JPH0211546A - ガバペンチン１水化物およびその製法 - Google Patents

ガバペンチン１水化物およびその製法

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JPH0211546A JP1109264A JP10926489A JPH0211546A JP H0211546 A JPH0211546 A JP H0211546A JP 1109264 A JP1109264 A JP 1109264A JP 10926489 A JP10926489 A JP 10926489A JP H0211546 A JPH0211546 A JP H0211546A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ガパはンチンはつぎの式 の化学ｖｌＪ質の（１−アミノメチル）−１−シクロヘ
キサン酢酸を示すのに使用される一般名得である。該化
合物はある櫨の大脳疾患例えばある橿の形態のてんかん
、気絶発作、運動機能減少症およびＩＪＩ癲損ｊの治療
に有用である。木−特許第４，０２４，１７５号および
第４，０８７，５４４号の各間４［ＩＫは該化合物およ
びその用途が記載されている。それらＫはまた酸塩、す
なわち４：４：１の割合のガバにンチン・塩ｒｌｉ＠水
化物および２：１の割合のガパはンチン水化物ナトリウ
ム塩も開示されている。これらの特許は４号文献として
本明細書中に組み入れられる。
前記各特許明細書には第１アミンまたはアミノ酸の製造
ＶＣ使用する知られた方法による一般式 （式中Ｒ１は水素または低級アルキル基でありそしてｎ
は４．５または６である）で表される化金物およびｍ銀
化合物並びにその薬学的に許容しつる塩の櫨々の製造方
法が記載されている。
これらの合成の全実施例はインシアネートまたはウレタ
ンを目的物としているが、これらは酸性加水分Ｗ４（よ
り好ましい）Ｋよって所望の（１−アミノメチル）−１
−シクロヘキサン酢酸に容易に変換されるかまたは塩基
性加水分解くよって塩基性塩としあるいは引続き酸性化
して酸性塩とするものである。
本発明は例えばカプセルまたは錠剤のような所望形態で
の処方に適した線画なかさ密度を有する新規で非常に純
粋な＊質である結晶性ガパベンチン１水化物を提供する
。その性質は医薬製剤に求められていたものである。本
発明はガパはンチン１水化物を癲造するための大小両規
模の方法を提供する。この形態すなわち遊蝶アミノ酸の
水化物の形態は知られた形態のガバペンチンよりも製造
するのにより安価であるという利点を有する。該方法は
ほとんど検出することができない溶媒（例えば２−プロ
パツール）ｙＪ渣を有するＫすぎないという利点を有す
る。
検出し得るメタノールまたはエタノール残渣は全く残留
しない。また、該水化物の製造方法はたとえ無水物質を
製造しようとしている場合においても追加の積−工程を
提供する。該水化物は岐祷の再結晶Ｋｇしての損失を鍬
表するととくよってガパベンチンの全収率の１２〜１′
！Ｉ−を上昇させる。また、該水化物はこのＪ＆終終結
結晶化使用する浴媒のコスト、人の労−時間ｇよびユー
ティリティーの緬約になる。この製剤は周囲温度（２０
〜２５℃）で安定な非常に美しい結晶である。
本発明はつぎの峙異なＸ線回折の性質 面ＩＩＪＩ、ｄ　Ｉ　ａ　１ １４．２５５ ５．４５８ ４．８４８ ４．５７５ ４．２９１ ＆６３５ 五３７６ ５．２２０ ２．９０５ ２．７７１ ２．５５６ ２．５４４ を有する結晶性ガパはンチン１水化物である新規形態の
ガパはンチンである。
結晶性ガバベンチン１水化物は０．５５〜α９’ｉ　／
ｃｙｍ’の密度を有する。観測値は０．３５〜０．４９
　ｇ／ｃｎｘ’　＋または一α０２である。これらの結
