JP2003261548A - 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 - Google Patents
2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法Info
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- JP2003261548A JP2003261548A JP2002061643A JP2002061643A JP2003261548A JP 2003261548 A JP2003261548 A JP 2003261548A JP 2002061643 A JP2002061643 A JP 2002061643A JP 2002061643 A JP2002061643 A JP 2002061643A JP 2003261548 A JP2003261548 A JP 2003261548A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフ
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の目
的とする結晶多形体をより確実に得るための方法を提供
する。 【解決手段】 特定の溶解時溶媒/溶質量比および水添
加時間によって確定される条件のもとで晶析することを
特徴とする2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフ
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のA
晶およびG晶の製造方法。また、取得したG晶もしくは
A晶とG晶の混合物を、所定のメタノール/水中で撹拌
することを特徴とした、A晶への転移方法と、転移時間
を溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間を変えること
により変化させる方法。
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の目
的とする結晶多形体をより確実に得るための方法を提供
する。 【解決手段】 特定の溶解時溶媒/溶質量比および水添
加時間によって確定される条件のもとで晶析することを
特徴とする2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフ
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のA
晶およびG晶の製造方法。また、取得したG晶もしくは
A晶とG晶の混合物を、所定のメタノール/水中で撹拌
することを特徴とした、A晶への転移方法と、転移時間
を溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間を変えること
により変化させる方法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、2−(3−シアノ
−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−
チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法に関す
る。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する
作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることが可
能である。
−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−
チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法に関す
る。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する
作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることが可
能である。
【0002】
【従来の技術】医薬品を製造する上で、その原末である
化学物質の結晶多形を制御することは、ICH (In
ternational Conference on
Harmonisation)のQ6A「Speci
fications forNew Drug Sub
stances and Products − Ch
emical Substances(新医薬品の規格
及び試験方法の設定について)」の中にも述べられてい
る通り、その違いが製剤機能・バイオアベイラビリティ
・安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼす
ことからも非常に重要なことである。
化学物質の結晶多形を制御することは、ICH (In
ternational Conference on
Harmonisation)のQ6A「Speci
fications forNew Drug Sub
stances and Products − Ch
emical Substances(新医薬品の規格
及び試験方法の設定について)」の中にも述べられてい
る通り、その違いが製剤機能・バイオアベイラビリティ
・安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼす
ことからも非常に重要なことである。
【0003】本発明で開示する化合物2−(3−シアノ
−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−
チアゾールカルボン酸の結晶多形に関して、国際公開W
099/65885号明細書中に少なくとも6種の結晶
多形体が存在することが述べられており、さらに、それ
らを得るための制御方法が示されている。ここで示され
ている結晶多形体の制御方法とは、2−(3−シアノ−
4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸に所定のメタノール/水混合溶媒を
加え加熱攪拌して溶解し、水を加え冷却することにより
所定のメタノール/水組成ならびに温度に設定し、その
後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を
制御することである。本発明で提示する溶解時溶媒/溶
質量比の影響については、「発明の開示(Disclo
sure of the Invention)」の中
で化学的純度ならびに回収量についてのみ言及している
ものであり、得られる結晶多形体への影響は述べられて
いない。
−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−
