WO2017155025A1 - 酵素による光学分割を用いた光学活性吉草酸誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2017155025A1
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production method
compound
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PCT/JP2017/009447
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Inventor
上田　剛
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity.
  • Example 15 of Patent Document 1 describes (2S) -5-amino-2- ⁇ [1- (trans-4-methylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl having excellent TAFIa enzyme inhibitory activity. ⁇ Valeric acid and its production method are described.
  • the present inventor has found an efficient and easy-to-use production method by adopting an optical resolution method using a specific hydrolase. Completed the invention.
  • R represents a protecting group for a carboxy group
  • R 1 and R 2 each independently represent a protecting group for an amino group or a hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 and R are as defined above.
  • the compound represented by the formula (2) is reacted with an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of the compound represented by the formula (2) in an inert solvent.
  • the compound is represented by the formula (3)
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • the manufacturing method of the compound represented by Formula (1) including the process of converting into the compound represented by this, and the process of removing the compound represented by Formula (3) then.
  • [2] The production method of [1], wherein R is a C 1 -C 4 alkyl group.
  • At least one of R 1 and R 2 is tert-butoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl Group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, formyl group, acetyl group, trimethylacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, benzenesulfonate Group, p- toluene
  • R 1 , R 2 and R are as defined in claim 1.
  • the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (2) are obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with hydrogen gas in the presence of a metal catalyst in an inert solvent.
  • the metal catalyst is 1,1′-bis ((2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano) ferrocene (cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate.
  • R represents a protecting group for a carboxy group
  • R 1 and R 2 each independently represent a protecting group for an amino group or a hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 and R are as defined above.
  • the compound represented by the formula (1) is reacted with an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of the compound represented by the formula (1) in an inert solvent.
  • the compound is represented by formula (6)
  • At least one of R 1 and R 2 is tert-butoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl Group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, formyl group, acetyl group, trimethylacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, benzenesulfonate Group, p- toluene
  • R 1 , R 2 and R are as defined in claim 16.
  • the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (2) are obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with hydrogen gas in the presence of a metal catalyst in an inert solvent.
  • the metal catalyst is 1,1′-bis ((2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano) ferrocene (cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate.
  • a compound represented by formula (6) is produced according to the production method described in any one of [16] to [26], and further, a protecting group for amino group is added to the compound represented by formula (6).
  • an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity can be produced efficiently and with a simple operation.
  • the “carboxy-protecting group” means a protecting group usually used as a protecting group for a carboxy group in the synthesis of an organic compound, and includes, for example, a C 1 -C 4 alkyl group.
  • “Amino-protecting group” means a protecting group usually used as an amino-protecting group in the synthesis of an organic compound.
  • a tert-butoxycarbonyl group a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 2,2, Alkoxycarbonyl groups such as 2-trichloroethoxycarbonyl group and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group; allyloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxy Arylmethoxycarbonyl group such as carbonyl group; 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group; benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, trif Arylmethyl groups such as nylmethyl group; alkanoyl groups such as formy,
  • Ester group means a carboxy group into which a protecting group for the carboxy group has been introduced. The ester group is converted to a carboxy group by hydrolysis.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Mention may be made of sec-butyl, tert-butyl or isobutyl.
  • the production method of the present invention can be carried out according to the following Method A or Method B.
  • R represents a protecting group for a carboxy group, preferably represents a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably represents a methyl group.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino protecting group, and preferably at least one of R 1 and R 2 is a tert-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 2-nitrobenzyloxycarbonyl Group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group,
  • Step A1 In this step, compound (4) (which can be produced by the method described in International Publication No. 2011/115064 pamphlet or a method analogous thereto) is produced in the presence of a metal catalyst in an inert solvent. This is a step of producing a mixture containing compound (1) and compound (2) by reacting gas.
  • the inert solvent used in this step is usually an organic solvent or a mixed solvent of an organic solvent and water, and the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nitrile solvent such as acetonitrile; Ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; Examples include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; and sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide. An alcohol solvent, more preferably methanol. .
  • the metal catalyst used in this step is not particularly limited as long as it catalyzes hydrogenation, but is preferably a ruthenium catalyst, a rhodium catalyst, a palladium catalyst, a platinum catalyst, or a nickel catalyst. Specific examples of the metal catalyst used in this step include palladium carbon.
  • the amount is usually 0.05 to 10 times the mass, preferably 0.1 to 5 times the mass, more preferably 0.1 to the mass of the compound (4).
  • the mass is ⁇ 1 times.
  • Hydrogen gas pressure is usually 1 ⁇ 12kgf / cm 2, preferably a 1 ⁇ 8kgf / cm 2 is more preferably a 2 ⁇ 6kgf / cm 2.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C.
  • reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 12 hours, and more preferably 3 hours to 6 hours.
  • the metal catalyst used in this step includes an asymmetric transition metal complex catalyst.
  • an asymmetric transition metal complex catalyst may be prepared in a reaction system using a metal catalyst and an asymmetric ligand, or may be prepared in advance before this step.
  • the optical purity of the compound (1) that is, the production ratio of the compound (1) in the mixture of the compound (1) and the compound (2) can be improved. it can.
  • Specific examples of the asymmetric transition metal complex catalyst used in this step include 1,1′-bis ((2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano) ferrocene (cyclooctadiene) rhodium (I ) Tetrafluoroborate.
  • the amount is usually from 0.01 to 20 mol%, preferably from 0.02 to 5 mol%, more preferably from 0.05 to 1 mol%, based on the compound (4).
  • Hydrogen gas pressure is usually 1 ⁇ 12kgf / cm 2, preferably a 1 ⁇ 8kgf / cm 2 is more preferably a 2 ⁇ 6kgf / cm 2.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 90 ° C., preferably 30 ° C. to 80 ° C., and more preferably 50 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 96 hours, preferably 1 hour to 48 hours, and more preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A2 compound (2) is prepared by reacting a mixture containing compound (1) and compound (2) with an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of compound (2) in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably a mixed solvent of a buffer solution and an organic solvent.