晶は非常に純粋な状態で得られる。それらは−当ながさ
密度を有する。「檎当な」の用語はα４９／ｍ５より大
の密度を有することを意味する。これらの持直のために
それらは容易に錨播処方操作され得るようＫなる。
本発明はまた、ガバベンチン１水化物の小規模Ａ法を提
供する。該方法は式■ の化合物の製造方法であって、それは ｋ）（１−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の酸塩
のＩＮｍ液を塩基性形態のイオン父侠カラム上に注ぎ、
そのカツムｔ−脱イオン化された水で浴出させ、 （ｂ）　　（ａ）工程からの谷フラクションを集めつい
でイオンおよび生成物について試験し、 （（１）　　Φ）工程からの生成物を含有する各フラク
ションを譲縮してスラリーにし、 （ｄ）　　（６）工程からのスラリーをアルコールと墨
付して＠濁猷を得ついで冷却後に （・）　所望の生成物をＰ夫し、それを冷アルコールで
洗浄しついでそれを真空乾燥する ことからなる。
有用な酸性塩は臭化水産酸塩、硫酸塩、メタンスルホン
酸塩、４酸塩等である。戟）工程での好ましい酸塩は塩
酸塩である。
Φ）工程において塩素イオンは硝ｄ銀浴猷を使用するこ
とＫよって試験されるのが好ましいが、当業者ならば塩
素イオンに関するその他の分析法を使用することができ
る。生成物は４層クロマトグラフィーによって試験され
る。
（０）工Ａ［おいては各フラクションを約２９〜３１イ
ンチの真空を・Ｋするｄｉ　Ｍ　Ａ　発ｄ　（ｒｏｔｏ
ｖａｐ　）上で約２５〜約５０℃の温度において１縮し
て１：１水化物の理論容＋ａ収半の約３惜谷黛に濃縮す
るのが好ましい。
（ｄ）工程にｇいてアルコールは２−プロパツールであ
りそして懸濁１没を４ｇ８〜ＩＩ　２０　＋１’Ｊ　Ｉ
＋４冷却するのが好ましい。
さらに本発明はガパペンチン水化＊（１：１）の大塊＠
Ａ錨法を提供する。該方法は式■の化合物の製造方法で
あって、それは （ａ）　　脱イオン化された水中に！１１した（１−ア
ミノメチル）−シクロへ中サン酢酸の酸性塩の浴液を塩
基形態のイオン交換カラム上に圧ぎそして該カラムを脱
イオン化された水でｄ出させ、 （ｂ）　　溶出液を濃縮してスラリーを得、（０）　　
（ロ）工程からのスラリーを冷却しそしてそれにアルコ
ールを加え、 （（１）　　（０）工程からのスラリーを冷却しそして
遠心分離し次いで （・）　所望生成智の沈殿を乾燥する ことからなる。
有用な酸性塩は以下に限定されるものではないが、臭化
水素酸塩、硫酸璃、メタンスルホン酸塩、塩酸塩等であ
る。好ましい塩は４：４：１の好ましい一合における塩
酸塩である。
（１−アミノメチル）−シクロヘキサンｆｉｔ：！！ｉ
Ｉの好ましい酸性塩は４：４：１の割合におけるモノ塩
酸塩水化物である。
幹）工程での好ましい操作条件では溶出液をガラス内張
りの蒸留４中において約２９〜３１インチの真空下約２
５′Ｃ〜約５０℃の１度で一目してスラリーを製造する
。
（０）工４での好ましい操作条件ではスラリーを約２５
°〜約４５℃に約１〜５時間冷却しそして添加するアル
コールは２−プロパツールである。
（ｄ）工程の好ましい操作条件ではスラリーを約−１０
℃〜約０℃に約１２〜１６時間冷却する。
（・）工程の好ましい操作条件では沈殿ｔ−約２５〜５
５℃で約８〜２４時間真空乾燥する。
該ガパベンチン１水化物は追加の＃１１１１工程を提供
し、そしてこの水化物を使用すると参考までに示した１
１１Ｉ紀木ｔｈＩ特許明細Ａ中に記載の無水物質を製造
することができる。
本発明はさらに参考までに示した前記米国特許明細書中
に記載の方法によってＡ遺される同一結晶構造の本質的
には無水のガパはンチンの大規模錨造法をも違供する。
つぎの式Ｉの化合物を製造するための該方法は 似）純粋なｆｆ　ハヘンチン１水化Ｗｔメタノール中に
