CN106699724B - 一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法 - Google Patents

一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液进行浓缩处理后，加入弱极性有机溶剂以及无机盐水溶液充分搅拌，静置，收集有机相；(2)对步骤(1)所得有机相进行浓缩处理后，加入强极性有机溶剂充分溶解，冷却结晶，即得；本所述盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液是以3‑氨基‑4‑甲基‑噻吩‑2‑羧酸甲酯为原料制备终产物盐酸阿替卡因的过程中各步骤所产生的富含所述中间产物或盐酸阿替卡因的合成母液。本发明提供的方法最大限度的回收母液中的可回收的目标产物、降低物料的浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染。

Description

一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体地说是一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法。
背景技术
盐酸阿替卡因，分子式：C13H20N2O3S，分子量：320.8，结构式如下：
盐酸阿替卡因属酰胺类局部注射麻醉剂，可以阻断沿注射部位神经纤维的神经传导，起局部麻醉作用，与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要特点是麻醉起效时间快；对组织浸润性强，不须阻滞麻醉；麻醉效能高，安全范围大，麻醉持续时间适宜；过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。同时它也是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。
盐酸阿替卡因的制备工艺最初是由德国的FarbwerkeHoechst公司开发。该工艺操作繁琐，且由于合成工艺未达到最优，收率偏低，生产成本高，不适合工业化生产。专利文献CN 102321067A、CN 102060840 A、CN 102321067 A等相继公开了盐酸阿替卡因的合成方法。根据相关文献记载，盐酸阿替卡因合成工艺中主要需要使用苯、吡啶等高毒、高危险性试剂。另有报道在合成工艺中用到了乙醚作为成盐反应的溶剂。这些方法在化合物3的合成步骤中的收率普遍在70％以下，盐酸阿替卡因合成的收率普遍在65％以下。由于现有技术中合成工艺的不稳定性，致使其实际放大生产的合成收率进一步降低。
参考文献资料对该合成路线进行大量的实验数据分析，化合物3的合成收率基本维持在60～70％；盐酸阿替卡因粗品的合成收率在至80％左右；精制收率为70％左右。实验分析结果与文献报告基本一致。
由于盐酸阿替卡因生产过程中涉及到多种反应物料及溶剂母液成分较为复杂，主要含有二甲亚砜、丙酮、乙醇、吡啶、二氯甲烷、甲醇、正丙胺、乙酸乙酯、及中间产物、副产物等，所以该母液一般不能用来套用或回收盐酸阿替卡因。目前该母液的处理方法是用蒸馏塔蒸馏出低沸物，残留的浓缩液作废液处理。
然而，将盐酸阿替卡因的母液仅回收溶剂后浓缩液作废液处理是一种浪费，因为其中毕竟含有许多有用的盐酸阿替卡因中间产品化合物3及盐酸阿替卡因；同时过多的浓缩粘稠液，如果作为废液处理难度很大，费用高。所以该废液的处理一直是一个难题。
发明内容
本发明旨在解决盐酸阿替卡因生产合成过程中造成的中间产品及成品盐酸阿替卡因物料的浪费，最大限度的回收母液中的可回收的目标产物、降低物料的浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染。
具体而言，本发明提供了一种盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液的回收利用方法。
本发明所述盐酸阿替卡因的合成路线如下：
上述反应中，所述原料为3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，中间产物1为4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯，中间产物2为4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。
本发明所述盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液是以3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯为原料制备终产物盐酸阿替卡因的过程中各步骤所产生的富含所述中间产物或盐酸阿替卡因的合成母液；所述中间产物选自4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯或4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。
本发明所述方法包括如下具体步骤：