  • the buffer solution include an acetate buffer solution, a phosphate buffer solution, a citrate buffer solution, a borate buffer solution, a tartrate buffer solution, or a Tris buffer solution, and preferably a phosphate buffer solution, A phosphate buffer having a pH of 9.0 is more preferable.
  • organic solvents examples include nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and chlorobenzene; Ketone solvents such as acetone and 2-butanone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; or dimethyl sulfoxide Examples thereof include sulfoxide solvents, and dimethyl sulfoxide is preferred.
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran
  • saturated hydrocarbon solvents such as hexane
  • the enzyme used in this step is not particularly limited as long as it is an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of the compound (2), but preferably a protease derived from Bacillus Subtilis can be used, more preferably Pro leather FG, orientase 22BF, or Protex 6L, and more preferably pro leather FG.
  • the amount of the enzyme used in this step is usually 1 to 10 times the mass of the mixture of the compound (1) and the compound (2), preferably 1 to 5 times the mass.
  • the mass is preferably 2 to 4 times.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 30 ° C. to 65 ° C., more preferably 40 ° C. to 55 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 120 hours, preferably 10 hours to 80 hours, and more preferably 30 hours to 60 hours.
  • Step A3 is a step for producing the compound (1) by removing the compound (3) from the mixture of the compound (1) and the compound (3). For example, by separating a mixture of the compound (1) and the compound (3) with a basic aqueous solution and an organic solvent, the compound (3) is removed into an aqueous layer, and the obtained organic layer is concentrated under reduced pressure. Compound (1) can be produced.
  • Step A4 This step is a step for producing the compound (6) by deprotecting the carboxy group of the compound (1) in an inert solvent.
  • a compound (5) or its pharmacologically acceptable salt can be manufactured directly.
  • R ⁇ 1 > and R ⁇ 2 > are a hydrogen atom
  • a compound (5) or its pharmacologically acceptable salt can be manufactured directly.
  • the deprotection conditions are not particularly limited as long as they are conditions used for deprotection of the protecting group of the carboxy group. For example, when the protecting group of the carboxy group is a methyl group, a base is added in an inert solvent. It is carried out by hydrolysis.
  • the inert solvent used in this step is usually water or a mixed solvent of water and an organic solvent, and the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nitrile solvent such as acetonitrile; diethyl Ether solvents such as ether, 1,2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; N Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; or sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide, Alcohol solvent, ether solvent, and water mixed solvent More preferably, a mixed solvent of methanol, tetrahydrofuran and water.
  • the base used in this step is usually an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or barium hydroxide; or carbonic acid.
  • An alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, preferably an alkali metal hydroxide, and more preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the base used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound (1).
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably 5 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 10 hours to 48 hours, and more preferably 15 hours to 30 hours.
  • Step A5 This step is a step for producing the compound (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound (6) in an inert solvent.
  • the deprotection conditions are not particularly limited as long as they are conditions used for the deprotection of the amino protecting group.
  • the amino protecting group is a tert-butoxycarbonyl group
  • the acid is protected in an inert solvent. It is carried out by adding.
  • the inert solvent used in this step is usually not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran; hexane, Saturated hydrocarbon solvents such as pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and chlorobenzene; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl- An amide solvent such as 2-pyrrolidone; an alcohol solvent such as methanol and ethanol; a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide; an ester solvent such as ethyl acetate; or a mixed solvent of these with water, preferably an ether solvent and water More preferably tetrahydro A mixed solvent of run and water.
  • the acid used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • hydrogen halides such as hydrochloric acid; p-toluenesulfone Examples thereof include sulfonic acids such as acid and methanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; sulfuric acid and phosphoric acid, and the like, preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid More preferred is p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of acid used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (6). More preferably, it is 2 to 3 equivalents.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C., more preferably 50 ° C. to 70 ° C. It is.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours, more preferably 4 hours to 8 hours. It is.
  • Step A6 This step is a step for producing the compound (7) by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound (1). This step is performed under the same reaction conditions as in step A5. In addition, by performing this process and A7 process simultaneously, a compound (5) or its pharmacologically acceptable salt can be manufactured directly.
  • Step A7 This step is a step for producing the compound (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof by deprotecting the protecting group of the carboxy group of the compound (7). This step is performed under the same reaction conditions as in step A4.
  • Step B1 In this step, compound (4) (which can be produced by the method described in International Publication No. 2011/115064 pamphlet or a method analogous thereto) is produced in the presence of a metal catalyst in an inert solvent. This is a step of producing a mixture containing compound (1) and compound (2) by reacting gas. This step is performed under the same reaction conditions as in step A1.
  • Step B2 In this step, compound (1) is reacted with an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of compound (1) in an inert solvent with respect to the mixture containing compound (1) and compound (2).
  • the inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably a mixture of a buffer solution and an organic solvent.
  • the buffer solution include an acetate buffer solution, a phosphate buffer solution, a citrate buffer solution, a borate buffer solution, a tartrate buffer solution, and a Tris buffer solution, and a phosphate buffer solution is preferable.
  • organic solvents examples include nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; saturated hydrocarbon solvents such as hexane and pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and chlorobenzene; Ketone solvents such as acetone and 2-butanone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; alcohol solvents such as methanol and ethanol; or dimethyl sulfoxide Examples thereof include sulfoxide solvents, and dimethyl sulfoxide is preferred.
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran
  • saturated hydrocarbon solvents such as hexane
  • the enzyme used in this step is not particularly limited as long as it is an enzyme that selectively hydrolyzes the ester group of compound (1), but is preferably a lipase derived from Candida Antarctica.
  • the amount of the enzyme used in this step is usually 1 to 10 times the mass of the mixture of the compound (1) and the compound (2), preferably 1 to 5 times the mass.