チアゾールカルボン酸の結晶多形に関して、国際公開W
099/65885号明細書中に少なくとも6種の結晶
多形体が存在することが述べられており、さらに、それ
らを得るための制御方法が示されている。ここで示され
ている結晶多形体の制御方法とは、2−(3−シアノ−
4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チ
アゾールカルボン酸に所定のメタノール/水混合溶媒を
加え加熱攪拌して溶解し、水を加え冷却することにより
所定のメタノール/水組成ならびに温度に設定し、その
後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を
制御することである。本発明で提示する溶解時溶媒/溶
質量比の影響については、「発明の開示(Disclo
sure of the Invention)」の中
で化学的純度ならびに回収量についてのみ言及している
ものであり、得られる結晶多形体への影響は述べられて
いない。
【0004】また、International Sy
mposium on Industrial Cry
stallization (September 2
1−25, 1998, Tianjin, Chin
a)において、Mr. M.Kitamura, M
r. M. Hanada, Mr. K. Naka
muraらはCrystallization and
transformation behavior
of thiazole−derivativeの中
で、A晶のみが得られると考えていたメタノール/水組
成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させ
た時、場合によっては、晶析時にG晶もしくはA晶とG
晶の混合物を得られることが開示されており、また、そ
の後温度を変更して撹拌状態で維持することによりD晶
に転移することが開示されている。
mposium on Industrial Cry
stallization (September 2
1−25, 1998, Tianjin, Chin
a)において、Mr. M.Kitamura, M
r. M. Hanada, Mr. K. Naka
muraらはCrystallization and
transformation behavior
of thiazole−derivativeの中
で、A晶のみが得られると考えていたメタノール/水組
成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させ
た時、場合によっては、晶析時にG晶もしくはA晶とG
晶の混合物を得られることが開示されており、また、そ
の後温度を変更して撹拌状態で維持することによりD晶
に転移することが開示されている。
【0005】工業的に有用なA晶を製造する場合におい
て、これら従来の方法においては、G晶が混入すること
が皆無とは言い切れない。G晶の混入を回避するために
は水添加時間が限定されることから、工業的な製造に時
間がかかってしまうという問題もある。
て、これら従来の方法においては、G晶が混入すること
が皆無とは言い切れない。G晶の混入を回避するために
は水添加時間が限定されることから、工業的な製造に時
間がかかってしまうという問題もある。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、2−
(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−
メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体を得る
ための方法を提供するものである。
(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−
メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体を得る
ための方法を提供するものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、メタ
ノールあるいはメタノール/水混合溶媒に溶解した2−
(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−
メチル−5−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶
多形体を製造する方法であって、溶解時溶媒/溶質量比
および水添加時間を変えることを特徴とする、2−(3
−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチ
ル−5−チアゾールカルボン酸のA晶、同G晶、または
同A晶と同G晶との混合物の製造方法である。
ノールあるいはメタノール/水混合溶媒に溶解した2−
(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−
メチル−5−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶
多形体を製造する方法であって、溶解時溶媒/溶質量比
および水添加時間を変えることを特徴とする、2−(3
−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチ
ル−5−チアゾールカルボン酸のA晶、同G晶、または
同A晶と同G晶との混合物の製造方法である。
【0008】
【発明の実施の形態】本発明は、メタノールあるいはメ
タノール/水混合溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4
−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チア
ゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する
方法であって、溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間
を変えることを特徴とする、2−(3−シアノ−4−イ
ソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾー
ルカルボン酸のA晶、G晶、またはA晶及びG晶の混合
物の製造方法に関する。
タノール/水混合溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4
−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チア
ゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する