(1)对盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液进行浓缩处理后，加入弱极性有机溶剂以及无机盐水溶液充分搅拌，静置，收集有机相；
(2)对步骤(1)所得有机相进行浓缩处理后，加入强极性有机溶剂充分溶解，冷却结晶，即得。
步骤(1)所述浓缩处理优选采用减压真空浓缩法，具体为：在真空度-0.06～-0.1mpa条件下进行浓缩；优选该过程中的温度为20～80℃，最佳温度控制在60～70℃。
步骤(1)所述弱极性有机溶剂可以选用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或DMF。
当所述回收利用的对象为中间产物1合成母液时，步骤(1)所述弱极性有机溶剂优先选用二氯甲烷。
当所述回收利用的对象为盐酸阿替卡因合成母液时，步骤(1)所述弱极性有机溶剂优先选用乙酸乙酯。
步骤(1)所述无机盐水溶液可以选用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液或饱和氯化钠水溶液。优选地，所述无机盐水溶液与所述弱极性有机溶剂的体积比为1:1.0～1.2。
当所述回收利用的对象为中间产物1合成母液时，步骤(1)所述无机盐水溶液优先选用饱和氯化钠水溶液。
当所述回收利用的对象为盐酸阿替卡因合成母液时，步骤(1)所述无机盐水溶液优先选用饱和碳酸钠水溶液。
步骤(2)所述浓缩处理优选采用减压真空浓缩方法，具体为：在真空度-0.06～-0.1mpa条件下进行浓缩；优选该过程的温度为20～70℃，终点温度控制40～70℃，最佳温度控制55～65℃。
步骤(2)所述强极性溶剂优选为醇类溶剂，具体可以选用甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
当所述回收利用的对象为中间产物1合成母液时，步骤(2)所述强极性溶剂优先选用甲醇。
当所述回收利用的对象为盐酸阿替卡因合成母液时，步骤(2)所述强极性溶剂优先选用乙醇。
步骤(2)所述冷却结晶的温度可以为0～20℃，优选0～5℃结晶2小时。
为了获得更多的回收产物，本发明所述方法在步骤(2)结束后还可以包括步骤(3)，即以步骤(2)所得结晶产物为原料重复步骤(2)的操作。具体为：
(3)在步骤(2)所得结晶产物中，加入强极性有机溶剂充分溶解，再次冷却结晶，即得。
本发明提供的方法通过过程控制去除绝大部分的混合溶剂，然后选取对盐酸阿替卡因或其中间产物溶解度较大的单一溶剂对目标物质进行重新溶解、提纯后，去除该溶解度较大的单一溶剂，改用对目标产物溶解度较小的溶剂进行溶解、精制、提纯结晶得到目标产物。本发明提供的方法最大限度的回收母液中的可回收的目标产物、降低物料的浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染。
附图说明
图1为盐酸阿替卡因生产工艺流程图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯为原料，依次合成中间产物4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯(本发明简称为中间产物1)、中间产物4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯(本发明简称为中间产物2)以及终产物盐酸阿替卡因，具体流程可参考图1所示。
实施例1
按流程及生产要求生产中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量为29kg，理论产出中间产物1为44.3kg，实际生产得到合格中间产物1为29.2kg收率65.9％。收集该步骤中间产物1生产所产生的母液115kg，设置水浴温度在75℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液56kg，加入甲醇50kg加热至回流溶解后，冷却降温至2℃放料得粘稠料液(色泽乌黑，无明显析晶)。将上述粘稠料液返工重新真空浓缩至无明显馏分，加入二氯甲烷110kg饱和食盐水100kg，搅拌20分钟，静置30分钟分层。收集有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在62～65℃真空浓缩至无明显馏分出现，得浓缩液32kg，向该浓缩液中加入甲醇35kg加热至回流溶解30分钟后降温至0～5℃保温2小时离心甩虑得结晶料潮品6.0kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品4.1kg，母液回收料收率：9.3％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.6％(合格标准为≥95％)产品质量检测完全符合工艺规定的标准要求。
实施例2