  • the mass is preferably 1 to 3 times.
  • the reaction temperature in this step is usually 10 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C., more preferably 30 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 360 hours, preferably 10 hours to 240 hours, and more preferably 30 hours to 150 hours.
  • Step B3 is a step for producing the compound (6) by removing the compound (2) from the mixture of the compound (6) and the compound (2). For example, by separating a mixture of the compound (6) and the compound (2) with a basic aqueous solution and an organic solvent, the compound (2) is removed into the organic layer, and the obtained aqueous layer is neutralized with an acid. Thereafter, the compound (6) can be produced by extraction with an organic solvent and concentration under reduced pressure.
  • Step B4 This step is a step for producing the compound (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound (6). This step is performed under the same reaction conditions as in step A5.
  • the product of each of the above steps is a free compound or a salt thereof, after completion of the reaction, if necessary, a conventional method, for example, (a) a method of concentrating the reaction solution as it is, (b) filtering insoluble matter such as a catalyst. (C) A method of extracting the product by adding water and a solvent immiscible with water (for example, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, toluene, etc.) to the reaction solution, (d) ) The crystallized or precipitated product can be isolated from the reaction mixture, such as by filtration. The isolated product can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, various chromatographies and the like, if necessary. Alternatively, the product of each step can be used in the next step without isolation or purification.
  • a conventional method for example, (a) a method of concentrating the reaction solution as it is, (b) filtering insoluble matter such as a catalyst
  • the compound (5) or pharmacologically acceptable salt thereof obtained by the present invention may exist as a free form or a solvate, and these solvates are also encompassed in the scope of the present invention.
  • pharmacologically acceptable salts include acid addition salts with acids such as hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide; Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate; benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc.
  • Aryl sulfonates organic acids such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and ornithate, glutamate, aspartate, etc.
  • the amino acid salt of can be mentioned.
  • base addition salts with bases include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; dibenzylamine salts , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt; amino acid salt such as arginine salt;
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • a hydrate, an ethanol solvate, and the like are preferable, and a hydrate is more preferable.
  • the nitrogen atom may be an N-oxide form, and these solvates and N-oxide forms are also included in the scope of the present invention.
  • 1 H-NMR in the examples means “nuclear magnetic resonance spectrum”.
  • the ratio of the eluting solvent described in the section of separation and purification by chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • the measurement solvent (CDCl 3 : deuterated chloroform, CD 3 OD: deuterated methanol) is shown in parentheses in “ 1 H-NMR”, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard substance.
  • the optical purity of the obtained compound was measured on the following HPLC analysis conditions.
  • methanol solution 2 The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to 160 mL (referred to as methanol solution 2). Methanol solutions 1 and 2 were mixed, dimethyl sulfoxide (850 mL) was added, concentrated under reduced pressure, purified water (170 mL) was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to remove methanol. To this solution was added purified water (425 mL). Next, an aqueous solution prepared by adding disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (75.1 g, 210 mmol) and proleather FG (510 g) to purified water (1275 mL) was added dropwise and stirred at 45-50 ° C. for 47 hours. did.
  • toluene (1700 mL) was added, and the mixture was adjusted to pH 10.0-10.5 with a 25% aqueous sodium hydroxide solution, followed by liquid separation.
  • the obtained organic layer was washed 3 times with 5% aqueous sodium bicarbonate (1700 mL) to completely remove the hydrolyzate into the aqueous layer. Further, the organic layer was washed 3 times with purified water (1700 mL), and then concentrated under reduced pressure to 340 mL.
  • Methanol (2550 mL) was added to the concentrate, and the mixture was again concentrated under reduced pressure to 340 mL.
  • Tetrahydrofuran (510 mL) was added, and the solution was cooled to 0-5 ° C., and a solution obtained by diluting a 25% aqueous sodium hydroxide solution (90.55 g, 574 mmol) with purified water (255 mL) was added dropwise. The temperature of the reaction solution was adjusted to 10-15 ° C. and stirred at the same temperature for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0-5 ° C, adjusted to pH 5.8-6.2 with concentrated hydrochloric acid, added with activated carbon (17.1 g), and stirred at 15-25 ° C for 1 hour.
  • the activated carbon was filtered, washed with a mixed solvent of tetrahydrofuran (255 mL) and purified water (170 mL), ethyl acetate (765 mL) and sodium chloride (59.5 g) were added to the obtained filtrate, and the mixture was stirred. After confirming dissolution of sodium chloride, the solution was separated, and the organic layer was concentrated to 425 mL. Ethyl acetate (2550 mL) was added to the concentrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure to 850 mL. Heptane (850 mL) was added dropwise to the concentrate, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the precipitated crystals were filtered, and the crystals were washed with a mixed solution of ethyl acetate / heptane (1/1) (426 mL) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give crude title compound crystals (79.29 g, 202 mmol) as white Obtained as crystals (yield 48.1%).
  • the obtained crystals (78.50 g) were added to purified water (707 mL), adjusted to pH 5.5-6.5 with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and stirred for 2.5 hours. The suspension was filtered, and the crystals were washed with purified water (785 mL) and dried under reduced pressure at 50 ° C.
  • methanol solution 2 Methanol solutions 1 and 2 were mixed, activated carbon (1.275 kg) was added, stirred for 2 hours, filtered, and washed with methanol (42.5 L). The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to 17 L, dimethyl sulfoxide (34 L) was added, concentrated under reduced pressure, purified water (8.5 L) was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to remove methanol.
  • an aqueous solution prepared by adding disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (2.25 kg) and Proleather FG (25.5 kg) to purified water (51 L) was added dropwise and stirred at 45-50 ° C. for 24 hours. did.
  • toluene (51 L) was added to separate the layers.