５０℃〜６０℃においてｍ解し、 （ｂ）　　（転）工４からの溶液を２−プロパツールで
希釈しついで０℃〜−１０℃に冷却してスラリーを得、 （０）　　（ロ）工程からのスラリーｔ−遠心分離しつ
いでガパはンチンの沈殿を乾燥する ことからなる。
執）工程での好ましい操作条件ではガパはンチン１水化
物α１４１’９対無水メタノールｔｏｏｋｇの割合テカ
ハインチン１水化物をメタノール中に約り０℃〜約６０
℃で＃解される。
中）工程での好ましい操作条件では雁木２−プロパツー
ル１に９対無水メタノール１神の一合でその浴液を雁木
２−プロパツールで希釈し、その溶液は２０℃〜２５℃
に２時間次に一８℃〜−１０℃に、１６〜２０時間冷却
される。
（０）工４での好ましい操作条件ではガ／シヘンチンは
約２５℃〜４５℃で約８〜４８時間真空乾燥されるＯ 式■の化合物は極めて低い４往しか有していないので、
それは液体または固形形態で大きな投与量範囲において
経口または非経口的に投与されうる。注射浴液としては
、このための通常の串加剤例えば安定剤、溶解剤および
／または禰憤剤を含有する水を用いるのが好ましい。
この檀の添加剤としては例えば、目面酸塩およびクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤（例えばエチレンジ
アミン四酢酸およびその無４性塩）並びに粘度Ａｙ＆用
の高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド
）がある。固形担体物質としては例えばデンプン、ラク
トース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高
度分散性珪酸、編分子１脂肪酸（例えばステアリン酸）
、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物および植物性脂肪並びに固形高分子量ポ
リマー（例えばポリエチレングリコール）がある。また
経口用に１した組成物は所望により香味剤および／また
は甘味剤を含有することができる。
本発明化合物の個々の投与量は成人の場合１００〜５０
００岬７日、好ましくは６００〜２４００ａＦ７日であ
ることができるが、最も好ましくは約１２００キ／日で
あるかまたは熟練した医者が必要と思うような用Ｕであ
る。
従って、本発明はまた固形または液体の製薬希釈剤また
は担体と混合された該化合物からなる医薬組成４！７を
提供する。
以下にカバはンチン１水化饗の赳造を実施例により説明
するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例　１ カバヘンチン水化物（１：１）（（１−アミノメチル）
−シクロヘキサン酢酸・Ｈ２Ｏ）の小規模単離法 ガラスカラムにアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　
）ＩＲＡ−６８の３８０−を充填することによってイオ
ン交換カラムを調−した。この樹脂を希アンモニア溶液
、水６を中における水酸化アンモニウム１４０２次に脱
イオン化水ですすいで巾計ｐＨ（約２１）にした。（１
−アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩の１Ｎ溶
液は、脱イオン化水３１０ｄ中に（１−アミノメチル）
−シクロヘキサン酢醒塩酸塩水化物（４：４：１）６４
．６ノを溶解することにより製造した。この溶液をフィ
ルターに通してＦｉすることによりいずれもの不溶性物
質を除去するかまたは例えばジクロロメタンのような有
機溶媒で抽出した。
この溶液をカラム上に注ぎついで樹脂の頂上に流し入れ
た。脱イオン化水を用いてこのカラムを約１５−７分で