按流程及生产要求生产中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量为29kg，理论产出中间产物1为44.3kg，实际生产得到合格中间产物1为30.1kg收率67.9％。收集该步骤中间产物1生产所产生的母液112kg，设置水浴温度在71℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液52.5kg，加入甲醇50kg加热至回流溶解后，冷却降温至2℃放料得粘稠料液(色泽乌黑，无明显析晶)。将上述粘稠料液返工重新真空浓缩至无明显馏分，加入二氯甲烷110kg饱和食盐水100kg，搅拌20分钟，静置30分钟分层。收集有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在62～65℃真空浓缩至无明显馏分出现，得浓缩液29.5kg，向该浓缩液中加入甲醇35kg加热至回流溶解30分钟后降温至0～5℃保温2小时离心甩虑得结晶料潮品6.1kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品4.2kg，母液回收料收率：9.5％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量97.1％(合格标准为≥95％)产品质量检测完全符合工艺规定的标准要求。
实施例3
按流程及生产要求生产中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量为29kg，理论产出化合物3为44.3kg，实际生产得到合格中间产物1为27.2kg收率61.4％。收集该步骤中间产物1生产所产生的母液117kg，设置水浴温度在73℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液58kg，加入二氯甲烷110kg饱和食盐水100kg，搅拌20分钟，静置30分钟分层。收集有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在60～65℃真空浓缩至无明显馏分出现，得浓缩液35kg，向该浓缩液中加入甲醇35kg加热至回流溶解30分钟后降温至0～5℃保温2小时离心甩虑得结晶料潮品,7.4kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品5.6kg，母液回收料收率：12.6％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量97.3％(合格标准为≥95％)产品质量检测完全符合工艺规定的标准要求。
实施例4
与实施例1相比，区别仅在于：用三氯甲烷代替所述二氯甲烷。
经检测，母液回收料收率约为9.0％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.2％。
实施例5
与实施例1相比，区别仅在于：用饱和碳酸氢钠水溶液代替所述饱和氯化钠水溶液。
经检测，母液回收料收率约为9.3％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.4％。
实施例6
与实施例1相比，区别仅在于：用正丁醇代替所述甲醇。
经检测，母液回收料收率约为6.5％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量95.6％。
实施例7
按流程及生产要求生产盐酸阿替卡因成品一批：其中中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量为33kg，理论产出盐酸阿替卡因为40.5kg，实际生产得到合格盐酸阿替卡因产品为24.6kg收率60.7％。收集该步骤盐酸阿替卡因生产所产生的母液170kg，控制水浴温度在60℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液27kg，加入乙酸乙酯80kg、饱和碳酸钠溶液80kg进行萃取分离，收集下层有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在60～65℃真空浓缩至无明显馏分出现得浓缩液21kg，向该浓缩液中加入乙醇32kg加热至回流溶解30分钟后，降温至0～5℃保温2小时，离心甩虑得结晶料潮品7.4kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品5.6kg，母液回收料收率：13.8％,含量96.8％(成品合格标准为≥98.5％)。
本实施例还可以对所述对盐酸阿替卡因母液回收料进行二次精制：将母液回收料5.6kg、乙醇8.5kg加热至75～80℃回流充分溶解后降温至0～5℃结晶2小时，离心甩虑得结晶料潮品6.3kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品4.1kg，母液回收精制料总收率：10.1％,含量99.1％(成品合格标准为≥98.5％)。产品质量完全符合国家规定的标准要求。
实施例8
