CN110483312A - 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法。本发明通过特定的精制方法，有效去除了制备过程中产生的副产物：式I所示杂质和式II所示杂质，并进行了结果确证，显著提高了式IV所示伊伐布雷定中间体的纯度，所得式IV所示伊伐布雷定中间体中式I所示杂质化合物和式II所示杂质的含量控制在＜0.1％的范围内，从而能够提高后续制备的盐酸伊伐布雷定的纯度。而且利用所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体制备盐酸伊伐布雷定的过程中，再次利用乙酰氯与丙酮和乙醇的混合液重结晶的方式，进一步去除式II所示杂质。本发明所分离得到的式I所示杂质和式II所示杂质能够作为杂质对照品，用于伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中。

Description

一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法，属于有机化合物合成领域。
背景技术
伊伐布雷定，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，最早由施维雅公司(Servier)研发，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，其盐酸伊伐布雷定于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市，具体结构如式Ⅵ示：
现有文献中已报道了伊伐布雷定的制备方法，如(伊伐布雷定的合成方法研究进展，马彦冬，陆皞然，陈雪梅，广东化工，2017年第16期第44卷总第354期，P172-173)公开了如下制备方法：
研究发现，上述制备方法所制备的伊伐布雷定中存在难以去除的杂质，用普通的提纯方法，不能使得这些杂质清除至药用水平。因此，有必要对上述制备方法中产生的杂质进行研究，以提高伊伐布雷定的纯度，并为伊伐布雷定的质量控制提供基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法，本发明通过有效去除式IV所示伊伐布雷定中间体的制备过程中产生的两种杂质，显著提高了该中间体的纯度，进而提高了盐酸伊伐布雷定的纯度；本发明同时分离并表征了式IV所示伊伐布雷定中间体的制备过程中产生的两种杂质。
本发明所提供的式IV所示伊伐布雷定中间体的制备方法，包括如下步骤：
在红铝甲苯溶液的作用下，式III所示化合物进行还原反应得到式IV所示伊伐布雷定中间体；对所述还原反应后的体系进行如下精制处理，即能有效去除式IV所示伊伐布雷定中间体中的式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物，得到高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体；
1)向所述体系中加入氢氧化钠水溶液，分液，所得有机相经减压浓缩至干；
2)然后加入无水乙醇溶解，过滤得到滤液A；向所述滤液A中加入氯化氢乙醇溶液，调节pH值至3～4，搅拌析晶，过滤，得到滤液B和滤饼A；所述滤液B经处理得到式I所示杂质和式II所示杂质；
3)向所述滤饼A中加入无水乙醇，并加热回流至体系澄清，停止加热，并降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，所得滤饼Ⅱ经干燥即得到高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体；
上述的制备方法中，步骤2)中，所述无水乙醇的用量为：式III所示化合物与所述无水乙醇的质量比可为1：3～7，优选1：3.5。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述氯化氢乙醇溶液的质量浓度为20～40％(即溶液中氯化氢的质量分数)，优选35％；
所述氯化氢乙醇溶液的用量为：式III所示化合物与所述氯化氢乙醇溶液的质量比可为1：3～5，优选1：3.8。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述搅拌析晶的温度可为0～5℃，时间可为2～24h。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述无水乙醇的用量为：式III所示化合物与所述无水乙醇的质量比可为1：3～7，优选1：4.8；
所述搅拌析晶的时间为2～24h；
所述干燥的条件为：于45～50℃的条件下进行鼓风干燥。
经本发明方法制备的式IV所示伊伐布雷定中间体的纯度(HPLC)高达99.28％。
利用所制备的高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体，按照下述合成路线可以制备高纯度的盐酸伊伐布雷定：
具体步骤如下：
1)在氮气保护下，在碳酸钾和碘化钾存在的条件下，式IV所示伊伐布雷定中间体与式V所示化合物进行反应得到式Ⅵ所示伊伐布雷定；
2)步骤1)的体系经初步提纯后，进行如下精制处理：
加入乙酰氯，搅拌浓缩得浓缩物；向所述浓缩物中加入丙酮和氯化氢乙醇溶液，搅拌析晶，过滤，所得滤饼经干燥即得到高纯度的式Ⅶ所示盐酸伊伐布雷定。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述初步提纯步骤为：向体系中加入乙酸乙酯，过滤，所得滤液采用食盐水洗涤，有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液；所述滤液进行下述精制步骤。