溶出させた。約２００〜２５０−からなる各フラクショ
ンを璃めた。全体で約１ｔになるＩ＆初の４つのフラク
ションが生成物の全てを含有した（’Ｉ’ＬＯ）　ｏ硝
酸銀溶液を使用して塩素イオンを試験した０通常、塩素
イオンは築められたフラクションのいずれにも全く検出
されなかった。
これらｉ＆初の４つの７ラクシミンを約２９〜３１イン
チの真空で４０℃より低い温度のＬｇ１祇蒸発４上で濃
縮してスラリー約１５０−を得た。
これを２−プロパツール２８Ｂ−と混合しついでその懸
濁液を冷蔵庫中で一夜冷却した。日色粕晶の（１−アミ
ノメチルンー７クロヘキサン酢酸水化物（１：１）をＰ
夫し、冷２−プロパツールで洗浄しついで真空乾燥して
４２．９５９を漫た。
分析データ： ＨＰＬＣ：乾燥分析用標準物質に対して８９．２７１ｉ
Ｖ／Ｖ Ｈ２Ｏ：９．１５８−±α５　融点１５６〜１５６Ｊ亘
分解）Ｃｔ″″：８．６ｐｐｍ これは水化物であり、分解しながら融解するのでその融
点範囲は１５４℃橿度の低温から始まって１６２℃程度
の高温に終えることができる。
実施例　２ ガパｄンチン水化物（１：１）（（１−アミノメチル）
−シクロヘキサン酢酸水化物（１：１））の大規模単離
法 イオン交換カラム（床の高さ６０インチ、半径１５イン
チ）ＫＮ過され脱イオン化された水２５０を次にアンバ
ーライト（Ａｍｂ＠ｒｌｉ　ｔ＠”）　Ｉ　ＲＡ−６８
樹脂７００ｔ　（５０４’Ｇ９含水重盪）を充填した。
この樹ｔ」＃　’ｋ　濾過された説イオン化された水２
０００ｔで逆洗浄した。この樹脂をあらかじめ濃塩酸６
αのと混合した濾過された説イオン化された水５７００
１で処理した。この酸化処理を新しい酸で−り返した。
樹８ａは一過された脱イオン化された水６４００１で洗
浄した。この樹脂を４−水酸化ナトリウム溶液１７７０
ｔで処理した。この樹ＩＩＷを脱イオン化された水３２
００ｔで洗浄した。
この樹脂をあらかじめ濃塩酸６α６ｋｇと混合したｌｌ
’Ａされた脱イオン化水３７００ｔで処理した。
この酸処理を新しい酸で繰り返した。この樹脂を濾過さ
れた脱イオン化された水６４００１で洗浄した。この樹
脂を４１水順化ナトリウム餅液１７７０ｔで処理した。
この樹脂を脱イオン化された水５２００１で洗浄した。
この樹脂をあらかじめ濃塩酸６α６ｋｇと混合した濾過
され説イオン化された水３７００ｔで処理した。この酸
処理を新しい酸で一つ返した。このｂ４６ａ　ｋ　Ｆ　
ｔ４された脱イオン化された水６４００１で洗浄した。
この樹脂を脱イオン化された水１７０Ｃ１中に１＃した
２８囁水酸化アンモニウム１　（’５に９の６鏝で処理
した。この樹脂を脱イオン化された水６４００Ｌで洗浄
した。
脱イオン化された水４７２Ｐ９中にｌ１１ｍした（１−
アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸モノ塩酸塩水化物
（４：４！１）１２２〜（５１５モル）のｌ板金濾過し
ていずれもの不俗性物質を製表するかまたは例えばジク
ロロメタンのような有機溶媒で抽出しついでイオン交換
カラムの頂上に付しそして脱イオン化された水５７５０
に９で浴出させた。硝酸銀溶液を用いて塩素イオンの存
在を試験しそして生成物を４層クロマトグラフィーによ
って試験した。浴出液を約２９〜５１インチの真空およ
び５０℃より低い壁温度の５００ガロンガラス内張りｍ
’ｄｉｄ中でｄ鰯した。全体で３５００に９の水が除去
された。得られたスラリーを約１８〜２０℃に冷却しそ
して２−プロパツール２４８．５峠を加えた。このスラ
リーを−１２〜−８℃に１６時間冷却し、遠心分離しつ
いで２−プロパノールで況浄し１こ。沈殿を約２９〜５
１インチ、２５〜６０℃でＡ”ｌｉａして（１−アミノ
メチル）−シクロヘキサン酢酸水化′Ｊ／Ｅ（１：１）
８６欅を得た。