按流程及生产要求生产盐酸阿替卡因成品一批：其中中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量为33kg，理论产出盐酸阿替卡因为40.5kg，实际生产得到合格盐酸阿替卡因产品为25.3kg收率62.5％。收集该步骤盐酸阿替卡因生产所产生的母液161kg，控制水浴温度在60℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液24.5kg，加入乙酸乙酯80kg、饱和碳酸钠溶液80kg进行萃取分离，收集下层有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在62～65℃真空浓缩至无明显馏分出现得浓缩液20.2kg，向该浓缩液中加入乙醇30kg加热至回流溶解30分钟后，降温至0～5℃保温2小时，离心甩虑得结晶料潮品7.0kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品5.1kg，母液回收料收率：12.6％，含量97.4％(成品合格标准为≥98.5％)。
对盐酸阿替卡因母液回收料进行二次精制：将母液回收料5.1kg、乙醇7.5kg加热至75～80℃回流充分溶解后降温至0～5℃结晶2小时，离心甩虑得结晶料潮品5.9kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品3.8kg，母液回收精制料总收率：9.4％，盐酸阿替卡因含量99.5％(成品合格标准为≥98.5％)。产品质量完全符合国家规定的标准要求。
实施例9
按流程及生产要求生产盐酸阿替卡因成品一批：其中中间产物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量为32.5kg，理论产出盐酸阿替卡因为39.8kg，实际生产得到合格盐酸阿替卡因产品为25.1kg收率63.1％。收集该步骤盐酸阿替卡因生产所产生的母液165kg，控制水浴温度在60℃真空浓缩至无明显馏分出现得粘稠料液28.4kg，加入乙酸乙酯80kg、饱和碳酸钠溶液80kg进行萃取分离，收集下层有机相层，弃去水相层。控制水浴温度在60～65℃真空浓缩至无明显馏分出现得浓缩液22.0kg，向该浓缩液中加入乙醇32kg加热至回流溶解30分钟后，降温至0～5℃保温2小时，离心甩虑得结晶料潮品7.4kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品5.4kg，母液回收料收率：13.6％，含量96.3％(成品合格标准为≥98.5％)。
对盐酸阿替卡因母液回收料进行精制处理：将母液回收料5.4kg、乙醇8.5kg加热至75～80℃回流充分溶解后降温至0～5℃结晶2小时，离心甩虑得结晶料潮品5.7kg，控制温度60～65℃真空烘干后得盐酸阿替卡因干品3.7kg，母液回收精制料总收率：9.3％，盐酸阿替卡因含量99.2％(成品合格标准为≥98.5％)。产品质量完全符合国家规定的标准要求。
实施例10
与实施例7相比，区别仅在于，用DMF代替所述乙酸乙酯。
经检测，母液回收料收率约为8.7％，盐酸阿替卡因含量99.3％。
实施例11
与实施例7相比，区别仅在于，用饱和碳酸氢钠溶液代替所述饱和碳酸钠溶液。
经检测，母液回收料收率约为9.8％，盐酸阿替卡因含量99.2％。
实施例12
与实施例7相比，区别仅在于，用异丙醇代替所述乙醇。
经检测，母液回收料收率约为10.0％，盐酸阿替卡因含量98.7％。
本发明提供的方法不但从盐酸阿替卡因生产的废弃母液中回收得到符合国家质量要求的盐酸阿替卡因中间产物1及盐酸阿替卡因成品，同时还将盐酸阿替卡因的废弃母液进了溶剂重回收，降低了生产成本，减少了环境污染。
经处理后盐酸阿替卡因母液仍然可以继续采用本发明方法进行再次提取，再提取后的物料经过精制处理产品质量依然可以满足国家规定的质量标准要求。提取次数的多少，可以经过综合分析后以确认其具体的提取价值。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)对盐酸阿替卡因合成母液进行浓缩处理后，加入乙酸乙酯以及饱和碳酸钠水溶液充分搅拌，静置，收集有机相；
(2)对步骤(1)所得有机相进行浓缩处理后，加入乙醇充分溶解，冷却结晶，即得盐酸阿替卡因；
步骤(1)所述浓缩处理采用减压真空浓缩法，在真空度-0.06～-0.1mpa条件下进行；所述减压真空浓缩法的温度为60～70℃；
步骤(2)所述浓缩处理采用减压真空浓缩法，在真空度-0.06～-0.1mpa条件下进行；所述减压真空浓缩法的温度为55～65℃；
所述盐酸阿替卡因是以3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯为原料制备终产物盐酸阿替卡因的过程中各步骤所产生的富含所述盐酸阿替卡因的合成母液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述冷却结晶的温度为0～20℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述冷却结晶的温度为0～5℃，结晶2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括步骤(3)：以步骤(2)所得结晶产物为原料重复步骤(2)的操作。
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