  • Toluene (34 L) was added to the aqueous layer for liquid separation, and the resulting organic layer was mixed and then washed 3 times with 5% aqueous sodium bicarbonate (68 L) to completely remove the hydrolyzate into the aqueous layer.
  • the activated carbon was filtered, washed with a mixed solvent of methanol (26.6 L) and purified water (13.4 L), and ethyl acetate (28 L) and tetrahydrofuran (28 L) were added to the obtained filtrate to separate the layers. This liquid separation operation was repeated three times, and the obtained organic layer was mixed and then washed with 20% brine (40 kg), and the organic layer was concentrated to 80 L. Ethyl acetate (120 L) was added to the concentrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure to 80 L. Heptane (80 L) was added dropwise to the concentrate and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the activated carbon was filtered and washed with tetrahydrofuran (130 mL), and then p-toluenesulfonic acid monohydrate (34.6 g, 182 mmol) and purified water (19.5 mL) were added to the filtrate. Stir for hours.
  • the reaction mixture was cooled, triethylamine (20.1 g, 198 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Tetrahydrofuran (910 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours, and the precipitated crystals were filtered.
  • the crystals were washed with a tetrahydrofuran / water (50/1) mixed solution (332 mL) and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give crude crystals of the title compound (71.2 g, 153 mmol) as white crystals (yield 92 .6%).
  • the obtained crystals (70.0 g, 150 mmol) were added to a mixed solution of tetrahydrofuran (378 mL) and purified water (42 mL). After dissolution was confirmed, the solution was filtered through a membrane filter, and tetrahydrofuran (63 mL) and purified water (7 mL) were added. Washed with the mixed solution.
  • Tetrahydrofuran (1470 mL) was added dropwise to the obtained filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The suspension was filtered, and the crystals were washed with a tetrahydrofuran / water (50/1) mixed solution (358 mL) and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give purified crystals of the title compound (68.4 g, 147 mmol) as white crystals. (Yield 97.7%, optical purity 98.6% ee).
  • Example 5 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- ⁇ [1- (trans-4-methylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl ⁇ methyl valerate (20 mg, 0.024 mmol) at pH 7. 1 mL of 0 phosphate buffer was added, Candida Anticalipase Lipase (20 mg) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 120 hours.
  • reaction solution was analyzed by HPLC, and (2S) -5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- ⁇ [1- (trans-4-methylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl ⁇ It was confirmed that valeric acid was produced with an optical purity of 99% (conversion rate: 27%).
  • an optically active valeric acid derivative substituted with a cycloalkyl group having excellent TAFIa inhibitory activity can be produced efficiently and with a simple operation.

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Abstract

特定の加水分解酵素を用いた光学分割法による、化合物（１）又は（６）の製造方法。［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してアミノ基の保護基又は水素原子を示す。］

Description

酵素による光学分割を用いた光学活性吉草酸誘導体の製造方法
　本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体の新規な製造方法に関する。
　特許文献１の実施例１５には、優れたＴＡＦＩａ酵素阻害活性を有する（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸、及びその製造方法が記載されている。
　すなわち、１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルを出発原料に、エステルのアルコールへの還元、アルコールのアルデヒドへの酸化、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合及びオレフィンの還元によりラセミ体の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチルを合成し、光学活性カラムクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離し、エステルを加水分解しアミノ基の保護基を除去することで光学活性体である（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸を製造することができる。
　しかしながら、ラセミ体を光学活性カラムクロマトグラフィーで分離する方法は、操作が煩雑であり、工業的に好ましくない。
国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレット
　本発明者は、上記の問題点を解決するため種々検討を行った結果、特定の加水分解酵素を用いた光学分割法を採用することにより、効率よく、操作が簡便な製造方法を見出し、本発明を完成した。
　本発明は、
［１］
式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してアミノ基の保護基又は水素原子を示す。］で表される化合物、及び、
式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは前記と同意義を示す。］で表される化合物を含む混合物を、不活性溶媒中、式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、式（２）で表される化合物を
式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物に変換する工程、次いで、式（３）で表される化合物を除去する工程を含む、式（１）で表される化合物の製造方法。
［２］
　ＲがＣ１～Ｃ４アルキル基である、［１］に記載の製造方法。
［３］
　Ｒがメチル基である、［１］に記載の製造方法。
［４］
　Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］
　Ｒ１及びＲ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がＢａｃｉｌｌｕｓ　Ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来のプロテアーゼである、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］
式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がプロレザーＦＧ、オリエンターゼ ２２ＢＦ、又はＰｒｏｔｅｘ　６Ｌである、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８］
式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がプロレザーＦＧである、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［９］
　不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］
　不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１１］
　不活性溶媒がｐＨ９．０のリン酸緩衝液である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１２］
