantiómero E1 (siendo el enantiómero E2 el enantiómero mayoritario)bCoeficiente de enantioselectividad E = ln[(1-c)(1-ee(S)] / ln[(1-c)(1+ee(S)]; c = tasa de conversión = ee (amina) / [ee (carbamato) + ee (amina)]

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES13176588.5T 2012-07-17 2013-07-16 Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales Active ES2547897T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1256913 2012-07-17
FR1256913A FR2993561B1 (fr) 2012-07-17 2012-07-17 Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2547897T3 true ES2547897T3 (es) 2015-10-09

Family

ID=46826832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13176588.5T Active ES2547897T3 (es) 2012-07-17 2013-07-16 Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9045788B2 (es)
EP (1) EP2687506B1 (es)
JP (1) JP5822880B2 (es)
KR (1) KR101495614B1 (es)
CN (1) CN103540625B (es)
AR (1) AR091765A1 (es)
AU (1) AU2013206562B2 (es)
BR (1) BR102013017550A2 (es)
CA (1) CA2820192C (es)
CY (1) CY1116500T1 (es)
DK (1) DK2687506T3 (es)
EA (1) EA024637B1 (es)
ES (1) ES2547897T3 (es)
FR (1) FR2993561B1 (es)
GE (1) GEP20156422B (es)
HR (1) HRP20150906T1 (es)
HU (1) HUE025113T2 (es)
JO (1) JO3159B1 (es)
MA (1) MA34880B1 (es)
MD (1) MD4375C1 (es)
MX (1) MX341588B (es)
MY (1) MY177115A (es)
NZ (1) NZ612592A (es)
PL (1) PL2687506T3 (es)
PT (1) PT2687506E (es)
RS (1) RS54082B1 (es)
SA (1) SA113340722B1 (es)
SG (1) SG196717A1 (es)
SI (1) SI2687506T1 (es)
TW (1) TWI485250B (es)
UA (1) UA113052C2 (es)
UY (1) UY34900A (es)
WO (1) WO2014013179A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6616934B2 (ja) * 2014-05-22 2019-12-04 株式会社 資生堂 レナリドミドの光学分割方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110656134B (zh) * 2018-06-29 2023-03-28 广东东阳光药业有限公司 一种单酯的制备方法
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5981267A (en) * 1996-01-24 1999-11-09 The Scripps Research Institute Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase
CN100412062C (zh) * 2001-09-12 2008-08-20 阿诺麦德股份有限公司 对映体纯的氨基取代稠合双环的合成
KR100510379B1 (ko) * 2003-07-31 2005-08-25 동부아남반도체 주식회사 트렌치 소자 분리 형성 방법
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
EP2495237A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
AR091765A1 (es) 2015-02-25
UA113052C2 (xx) 2016-12-12
EP2687506A1 (fr) 2014-01-22
PT2687506E (pt) 2015-08-11
SA113340722B1 (ar) 2015-07-23
FR2993561A1 (fr) 2014-01-24
CY1116500T1 (el) 2017-03-15
EP2687506B1 (fr) 2015-06-24
JP2014018204A (ja) 2014-02-03
MY177115A (en) 2020-09-07
US9045788B2 (en) 2015-06-02
MD20130045A2 (en) 2014-01-31
MD4375B1 (ro) 2015-10-31
MA34880B1 (fr) 2014-02-01
HUE025113T2 (en) 2016-02-29
BR102013017550A2 (pt) 2015-06-30
TWI485250B (zh) 2015-05-21
MD4375C1 (ro) 2016-05-31
SI2687506T1 (sl) 2015-11-30
FR2993561B1 (fr) 2014-10-31
SG196717A1 (en) 2014-02-13
JO3159B1 (ar) 2017-09-20
DK2687506T3 (en) 2015-09-28
WO2014013179A1 (fr) 2014-01-23
HRP20150906T1 (hr) 2015-09-25
CA2820192C (fr) 2016-03-22
JP5822880B2 (ja) 2015-11-25
CA2820192A1 (fr) 2014-01-17
GEP20156422B (en) 2016-01-11
MX2013008022A (es) 2014-01-21
AU2013206562B2 (en) 2017-02-02
PL2687506T3 (pl) 2015-10-30
TW201406960A (zh) 2014-02-16
CN103540625A (zh) 2014-01-29
US20140024088A1 (en) 2014-01-23
CN103540625B (zh) 2016-08-17
EA201300719A2 (ru) 2014-02-28
AU2013206562A1 (en) 2014-02-06
NZ612592A (en) 2014-05-30
EA024637B1 (ru) 2016-10-31
RS54082B1 (en) 2015-10-30
KR101495614B1 (ko) 2015-02-25
EA201300719A3 (ru) 2014-04-30
KR20140010900A (ko) 2014-01-27
UY34900A (es) 2014-02-28
MX341588B (es) 2016-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2547897T3 (es) Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales
JP6181063B2 (ja) HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の中間体の新規な製造方法
Malik et al. ω-Transaminase-catalyzed kinetic resolution of chiral amines using L-threonine as an amino acceptor precursor
EP1833798B1 (en) A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
ES2546102T3 (es) Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales
US6632948B2 (en) Azetidine derivative and process for preparation thereof
US20070077632A1 (en) Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme
JP5329973B2 (ja) リパーゼ触媒を用いるエナンチオ選択的アシル化とその後の硫酸による沈殿によって、ラセミ体の4−(1−アミノエチル)安息香酸メチルエステルから(r)−および(s)−4−(1−アンモニウムエチル)安息香酸メチルエステル硫酸塩を調製する方法
ES2237234A1 (es) Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.
KR100469947B1 (ko) 키랄(s)-3-아미노-1,2-프로판디올의제조방법
ITVI20130090A1 (it) Processo per la preparazione di 3-amminopiperidina e suoi derivati
US20100010228A1 (en) Process for the asymmetric reduction of 3-benzoylpiperidines
JP2013110980A (ja) 光学活性なコハク酸イミド誘導体の製造方法
WO2017155025A1 (ja) 酵素による光学分割を用いた光学活性吉草酸誘導体の製造方法