方法であって、溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間
を変えることを特徴とする、2−(3−シアノ−4−イ
ソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾー
ルカルボン酸のA晶、G晶、またはA晶及びG晶の混合
物の製造方法に関する。
【0009】本発明の化合物のA晶をより安定して得る
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は多いほうが好ま
しく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択す
ることが可能である。該溶媒としては、メタノール、ま
たはメタノール/水の混合溶媒を用いることができる。
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は多いほうが好ま
しく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択す
ることが可能である。該溶媒としては、メタノール、ま
たはメタノール/水の混合溶媒を用いることができる。
【0010】本発明の化合物のA晶の製造方法として
は、例えば以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が
95/5であるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解する。得られた溶液に、図1で領域1とし
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
/水の組成比が7/3〜6/4となるようにする。この
場合の晶析温度は60℃以上該混合溶媒の沸点以下であ
ることが好ましい。
は、例えば以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が
95/5であるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解する。得られた溶液に、図1で領域1とし
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
/水の組成比が7/3〜6/4となるようにする。この
場合の晶析温度は60℃以上該混合溶媒の沸点以下であ
ることが好ましい。
【0011】上記の、図1で領域1として示される溶解
時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比(mL/g)およ
びXを水添加時間(min)とした場合、Y≧−X+7
0となる条件を意味する。
時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比(mL/g)およ
びXを水添加時間(min)とした場合、Y≧−X+7
0となる条件を意味する。
【0012】本発明の化合物のG晶をより安定して得る
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は少ないほうが好
ましく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択
することが可能である。該溶媒としては、メタノール、
またはメタノール/水の混合溶媒を用いることができ
る。
ためには、溶解時に使用する溶媒の量は少ないほうが好
ましく、具体的な溶媒の量は製造スケールに応じて選択
することが可能である。該溶媒としては、メタノール、
またはメタノール/水の混合溶媒を用いることができ
る。
【0013】本発明のG晶の製造方法としては、例えば
以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が95/5で
あるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の化合物を溶
解する。得られた溶液に、図1で領域3として示される
溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定さ
れる条件で水を追加し、晶析後のメタノール/水の組成
比が7/3〜6/4となるようにする。この場合の晶析
温度は50℃以上60℃以下であることが好ましい。
以下の方法が挙げられる。溶解時の組成比が95/5で
あるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の化合物を溶
解する。得られた溶液に、図1で領域3として示される
溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定さ
れる条件で水を追加し、晶析後のメタノール/水の組成
比が7/3〜6/4となるようにする。この場合の晶析
温度は50℃以上60℃以下であることが好ましい。
【0014】上記の、図1で領域3として示される溶解
時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比(mL/g)およ
びXを水添加時間(min)とした場合、Y≦−2.3
X+70となる条件を意味する。
時溶媒/溶質量比および水添加時間によって規定される
条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比(mL/g)およ
びXを水添加時間(min)とした場合、Y≦−2.3
X+70となる条件を意味する。
【0015】また、メタノールまたは溶解時の組成比が
95/5であるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解して、得られた溶液に、図1で領域2とし
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
/水の組成比が7/3〜6/4となるようにすると、本
発明の化合物のA晶及びG晶の混合物が得られる。
95/5であるメタノール/水の混合溶媒に、本発明の
化合物を溶解して、得られた溶液に、図1で領域2とし
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件で水を追加し、晶析後のメタノール
/水の組成比が7/3〜6/4となるようにすると、本
発明の化合物のA晶及びG晶の混合物が得られる。
【0016】さらに本発明は、上記に記載の方法により
得られた2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェ
ニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG晶
またはA晶及びG晶から、A晶を製造する方法であっ
て、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニ
ル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG晶、
またはA晶及びG晶の混合物を、メタノール/水中で撹
拌保持することを特徴とする、2−(3−シアノ−4−
イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾ
ールカルボン酸のA晶の製造方法に関する。
得られた2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェ
ニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG晶
またはA晶及びG晶から、A晶を製造する方法であっ
て、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニ
ル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG晶、
またはA晶及びG晶の混合物を、メタノール/水中で撹
拌保持することを特徴とする、2−(3−シアノ−4−
イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾ
ールカルボン酸のA晶の製造方法に関する。
【0017】その方法は例えば以下のようなものがあ
る。溶解時の組成比が95/5であるメタノール/水の
混合溶媒に、本発明の化合物のG結晶またはA晶及びG
晶の混合物を溶解する。得られた溶液に、図1の領域2
もしくは領域3として示される溶解時溶媒/溶質量比お
よび水添加時間によって規定される条件で水を追加し、
晶析後のメタノール/水の組成比が7/3〜6/4とな
るようにする。この場合の晶析温度は50℃以上該混合
溶媒の沸点以下であることが好ましい。
る。溶解時の組成比が95/5であるメタノール/水の
混合溶媒に、本発明の化合物のG結晶またはA晶及びG
晶の混合物を溶解する。得られた溶液に、図1の領域2
もしくは領域3として示される溶解時溶媒/溶質量比お
よび水添加時間によって規定される条件で水を追加し、
晶析後のメタノール/水の組成比が7/3〜6/4とな
るようにする。この場合の晶析温度は50℃以上該混合
溶媒の沸点以下であることが好ましい。
【0018】上記の、図1の領域2もしくは領域3とし
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比
(mL/g)およびXを水添加時間(min)とした場
合、Y≦−X+70となる条件を意味する。
て示される溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間によ
って規定される条件とは、Yを溶解時溶媒/溶質量比
(mL/g)およびXを水添加時間(min)とした場
合、Y≦−X+70となる条件を意味する。
【0019】かかるA晶の製造方法においては、G晶ま
たはA晶及びG晶の混合物を、メタノール/水中に撹拌
状態で保持することによりA晶へ転移することができ
る。このとき、温度は50℃以上メタノール/水混合溶
媒の沸点以下であることがこのましく、60℃以上メタ
ノール/水混合溶媒の沸点以下で保持することがさらに
好ましい。
たはA晶及びG晶の混合物を、メタノール/水中に撹拌
状態で保持することによりA晶へ転移することができ
る。このとき、温度は50℃以上メタノール/水混合溶
媒の沸点以下であることがこのましく、60℃以上メタ
ノール/水混合溶媒の沸点以下で保持することがさらに
好ましい。
【0020】
【実施例】次に本発明を実施例を用いて説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。
発明はこれらによって限定されるものではない。
【0021】[実施例1]溶解時溶媒/溶質量比および
水添加時間を変えて、得られる結晶多形体を制御する方
法 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.65〜
2.0gに40mLのメタノール/水=95/5(v/
v)を加え、60℃に加熱攪拌して溶解した.これに1
4.2mLの水を添加時間8.5〜63minの間で図
2に示したプロットの値で加えた。その後、結晶を濾取
した。得られた結晶はXRDで確認し、図2で示す結果
の通り、溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間に依存
して、A晶、G晶、もしくはA晶及びG晶の混合物であ
ることが分かった。
水添加時間を変えて、得られる結晶多形体を制御する方
法 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.65〜
2.0gに40mLのメタノール/水=95/5(v/
v)を加え、60℃に加熱攪拌して溶解した.これに1
4.2mLの水を添加時間8.5〜63minの間で図
2に示したプロットの値で加えた。その後、結晶を濾取
した。得られた結晶はXRDで確認し、図2で示す結果
の通り、溶解時溶媒/溶質量比および水添加時間に依存
して、A晶、G晶、もしくはA晶及びG晶の混合物であ
ることが分かった。
【0022】[実施例2]晶析後の加熱撹拌放置により
結晶形転移させる方法(1) 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.7〜1.
1gに40mLのメタノール/水=95/5(v/v)
を加え、60℃に加熱攪拌して溶解した.これに14.
2mLの水を添加速度1.4〜2.8mL/minで加
えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、XRD
で確認した。得られた結晶はG晶であった。その後60
℃で加熱撹拌を続けると図3、図4に示す結果の通り、
溶解時溶媒/溶質量比および水添加速度に依存してA晶
に転移する時間が変化することが分かった。
結晶形転移させる方法(1) 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.7〜1.
1gに40mLのメタノール/水=95/5(v/v)
を加え、60℃に加熱攪拌して溶解した.これに14.
2mLの水を添加速度1.4〜2.8mL/minで加
えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、XRD
で確認した。得られた結晶はG晶であった。その後60
℃で加熱撹拌を続けると図3、図4に示す結果の通り、
溶解時溶媒/溶質量比および水添加速度に依存してA晶
に転移する時間が変化することが分かった。
【0023】[実施例3]晶析後の加熱撹拌放置により
結晶形転移させる方法(2) 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.5〜0.