式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは請求項１と同意義を示す。］で表される化合物を不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることにより、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を含む混合物を得る工程に次いで行われる、［１］～［１１］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１３］
　金属触媒がパラジウム炭素である、［１２］に記載の製造方法。
［１４］
　金属触媒が１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートである、［１２］に記載の製造方法。
［１５］
　［１］～［１４］のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（１）で表される化合物を製造し、さらに、式（１）で表される化合物に、
（ａ）カルボキシ基の保護基を脱保護する工程、及び
（ｂ）アミノ基の保護基を脱保護する工程
から選択される１つ又は２つの工程［（ａ）と（ｂ）は順序を変えて行ってもよく、同時に行ってもよい。］を施すことによる、
式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
［１６］
式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してアミノ基の保護基又は水素原子を示す。］で表される化合物、及び、
式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは前記と同意義を示す。］で表される化合物を含む混合物を、不活性溶媒中、式（１）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、式（１）で表される化合物を
式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物に変換する工程、次いで、式（２）で表される化合物を除去する工程を含む、式（６）で表される化合物の製造方法。
［１７］
　Ｒが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基である、［１６］に記載の製造方法。
［１８］
　Ｒが、メチル基である、［１６］に記載の製造方法。
［１９］
　Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、［１６］～［１８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２０］
　Ｒ１及びＲ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、［１６］～［１８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２１］
式（１）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がＣａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼである、［１６］～［２０］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２２］
　不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、［１６］～［２１］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２３］
　不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、［１６］～［２１］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２４］
式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは請求項１６と同意義を示す。］で表される化合物を不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることにより、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を含む混合物を得る工程に次いで行われる、［１６］～［２３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２５］
　金属触媒がパラジウム炭素である、［２４］に記載の製造方法。
［２６］
　金属触媒が１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートである、［２４］に記載の製造方法。
［２７］
　［１６］～［２６］のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（６）で表される化合物を製造し、さらに、式（６）で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、
式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
である。
　本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。
以下に、本明細書中における置換基について説明する。
　「カルボキシ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてカルボキシ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル基を挙げることができる。
　「アミノ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基；ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のアルカノイル基；ベンゾイル基等のアロイル基；又はベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基を挙げることができる。
　カルボキシ基及びアミノ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（２００７），　Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
　「エステル基」とは前記カルボキシ基の保護基が導入されたカルボキシ基のことを意味する。エステル基は加水分解によりカルボキシ基へ変換される。
　「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とは炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はイソブチル基を挙げることができる。
　本発明の製造方法は、下記Ａ法又はＢ法に従って行うことができる。
　Ａ法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　Ｂ法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、好適にはＣ１～Ｃ４アルキル基を示し、より好適にはメチル基を示す。式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示し、好適にはＲ１及びＲ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基を示し、より好適にはＲ１及びＲ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、他方が水素原子を示す。］
 
Ａ１工程
　本工程は化合物（４）（国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに記載の方法、又はこれらに準じる方法により、製造することができる）を、不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物（１）と化合物（２）を含む混合物を製造する工程である。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合溶媒であり、有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール溶媒であり、より好適にはメタノールである。
　本工程に用いられる金属触媒は、水素化を触媒するものであれば特に制限はないが、好適にはルテニウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒、又はニッケル触媒である。
本工程に用いられる具体的な金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素を挙げることができる。かかる場合、その量は、化合物（４）の質量に対して、通常０．０５～１０倍の質量であり、好適には０．１～５倍の質量であり、より好適には０．１～１倍の質量である。水素ガス圧力は、通常１～１２ｋｇｆ／ｃｍ２であり、好適には１～８ｋｇｆ／ｃｍ２であり、より好適には２～６ｋｇｆ／ｃｍ２である。反応温度は、通常０℃～９０℃であり、好適には３０℃～８０℃であり、より好適には５０℃～７０℃である。反応時間は、通常１時間～４８時間であり、好適には２時間～１２時間であり、より好適には３時間～６時間である。
　本工程に用いられる金属触媒には、不斉遷移金属錯体触媒も含まれる。かかる不斉遷移金属錯体触媒は、金属触媒と不斉配位子を用いて反応系内で調製されたものでもよいし、本工程の前にあらかじめ調製されたものでもよい。適切な金属触媒と不斉配位子を組み合わせることにより、化合物（１）の光学純度、すなわち化合物（１）と化合物（２）の混合物のうち、化合物（１）の生成比率を向上させることができる。
本工程に用いられる具体的な不斉遷移金属錯体触媒としては、例えば、１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートを挙げることができる。かかる場合、その量は、化合物（４）に対して、通常０．０１～２０ｍｏｌ％であり、好適には０．０２～５ｍｏｌ％であり、より好適には０．０５～１ｍｏｌ％である。水素ガス圧力は、通常１～１２ｋｇｆ／ｃｍ２であり、好適には１～８ｋｇｆ／ｃｍ２であり、より好適には２～６ｋｇｆ／ｃｍ２である。反応温度は、通常０℃～９０℃であり、好適には３０℃～８０℃であり、より好適には５０℃～７０℃である。反応時間は、通常１時間～９６時間であり、好適には１時間～４８時間であり、より好適には１時間～２４時間である。
Ａ２工程
　本工程は化合物（１）と化合物（２）を含む混合物に対し、不活性溶媒中、化合物（２）のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、化合物（２）を化合物（３）に変換する工程である。本工程に用いられる不活性溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、好適には緩衝液と有機溶媒の混合溶媒である。緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、又はトリス緩衝液を挙げることができ、好適にはリン酸緩衝液であり、より好適にはｐＨ９．０のリン酸緩衝液である。有機溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適にはジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる酵素は、化合物（２）のエステル基を選択的に加水分解する酵素であれば特に制限はないが、好適にはＢａｃｉｌｌｕｓ　Ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来のプロテアーゼを挙げることができ、より好適にはプロレザーＦＧ、オリエンターゼ２２ＢＦ、又はＰｒｏｔｅｘ　６Ｌであり、更により好適にはプロレザーＦＧである。