所述精制步骤中，所述乙酰氯用于去除式II所示杂质化合物，即两者反应生成酰胺化合物后，再通过结晶(丙酮和氯化氢乙醇溶液)的方式去除；
所述氯化氢乙醇溶液的质量浓度可为20～40％，优选25％；
优选在0～5℃下的条件下滴加所述乙酰氯。
上述的制备方法中，所述精制步骤中，所述丙酮的用量为：式IV所示伊伐布雷定中间体与所述丙酮的质量比可为1：3～7，优选1：5；
所述氯化氢乙醇溶液的用量为：式IV所示伊伐布雷定中间体与所述氯化氢乙醇溶液的质量比为1：0.25～0.35，优选1：0.3。
经本发明方法制备的盐酸伊伐布雷定的纯度(HPLC)高达99.87％，所有单一杂质均＜0.1％，能满足原料药的技术要求。
本发明所分离得到的式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物也属于本发明的保护范围，可用于伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。
在式IV所示伊伐布雷定中间体的制备过程中，本发明通过特定的精制方法(无水乙醇与氯化氢溶液的重结晶)，有效去除了制备过程中产生的副产物：式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物，并进行了结果确证，显著提高了式IV所示伊伐布雷定中间体的纯度，所得式IV所示伊伐布雷定中间体中式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物的含量控制在＜0.1％的范围内，从而能够提高后续制备的盐酸伊伐布雷定的纯度。而且利用所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体制备盐酸伊伐布雷定的过程中，再次利用乙酰氯(与式II所示杂质化合物反应)与丙酮和乙醇的混合液重结晶的方式，进一步去除式II所示杂质化合物。本发明所分离得到的式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物能够作为杂质对照品，用于伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中。
附图说明
图1为式I所示杂质化合物的1H-NMR谱图。
图2为式Ⅱ所示杂质化合物的1H-NMR谱图。
图3为本发明实施例1所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体的HPLC谱图。
图4为本发明对比例1所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体的HPLC谱图。
图5为本发明实施例1所制备的盐酸伊伐布雷定的HPLC谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式IV所示伊伐布雷定中间体的制备
氮气保护下，向50L反应釜中加入4.95Kg红铝甲苯溶液，搅拌升温至65℃，开始滴加式III所示化合物(1.65kg/15.0Kg四氢呋喃)溶液，反应结束，停止加热，开始滴加氢氧化钠(1.0Kg/7.25Kg水)溶液，分液，有机相减压浓缩至干。体系加入5.8Kg无水乙醇溶解，过滤除去不溶物，向滤液中滴加35％氯化氢乙醇溶液(约6.20Kg)，调节体系pH＝3～4，搅拌析晶10h(0～5℃)，过滤，得到滤液和滤饼，杂质保留于滤液中。滤饼中再加入8.0Kg无水乙醇，加热回流至体系澄清，停止加热，开始降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼于45～50℃鼓风干燥24h得到1.17Kg式IV所示伊伐布雷定中间体。
将上述制备过程中的滤液进行如下处理，得到两种化合物，进行结构表征。
两种化合物的1H-NMR谱图如图1和图2所示，两种化合物的ESI-MS:[M+H]+分别为222和298。
由上述结构表征数据可知，所分离得到的杂质分别为式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物，由此推测两种杂质的产生过程如下：
本实施例所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体的HPLC纯度为99.28％，其中式I所示杂质化合物的含量为0.341％，式II所示杂质化合物的含量为0.324％，HPLC谱图如图3所示。
本实施例中式IV所示伊伐布雷定中间体的HPLC检测方法如下：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾(4.54g→1000ml，磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为220nm；流速为1.0ml/min，柱温为40℃。
对比例1、式IV所示伊伐布雷定中间体的制备
氮气保护下，向50L反应釜中加入4.95Kg红铝甲苯溶液，搅拌升温至65℃，开始滴加式III所示化合物(1.65kg/15.0Kg四氢呋喃)溶液，反应结束，停止加热，开始滴加氢氧化钠(1.0Kg/7.25Kg水)溶液，分液，有机相减压浓缩至干，得到式IV所示伊伐布雷定中间体。
本对比例所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体的经LCMS检测后，纯度仅为36.4％，其中，式I所示杂质化合物的含量为29.8％，式II所示杂质化合物的含量为6.0％，谱图如图4所示。
对比实施例1与对比例1可以看出，本发明通过采用无水乙醇与氯化氢乙醇溶液的配合进行析晶的方式，显著降低了式IV所示伊伐布雷定中间体中式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物的含量，进而提高了中间体的纯度。