分析データ： １（ＰＬＯ：乾燥比較ｍ重物質に対して８９．４　Ｗ／
ＷＨ２０（カールフィッシャー）：９．６９チ±α５融
点　１５６〜１５６．７℃（分解） ＣＬ”−：　３ｏｐｐｍ これは水化切であり、分子ｉｄ　Ｌながら融解するので
その融点範囲は１５４℃橿度の低温から始まって１６２
℃福度のｍｒｌＫｓｌることができる。
実施例　３ ガバベンチン１水Ｎ＊（（１−アミノメチル）−シクロ
ヘキサン酢飯水化！（１：１））からの無水（１−アミ
ノメチル）−シクロヘキサン酢酸の大現：４単１Ｊｆｉ
法 （１−７ミノメチル）−シクロへ中サン酢酸１水化＝ｌ
！Ｊ　１７９引ｄび浦水メタノール１２６６に９からな
るスラリーを６０℃に辺熱して完全な溶液を得た。この
！饗液を１水２−プロパツール１２６６に９で希釈し、
その溶液を２０℃〜２５℃に２時間冷却し次いで一り℃
〜−１０’Ｃに２０４＋４冷却した。漫られたスラリー
を雇心分＾１し、沈歳を３５℃で４８時間真空乾燥して
日仏の結晶９：（１−アミノメチル）−シクロヘキサン
σμｍ１４５’９ｔ−得た。
分析データ： ＨＰＬＣ：乾燥分析用棟＄物質に対して１００．６チＷ
／ＷＨ２０：　　（ＬＯ９チ ＣＨｓＯＨ：　　ａｏ　１　％ （ＣＨｓ）ｚｃＨＯＨ：　　０．０１チＣＬ″″　３２
２ｐｐｍ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）本質的につぎのＸ線回折データ： ￥面間隔‘ｄ’￥￥相対強度￥ １４．２５５９９ ７．１９６９９ ５．４５８４ ４．８４８９９ ４．５７５７ ４．２９１７ ３．６３３９９ ３．３７６２１ ３．２２０９ ２．９０３２８ ２．７７１２３ ２．３５６７ ２．３４４１２ を示すガバペンチン１水化物。 ２）かさ密度が０．３５〜０．４９ｇ／ｃｍ＾３である
    請求項４記載のガバペンチン１水化物。 ３）（ａ）脱イオン化された水中に溶解した（１−アミ
    ノメチル）−シクロヘキサン酢酸の酸 性塩の溶液を塩基形態のイオン交換カラム 上に注ぎそして該カラムを脱イオン化され た水で溶出させ、 （ｂ）溶出液を濃縮してスラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを冷却しそしてそれに
    アルコールを加え （ｄ）（ｃ）工程からのスラリーを冷却しそして遠心分
    離し、次いで （ｅ）所望生成物の沈殿を乾燥する ことからなるつぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 ４）（ａ）工程において酸塩がガバペンチン塩酸塩水化
    物（４：４：１）である請求項３記載の方法。 ５）（ｂ）工程において溶出液をガラス内張り蒸留器中
    において２９〜３１インチの真空下２５゜〜５０℃の感
    度で濃縮してスラリーを製造する請求項３記載の方法。 ６）（ｃ）工程においてスラリーを２５゜〜４５℃に１
    〜３時間冷却しそして添加するアルコールが２−プロパ
    ノールである請求項３記載の方法。 ７）（ｄ）工程においてスラリーを−１０℃〜０℃に１
    ２〜１６時間冷却する請求項３記載の方法。 ８）（ｅ）工程において沈殿を２９〜３１インチの真空
    下２５〜３５℃において８〜２４時間乾燥する請求項３
    記載の方法。 ９）（ａ）ガバペンチン１水化物をメタノール中に溶解
    し、 （ｂ）（ａ）工程からの溶液を希釈しそして冷却してス
    ラリーを得、 （ｃ）（ｂ）工程からのスラリーを遠心分離しついで （ｄ）沈殿を乾燥する ことからなるつぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。
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