　本工程に用いられる酵素の量は、化合物（１）と化合物（２）の混合物の質量に対して、通常１～１０倍の質量であり、好適には１～５倍の質量であり、より好適には２～４倍の質量である。
　本工程の反応温度は、通常０℃～８０℃であり、好適には３０℃～６５℃であり、より好適には４０℃～５５℃である。
　本工程の反応時間は、通常１時間～１２０時間であり、好適には１０時間～８０時間であり、より好適には３０時間～６０時間である。
Ａ３工程
　本工程は化合物（１）と化合物（３）の混合物から化合物（３）を除去することにより、化合物（１）を製造する工程である。例えば、化合物（１）と化合物（３）の混合物を塩基性水溶液と有機溶媒で分液することにより、化合物（３）を水層へと除去し、得られた有機層を減圧濃縮することにより、化合物（１）を製造することができる。
Ａ４工程
本工程は不活性溶媒中、化合物（１）のカルボキシ基を脱保護することにより、化合物（６）を製造する工程である。なお、本工程とＡ５工程を同時に行うことにより、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。また、Ｒ１及びＲ２が水素原子の場合は、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。脱保護の条件は通常、カルボキシ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばカルボキシ基の保護基がメチル基の場合には不活性溶媒中、塩基を添加し加水分解することにより実施される。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、水又は水と有機溶媒の混合溶媒であり、有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール溶媒、エーテル溶媒、及び水の混合溶媒であり、より好適には、メタノール、テトラヒドロフラン、及び水の混合溶媒である。
　本工程に用いられる塩基は、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩であり、好適にはアルカリ金属の水酸化物であり、より好適には水酸化ナトリウムである。
　本工程に用いられる塩基の量は、化合物（１）に対して、通常１～１０当量であり、好適には１～５当量であり、より好適には２～４当量である。
　本工程の反応温度は、通常０℃～８０℃であり、好適には０℃～５０℃であり、より好適には５℃～２０℃である。
　本工程の反応時間は、通常１時間～７２時間であり、好適には１０時間～４８時間であり、より好適には１５時間～３０時間である。
Ａ５工程
　本工程は、不活性溶媒中、化合物（６）のアミノ基の保護基を脱保護することにより、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。脱保護の条件は通常、アミノ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばアミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合には不活性溶媒中、酸を添加することにより実施される。
　本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒、又はこれらと水の混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル溶媒と水の混合溶媒であり、より好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、塩酸等のハロゲン化水素類；ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；硫酸、又はリン酸等を挙げることができ、好適には塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であり、より好適にはｐ－トルエンスルホン酸である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸の量は、化合物（６）に対して、通常１～１０当量であり、好適には１～５当量であり、より好適には２～３当量である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応温度は、通常０℃～１００℃であり、好適には２０℃～８０℃であり、より好適には５０℃～７０℃である。
　アミノ基の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応時間は、通常１時間～２４時間であり、好適には２時間～１２時間であり、より好適には４時間～８時間である。
Ａ６工程
　本工程は化合物（１）のアミノ基の保護基を脱保護することにより、化合物（７）を製造する工程である。本工程は、Ａ５工程と同様な反応条件により実施される。なお、本工程とＡ７工程を同時に行うことにより、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。
Ａ７工程
　本工程は化合物（７）のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。本工程は、Ａ４工程と同様な反応条件により実施される。
Ｂ１工程
　本工程は化合物（４）（国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに記載の方法、又はこれらに準じる方法により、製造することができる）を、不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物（１）と化合物（２）を含む混合物を製造する工程である。本工程は、Ａ１工程と同様な反応条件により実施される。
Ｂ２工程
　本工程は化合物（１）と化合物（２）を含む混合物に対し、不活性溶媒中、化合物（１）のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、化合物（１）を化合物（６）に変換する工程である。本工程に用いられる不活性溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、好適には緩衝液と有機溶媒の混合物である。緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、又はトリス緩衝液を挙げることができ、好適にはリン酸緩衝液である。有機溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２－ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適にはジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる酵素は、化合物（１）のエステル基を選択的に加水分解する酵素であれば特に制限はないが、好適にはＣａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼである。
　本工程に用いられる酵素の量は、化合物（１）と化合物（２）の混合物の質量に対して、通常１～１０倍の質量であり、好適には１～５倍の質量であり、より好適には１～３倍の質量である。
　本工程の反応温度は、通常１０℃～６０℃であり、好適には２０℃～５０℃であり、より好適には３０℃～４０℃である。
　本工程の反応時間は、通常１時間～３６０時間であり、好適には１０時間～２４０時間であり、より好適には３０時間～１５０時間である。
Ｂ３工程
　本工程は化合物（６）と化合物（２）の混合物から化合物（２）を除去することにより、化合物（６）を製造する工程である。例えば、化合物（６）と化合物（２）の混合物を塩基性水溶液と有機溶媒で分液することにより、化合物（２）を有機層へと除去し、得られた水層を酸で中和した後、有機溶媒で抽出し、減圧濃縮することにより、化合物（６）を製造することができる。
Ｂ４工程
　本工程は化合物（６）のアミノ基の保護基を脱保護することにより、化合物（５）又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。本工程は、Ａ５工程と同様な反応条件により実施される。
上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（ａ）反応液をそのまま濃縮する方法、（ｂ）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（ｃ）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（ｄ）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明により得られる化合物（５）又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
薬理上許容される塩としては、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
　また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、化合物（５）中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
　実施例中の「１Ｈ－ＮＭＲ」は、「核磁気共鳴スペクトル」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「１Ｈ－ＮＭＲ」の括弧内は測定溶媒（ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＣＤ３ＯＤ：重メタノール）を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ－ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ＝ｂｒｏａｄを意味する。
また、得られた化合物の光学純度は次のＨＰＬＣ分析条件で測定した。
（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸の光学純度測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ　ＡＧＰ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（５μｍ）、
移動相：メタノール／１０ｍＭリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０）＝５／９５
温度：４０℃、
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ　ａｔ　２２０ｎｍ、
保持時間：Ｒ体：５．９分，Ｓ体：７．３分。
（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸　ｐ－トルエンスルホン酸塩の光学純度測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＬＣＥＬ　ＯＺ－Ｈ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（５μｍ）、
移動相：ヘキサン／エタノール／メタノール／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸／トリエチルアミン＝
８６０／１００／２０／２０／２／２
温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ　ａｔ　２２０ｎｍ
保持時間：Ｒ体：１６．１分, Ｓ体：１３．０分