7gに40mLのメタノール/水=95/5(v/v)
を加え、50℃に加熱攪拌して溶解した.これに14.
2mLの水を添加速度0.284〜1.42mL/mi
nで加えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、
XRDで確認した。得られた結晶はG晶であった。その
後50℃で加熱撹拌を続けると図5、図6に示す結果の
通り、溶解時溶媒/溶質量比および水添加速度に依存し
てA晶に転移する時間が変化することが分かった。
結晶形転移させる方法(2) 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−
4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の0.5〜0.
7gに40mLのメタノール/水=95/5(v/v)
を加え、50℃に加熱攪拌して溶解した.これに14.
2mLの水を添加速度0.284〜1.42mL/mi
nで加えた。スラリーの一部を採取して結晶を濾取し、
XRDで確認した。得られた結晶はG晶であった。その
後50℃で加熱撹拌を続けると図5、図6に示す結果の
通り、溶解時溶媒/溶質量比および水添加速度に依存し
てA晶に転移する時間が変化することが分かった。
【0024】
【発明の効果】本発明は、より他晶形混在の可能性を低
下させることができ、例えば標準品などの調製の場合に
有用になる。特に種晶の必要性がないなどの特徴も有す
る。
下させることができ、例えば標準品などの調製の場合に
有用になる。特に種晶の必要性がないなどの特徴も有す
る。
【図1】本発明における、結晶多形体の溶解時溶媒/溶
質量比および水添加時間の領域図。
質量比および水添加時間の領域図。
【図2】本発明実施例1における、溶解時溶媒/溶質量
比および水添加時間と結晶多形体の関係図。
比および水添加時間と結晶多形体の関係図。
【図3】本発明実施例2における、溶解時溶媒/溶質量
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
【図4】本発明実施例2における、溶解時溶媒/溶質量
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
【図5】本発明実施例3における、溶解時溶媒/溶質量
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
【図6】本発明実施例3における、溶解時溶媒/溶質量
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
比および水添加時間とA晶からG晶への転移時間図。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
B01D 9/02 625 B01D 9/02 625A
625E
625F
// A61P 19/06 A61P 19/06
Claims (5)
- 【請求項1】 メタノールあるいはメタノール/水混合
溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4−イソブチルオキ
シフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、溶
解時溶媒/溶質量比および水添加時間を変えることを特
徴とする、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフ
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のA
晶、G晶、またはA晶及びG晶の混合物の製造方法。 - 【請求項2】 メタノールあるいはメタノール/水混合
溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4−イソブチルオキ
シフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール/水の比率を7/3〜6/4とし、溶解時溶
媒/溶質量比および水添加時間を図1の領域1の条件で
操作することによる2−(3−シアノ−4−イソブチル
オキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸のA晶の製造方法。 - 【請求項3】 メタノールあるいはメタノール/水混合
溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4−イソブチルオキ
シフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール/水の比率を7/3〜6/4とし、溶解時溶
媒/溶質量比および水添加時間を図1の領域3の条件で
操作することによる2−(3−シアノ−4−イソブチル
オキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボ
ン酸のG晶の製造方法。 - 【請求項4】 メタノールあるいはメタノール/水混合
溶媒に溶解した2−(3−シアノ−4−イソブチルオキ
シフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸
に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、該
メタノール/水の比率を7/3〜6/4とし、溶解時溶
媒/溶質量比および水添加時間を図1の領域2の条件で
操作することを特徴とする2−(3−シアノ−4−イソ
ブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾール
カルボン酸のA晶及びG晶の混合物の製造方法。 - 【請求項5】 請求項3または4に記載の方法で得られ
た2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)
−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG晶または
同A晶及び同G晶との混合物から、A晶を製造する方法
であって、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフ
ェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸のG
晶、または同A晶と同G晶との混合物を、メタノール/
水中で撹拌保持することを特徴とする、2−(3−シア
ノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5
−チアゾールカルボン酸のA晶の製造方法。
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