实施例2、盐酸伊伐布雷定的制备
反应方程式如下所示：
向2L反应瓶中加入550g的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入187g碳酸钾、75g碘化钾和110g实施例1所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体，氮气保护，加热升温至70℃，分批加入200g式V所示化合物，反应结束后，停止加热，向体系中加入550g乙酸乙酯，过滤，滤液用700g食盐水(10％，质量浓度)洗涤，有机相用50g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中缓慢滴加7.85g乙酰氯，滴毕，搅拌0.5h。45～55℃浓缩至干。向浓缩物中加入550g丙酮和25％(质量浓度)氯化氢乙醇溶液约33g，体系在0～5℃搅拌析晶3h。过滤，滤饼在45～50℃鼓风干燥。得到28g的盐酸伊伐布雷定。
本实施例所制备的式Ⅶ所示盐酸伊伐布雷定的HPLC纯度为99.87％，其中，式I所示和式II所示杂质化合物均未检出，HPLC谱图如图5所示。
本实施例中盐酸伊伐布雷定的HPLC的检测方法：固定相用十六烷基氨基键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.54g，加水1000ml溶解，用稀磷酸调节pH值至3.0)—乙腈水溶液(88:12，v/v)为流动相；柱温40℃；流速为每分钟1.6ml；检测波长为220nm。
由实施例2可以看出，高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体，能够显著提高后续制备的盐酸伊伐布雷定的纯度，其中式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物的含量控制在＜0.1％的范围内。

Claims (10)

1.式IV所示伊伐布雷定中间体的制备方法，包括如下步骤：
在红铝甲苯溶液的作用下，式III所示化合物进行还原反应得到式IV所示伊伐布雷定中间体；对所述还原反应后的体系进行如下精制处理，即能有效去除式IV所示伊伐布雷定中间体中的式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物，得到高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体；
1)向所述体系中加入氢氧化钠水溶液，分液，所得有机相经减压浓缩至干；
2)然后加入无水乙醇溶解，过滤得到滤液A；向所述滤液A中加入氯化氢乙醇溶液，调节pH值至3～4，搅拌析晶，过滤，得到滤液B和滤饼A；所述滤液B经处理得到式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物；
3)向所述滤饼Ⅰ中加入无水乙醇，并加热回流至体系澄清，停止加热，并降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，所得滤饼Ⅱ经干燥即得到高纯度的式IV所示伊伐布雷定中间体；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述无水乙醇的用量为：式III所示化合物与所述无水乙醇的质量比为1：3～7。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述氯化氢乙醇溶液的质量浓度为20～40％；
所述氯化氢乙醇溶液的用量为：式III所示化合物与所述氯化氢乙醇溶液的质量比为1：3～5。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述搅拌析晶的温度为0～5℃，时间为2～24h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述无水乙醇的用量为：式III所示化合物与所述无水乙醇的质量比为1：3～7；
所述搅拌析晶的时间为2～24h；
所述干燥的条件为：于45～50℃的条件下进行鼓风干燥。
6.式Ⅶ所示盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气保护下，在碳酸钾和碘化钾存在的条件下，式IV所示伊伐布雷定中间体与式V所示化合物进行反应得到式Ⅵ所示伊伐布雷定；
2)步骤1)的体系经初步提纯后，进行如下精制处理：
加入乙酰氯，搅拌浓缩得浓缩物；向所述浓缩物中加入丙酮和氯化氢乙醇溶液，搅拌析晶，过滤，所得滤饼经干燥即得到式Ⅶ所示盐酸伊伐布雷定。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述精制步骤中，所述丙酮的用量为：式IV所示伊伐布雷定中间体与所述丙酮的质量比为1：3～7；
所述氯化氢乙醇溶液的用量为：式IV所示伊伐布雷定中间体与所述氯化氢乙醇溶液的质量比为1：0.25～0.35。
8.式I所示杂质化合物：
9.式II所示杂质化合物；
10.式I所示杂质化合物和/或式II所示杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
在红铝甲苯溶液的作用下，式III所示化合物进行还原反应；向所述还原反应后的体系中加入氢氧化钠水溶液，分液，所得有机相经减压浓缩至干；然后加入无水乙醇溶解，过滤得到滤液A；向所述滤液A中加入氯化氢乙醇溶液，调节pH值至3～4，搅拌析晶，过滤，得到滤液B和滤饼A；所述滤液B经处理得到式I所示杂质化合物和式II所示杂质化合物；
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