［実施例１－１］（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸メチル（９０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のメタノール（７２０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（水分５２．９％）（９．５５ｇ）を加え、水素雰囲気下（２．５－３．０ｋｇｆ／ｃｍ２）、６０－６５℃で４．５時間攪拌した。反応の完結を確認後、パラジウム炭素を濾過し、メタノール（４５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を１８０ｍＬまで減圧濃縮した（メタノール溶液１とする）。５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸メチル（８０．０ｇ、１９７．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（６４０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（水分５２．９％）（８．４９ｇ）を加え、水素雰囲気下（２．５－３．０ｋｇｆ／ｃｍ２）、６０－６５℃で３．５時間攪拌した。反応の完結を確認後、パラジウム炭素を濾過し、メタノール（４００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を１６０ｍＬまで減圧濃縮した（メタノール溶液２とする）。メタノール溶液１および２を混合し、ジメチルスルホキシド（８５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮後、精製水（１７０ｍＬ）を加え、再び減圧濃縮し、メタノールを除去した。この溶液に精製水（４２５ｍＬ）を加えた。次に、精製水（１２７５ｍＬ）にリン酸水素二ナトリウム１２水和物（７５．１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、プロレザーＦＧ（５１０ｇ）を加えて調製した水溶液を滴下し、４５－５０℃で４７時間攪拌した。反応終了確認後（光学純度９９．０％ｅｅ以上）、トルエン（１７００ｍＬ）を添加し、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０．０－１０．５に調整後、分液した。得られた有機層を５％重曹水（１７００ｍＬ）で３回洗浄し、加水分解体を完全に水層へと除去した。さらに有機層を精製水（１７００ｍＬ）で３回洗浄後、３４０ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液にメタノール（２５５０ｍＬ）を加え、再び３４０ｍＬまで減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（５１０ｍＬ）を加え、溶液を０－５℃に冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（９０．５５ｇ、５７４ｍｍｏｌ）を精製水（２５５ｍＬ）で希釈した溶液を滴下した。反応液を１０－１５℃に温度調整し、同温にて２４時間攪拌した。反応終了確認後、０－５℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ５．８－６．２に調整後、活性炭（１７．１ｇ）を加え、１５－２５℃で１時間攪拌した。活性炭を濾過後、テトラヒドロフラン（２５５ｍＬ）及び精製水（１７０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、得られたろ液に酢酸エチル（７６５ｍＬ）および食塩（５９．５ｇ）を加え、攪拌した。食塩の溶解を確認後、分液し、有機層を４２５ｍＬまで濃縮した。濃縮液に、酢酸エチル（２５５０ｍＬ）を加え、８５０ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液にヘプタン（８５０ｍＬ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル／ヘプタン（１／１）混合溶液（４２６ｍＬ）にて洗浄後、５０℃にて減圧乾燥し、標題化合物の粗結晶（７９．２９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を白色結晶として取得した（収率４８．１％）。得られた結晶（７８．５０ｇ）を精製水（７０７ｍＬ）に加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．５－６．５に調整し、２．５時間攪拌した。懸濁液を濾過し、結晶を精製水（７８５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥し、標題化合物の精製結晶（６６．７７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を白色結晶として取得した（収率４０．９％，　光学純度９８．５％ｅｅ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８６－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．６Ｈｚ），２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．５２（５Ｈ，ｍ），１．４９－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１５－１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［実施例１－２］（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸の合成（別法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸メチル（４．２５ｋｇ，１０．４８ｍｏｌ）のメタノール（２９．８Ｌ）溶液に、１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（８．６４ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（５．０ｋｇｆ／ｃｍ２）、６０－６５℃で１６．５時間攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を室温に冷却した（メタノール溶液１とする）。５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン｝吉草酸メチル（４．２５ｋｇ，１０．４８ｍｏｌ）のメタノール（２９．８Ｌ）溶液に、１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（８．６４ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（５．０ｋｇｆ／ｃｍ２）、６０－６５℃で１９時間攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を室温に冷却した（メタノール溶液２とする）。メタノール溶液１および２を混合し、活性炭（１．２７５ｋｇ）を加え、２時間攪拌後、濾過し、メタノール（４２．５Ｌ）で洗浄した。得られたろ液を１７Ｌまで減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド（３４Ｌ）を加え、減圧濃縮後、精製水（８．５Ｌ）を加え、再び減圧濃縮し、メタノールを除去した。次に、精製水（５１Ｌ）にリン酸水素二ナトリウム１２水和物（２．２５ｋｇ）、プロレザーＦＧ（２５．５ｋｇ）を加えて調製した水溶液を滴下し、４５－５０℃で２４時間攪拌した。反応終了確認後（光学純度９９．０％ｅｅ以上）、トルエン（５１Ｌ）を添加し、分液した。水層にトルエン（３４Ｌ）を加え、分液し、得られた有機層を混合後、５％重曹水（６８Ｌ）で３回洗浄し、加水分解体を完全に水層へと除去した。有機層を２４Ｌまで減圧濃縮し、メタノール（１２８　Ｌ）を加え、再び２４Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液に、メタノール（６８Ｌ）を加え、０－５℃に冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（４．９３ｋｇ，５９．１７ｍｏｌ）を精製水（３６Ｌ）で希釈した溶液を滴下した。反応液を２０－３０℃で２４時間攪拌した。反応終了確認後、０－５℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ５．８－６．２に調整後、活性炭（１．２ｋｇ）を加え、１５－２５℃で２時間攪拌した。活性炭を濾過後、メタノール（２６．６Ｌ）及び精製水（１３．４Ｌ）の混合溶媒で洗浄し、得られたろ液に酢酸エチル（２８Ｌ）およびテトラヒドロフラン（２８Ｌ）を加え、分液した。この分液操作を３回繰り返し、得られた有機層を混合後、２０％食塩水（４０ｋｇ）で洗浄し、有機層を８０Ｌまで濃縮した。濃縮液に、酢酸エチル（１２０Ｌ）を加え、８０Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液にヘプタン（８０Ｌ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル／ヘプタン（１／１）混合溶液（４０Ｌ）にて洗浄後、４０°Ｃにて減圧乾燥し、標題化合物の粗結晶（６．０４ｋｇ，１５．３４ｍｏｌ）を白色結晶として取得した（収率７３．１％，　光学純度９８．６％ｅｅ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３　Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０　Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８６－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．６Ｈｚ），２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．５２（５Ｈ，ｍ），１．４９－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１５－１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ）．
［実施例２］　（２Ｓ）－５－アミノ－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸　ｐ－トルエンスルホン酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例１－１で得られた（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸（６５．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸　１水和物（３４．６ｇ，１８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）溶液に活性炭（３．３ｇ）を添加し、２０から３０℃で１時間攪拌した。活性炭ををろ過しテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）で洗浄後、ろ液にｐ－トルエンスルホン酸　１水和物（３４．６ｇ，１８２　ｍｍｏｌ）及び精製水（１９．５ｍＬ）を加え、加熱還流条件下、６時間攪拌した。反応液を冷却し、トリエチルアミン（２０．１ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を添加し室温下、２４時間攪拌した。テトラヒドロフラン（９１０ｍＬ）を滴下し、室温で２２時間攪拌後、析出した結晶をろ過した。結晶をテトラヒドロフラン／水（５０／１）混合溶液（３３２ｍＬ）で洗浄後、４０℃にて減圧乾燥して、標題化合物の粗結晶（７１．２ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率９２．６％）。得られた結晶（７０．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７８ｍＬ）と精製水（４２ｍＬ）の混合液に加え、溶解確認後、メンブレンフィルターにて濾過し、テトラヒドロフラン（６３ｍＬ）と精製水（７ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。得られたろ液にテトラヒドロフラン（１４７０ｍＬ）を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。懸濁液を濾過し、結晶をテトラヒドロフラン／水（５０／１）混合溶液（３５８ｍＬ）で洗浄後、４０℃にて減圧乾燥して、標題化合物の精製結晶（６８．４ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率９７．７％，光学純度９８．６％ｅｅ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．２３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），　２．８５－２．９５（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．５Ｈｚ），２．５７－２．６４　（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０５－２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．８９（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．７９（７Ｈ，ｍ），１．１１－１．２１（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［実施例３］
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチル（６８．２％ｅｅ，４００ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ，）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）にｐＨ９．０のリン酸緩衝液４ｍＬを加えた。混合液に、オリエンターゼ２２ＢＦ（１．２ｇ）を加え、４５－５０℃で２０時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析し、（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチルが光学純度９６．３％で生成していることを確認した。
［実施例４］
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチル（６８．２％ｅｅ，４００ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ，）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）にｐＨ９．０のリン酸緩衝液２ｍＬを加えた。混合液に、Ｐｒｏｔｅｘ６Ｌ（２ｍＬ）を加え、４５－５０℃で２０時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析し、（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチルが光学純度９７．２％で生成していることを確認した。
［実施例５］
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸メチル（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）にｐＨ７．０のリン酸緩衝液１ｍＬを加え、Ｃａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来Ｌｉｐａｓｅ（２０ｍｇ）を加え、３５℃で１２０時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析し、（２Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－｛［１－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝吉草酸が光学純度９９％で生成していることを確認した（変換率２７％）。
　本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。

Claims (27)

  1. 式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してアミノ基の保護基又は水素原子を示す。］で表される化合物、及び、
    式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは前記と同意義を示す。］で表される化合物を含む混合物を、不活性溶媒中、式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、式（２）で表される化合物を
    式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物に変換する工程、次いで、式（３）で表される化合物を除去する工程を含む、式（１）で表される化合物の製造方法。
  2. 　ＲがＣ１～Ｃ４アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｒがメチル基である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　Ｒ１及びＲ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がＢａｃｉｌｌｕｓ　Ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来のプロテアーゼである、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がプロレザーＦＧ、オリエンターゼ ２２ＢＦ、又はＰｒｏｔｅｘ　６Ｌである、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 式（２）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がプロレザーＦＧである、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 　不活性溶媒がｐＨ９．０のリン酸緩衝液である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは請求項１と同意義を示す。］で表される化合物を不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることにより、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を含む混合物を得る工程に次いで行われる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の製造方法。
  13. 　金属触媒がパラジウム炭素である、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　金属触媒が１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートである、請求項１２に記載の製造方法。
  15. 　請求項１～１４のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（１）で表される化合物を製造し、さらに、式（１）で表される化合物に、
    （ａ）カルボキシ基の保護基を脱保護する工程、及び
    （ｂ）アミノ基の保護基を脱保護する工程
    から選択される１つ又は２つの工程［（ａ）と（ｂ）は順序を変えて行ってもよく、同時に行ってもよい。］を施すことによる、
    式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
  16. 式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［式中、Ｒはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してアミノ基の保護基又は水素原子を示す。］で表される化合物、及び、
    式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは前記と同意義を示す。］で表される化合物を含む混合物を、不活性溶媒中、式（１）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより、式（１）で表される化合物を
    式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示す。］で表される化合物に変換する工程、次いで、式（２）で表される化合物を除去する工程を含む、式（６）で表される化合物の製造方法。
  17. 　Ｒが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基である、請求項１６に記載の製造方法。
  18. 　Ｒが、メチル基である、請求項１６に記載の製造方法。
  19. 　Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の製造方法。
  20. 　Ｒ１及びＲ２の一方がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の製造方法。
  21. 式（１）で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解する酵素がＣａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼである、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の製造方法。
  22. 　不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の製造方法。
  23. 　不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の製造方法。
  24. 式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは請求項１６と同意義を示す。］で表される化合物を不活性溶媒中、金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることにより、式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を含む混合物を得る工程に次いで行われる、請求項１６～２３のいずれか１項に記載の製造方法。
  25. 　金属触媒がパラジウム炭素である、請求項２４に記載の製造方法。
  26. 　金属触媒が１，１’－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルフォスフォラノ）フェロセン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートである、請求項２４に記載の製造方法。
  27. 　請求項１６～２６のいずれか１項に記載された製造方法に従い式（６）で表される化合物を製造し、さらに、式（６）で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、
    式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
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